Pâncreas endócrino

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Luana Villafuerte -2018.2 
PÂNCREAS ENDÓCRINO 
Resumo do Margarida Aires 
O pâncreas é uma glândula tubuloacinar, com secreções endócrinas e exócrinas, por isso é considerado uma glândula mista : 
 A secreção endócrina é produzida nas ilhotas de Langerhans e seus principais hormônios são: 
a) Insulina: secretada pelas células beta 
b) Glucagon: secretado pelas células alfa 
c) Somatostatina: secretado pelas células delta 
 Esses hormônios regulam o metabolismo celular e afetam a secreção exócrina do pâncreas 
 A secreção exócrina tem função digestiva. Seus componentes enzimáticos são secretados pelas células acinares na luz 
do duodeno 
O pâncreas está localizado retroperitonealmente abaixo do estomago e é inervado pelo SNA 
 É irrigado pelos ramos das artérias celíacas e mesentéricas superiores, sendo drenado pela veia porta 
Os hormônios do pâncreas são secretados no 
interstício, indo para a circulação sanguínea. 
ILHOAS PANCREÁTICAS/ DE 
LANGERHANS: 
Formado por 3 tipos de células: 
1. Alfa  produzem e secretam glucagon 
2. Beta  produtoras e secretoras de 
glucagon 
3. Delta produtoras de somatostatina 
INSULINA: 
 É um hormônio peptídico 
 Ela é secretada pelo estimulo gerado a partir do aumento do 
nível de glicemia no sangue 
A glicose é transportada através da membrana das células B pelo GLUT2, 
que tem baixa afinidade pela glicose, mas alta capacidade de transporte. 
 Ela é rapidamente metabolizada  gera glicose-6-fosfato pela 
hexoquinase, quando a concentração de glicose no meio é baixa 
 Em altas concentrações de glicose, a enzima mais impostante é 
a glicoquinase  fator limitante para a metabolização da glicose 
é a sua fosforilação 
 Glicoquinase tem baixa afinidade, mas alta capacidade 
enzimática é um sensor da concentração desse carboidrato nas 
células B  regula a secreção de insulina de acordo com a 
demanda 
 A metabolização da glicose leva a formação de ATP e aumenta a relação ATP/ ADP, que promove o fechamento dos 
canais de potássio ATPdependentes (K-ATP). 
Luana Villafuerte -2018.2 
 As células B expressam adenilciclase e fosfolipase C 
 A entrada de cálcio promove a exocitose da insulina 
 Nas proximidades da membrana citoplasmática das células B e a ela conectada, existe uma fina rede de 
microfilamentos de actina que desempenham papel fundamental no processo de secreção de insulina, regulando a 
passagem dos grânulos do citosol para o meio extracelular 
 Aminoácidos são importantes para o processo de secreção de insulina pelas células B  na maioria das vezes, eles 
aumentam a secreção da insulina ou por serem metabolizados, ou por ativarem o metabolismo de substâncias 
energéticas, com consequente aumento da produção de ATP e ativação dos mecanismos previamente descritos 
 Os ácidos graxos, principalmente os saturados, são potencializadores da secreção de insulina 
 O sistema nervoso autônomo tem papel importante na regulação da secreção da insulina. A acetilcolina secretada pela 
estimulação da inervação parassimpática age em receptor Gq ativando a PLC e culmina com o aumento da formação de 
IP3 e PKC, facilitando ou potencializando o desencadeamento do processo secretório de insulina, dependendo da 
concentração de glicose presente no meio. 
 A epinefrina circulante e a norepinefrina secretada pelas terminações nervosas adrenérgicas inibem a secreção de 
insulina, por ativar uma proteína Gi inibidora  aumentam a glicose plasmática 
 A regulação da insulina é feita fundamentalmente pela glicose circulante 
 Aumento da glicemia  aumenta a secreção de insulina  aumenta transporte de glicose para os tecidos do 
corpo  diminui a glicemia 
 Teste de tolerância a glicose: 
 Primeiro obtem-se uma amostra da glicemia pós 12 horas de jejum. Depois o paciente ingere 75g de glicose e 
a cada 30 minutos vão sendo colhidas sucessivas amostras de sangue para avaliar a glicemia 
 Obtem-se uma curva de variação da glicemia 
 Cortisol e GH elevam a resistência periférica a insulina  aumento da glicose circulante  aumento da secreção de 
insulina 
 Hormônios gastrintestinais (GLP-1, secretina, colecistoquinina, gastrina, GIP) estimulam a secreção da insulina  
aumento da secreção do hormônio logo depois da ingestão do alimento, antes mesmo de sua absorção 
GLUCAGON: 
 É um hormônio peptídico 
 Produzido nas células alfa das ilhotas pancreáticas 
 O principal estimulo regulador da sua secreção é a glicemia 
 
 Aumento da concentração de glicose no sangue  inibe o 
glucagon 
 Diminuição dos níveis de glicemia  aumenta secreção 
de glucagon 
 O sistema nervoso autônomo, hormônios, ácidos graxos e 
aminoácidos regulam a secreção do glucagon 
 
 
SOMATOSTATINA: 
 É sintetizada nas células D das ilhotas pancreáticas 
 É um hormônio peptídico 
 A resposta secretória da somatostatina é bastante semelhante à descrita para insulina 
INTERRELAÇÃO DOS HORMÔNIOS DAS ILHOTAS: 
 Insulina inibe a secreção de glucagon e estimula a secreção de mais insulina e de somatostatina 
 Somatostatina inibe a secreção de glucagon, de insulina e do polipeptídio pancreático 
Luana Villafuerte -2018.2 
 A primeira região a ser irrigada pelo sangue no pâncreas é a região central, rica em células B  concentração de 
insulina eleva-se muito no sangue que perfunde essa região, que posteriormente irá irrigar a periferia da ilhota, local 
onde se localizam as células A produtoras de glucagon. Portanto, existe um efeito tônico inibitório da insulina sobre a 
secreção de glucagon 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO DOS HORMÔNIOS PANCREÁTICOS: 
 O mecanismo de ação do glucagon envolve seu receptor de membrana, acoplado a uma proteína Gs 
 A somatostatina se liga a receptores acoplados a proteína Gi 
SINALIZAÇÃO INSULÍNICA: 
 A sinalização da insulina é intracelular e começa com sua ligação a um receptor especifico de membrana (uma proteína 
com atividade quinase intrínseca  composta por duas subunidades alfa e duas beta) 
 Atua como uma enzima alostérica 
 A subunidade alfa inibe a atividade tirosinoquinase da beta 
 Quando a insulina se liga à subuinidade alfa, permite que a beta adquira atividade quinase  gera alteração 
conformacional e autofosforilação do receptor na subunidade beta em múltiplos resíduos de tirosina  
aumenta ainda mais sua atividade quinase 
 Depois de ativados, irá ocorrer a fosforilação dos IRS 
 O IR, além de ser fosforilado em tirosina, também pode ser fosforilado em serina  atenua a transmissão do sinal (por 
diminuição da capacidade do receptor em se fosforilar em tirosina após estímulo com insulina). Essa fosforilação 
inibitória causa feedback negativo na sinalização insulínica e pode provocar resistência periférica a insulina 
 PI 3-quinase é importante na 
regulação da mitogênese, na 
diferenciação celular e no transporte 
de glicose estimulado pela insulina. 
Ela irá gerar outra serina/treonina 
quinase conhecida por Akt/PKB  
promove o direcionamento da 
proteína para a membrana celular, 
bem como sua atividade catalítica  
seus efeitos são dependentes da 
ativação de várias quinases 
intracelulares envolvidas na 
transmissão do sinal de insulina até 
a captação de glicose, a síntese de 
glicogênio e a síntese proteica 
 Além disso, podemos ter a 
fosforilação de da PKC  envolvidas na síntese proteica e no transporte de vesículas de GLUT4 para a 
membrana celular  promover a captação de glicose 
 No jejum, os GLUT-4 são continuamente reciclados entre a membrana celular e os compartimentos intracelulares 
 Quando temos estimulo da insulina, temos o aumento da translocação do GLUT-4 para a membrana 
plasmática 
 A insulina ativa a via MAP-quinase, por meio da Ras  incentiva a proliferação e ativação celular 
 O bloqueio farmacológico dessa via inibe a ação da insulina sobre o crescimento celular, mas não tem efeito 
nas ações metabólicas do hormônioLuana Villafuerte -2018.2 
REGULAÇÃO DA SÍNTESE DO GLICOGENIO: 
Insulina inibe a produção e a liberação de glicose no fígado pelo bloqueio da gliconeogenese e glicogenólise 
 Insulina estimula o acumulo de glicogênio por aumento do transporte de glicose no musculo e síntese de glicogênio no 
fígado e no musculo 
 Em casos de resistência à insulina acentuada e no diabetes tipo 1 (com insulinopenia), tanto a produção hepática de 
glicose quanto a oxidação de ácidos graxos e a cetogênese estão elevadas 
REGULAÇÃO DA SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DE LIPÍDEOS: 
A insulina estimula a síntese de ácidos graxos no fígado 
em períodos de excesso de carboidratos 
 Muitos indivíduos com obesidade e resistência à 
insulina têm esteatose (degeneração de gorduras) 
hepática. 
 Em adipócitos, a insulina também reduz a lipólise 
pela inibição da lipase hormônio-sensível. Esta 
enzima é ativada pela PKA. A insulina inibe a 
atividade da PKA. 
O QUE CAUSA A RESISTÊNCIA À INSULINA? 
A resistência à insulina da obesidade e do diabetes tipo 2 
se caracteriza por alterações em diversos pontos da via de 
transmissão do sinal da insulina. 
 Fatores genéticos e adquiridos podem influenciar a sensibilidade à insulina 
 Defeitos genéticos no IR são relativamente raros, mas representam as formas mais graves de resistência à insulina 
 A síndrome de resistência à insulina e o diabetes tipo 2 são poligênicos e podem englobar polimorfismos em vários 
genes que codificam as proteínas envolvidas nas vias de sinalização da insulina, na secreção de insulina e no 
metabolismo intermediário 
 Redução na expressão do gene do GLUT4, principalmente no tecido adiposo, é uma característica dos estados de 
resistência insulínica e diabetes tipo 2 
 Superexpressão do GLUT4, mesmo que seletiva no tecido adiposo, induz aumento de sensibilidade insulínica em 
animais normais ou diabéticos 
 Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) resiste à ação da insulina nos tecidos muscular e adiposo e no fígado, com menor 
secreção de insulina 
 
EFEITOS BIOLÓGICOS DOS HORMÔNIOS PANCREÁTICOS: 
A insulina e o glucagon mantêm um balanço para ter a homeostasia do 
metabolismo intermediário 
PRINCIPAIS EFEITOS DA INSULINA: 
No fígado: 
 Inibição da glicogenólise e da gliconeogenese 
 Inibição da conversão de ácidos graxos e aminoácidos em cetoacidos 
 Aumento da síntese de glicogênio 
 Aumento da síntese de triglicerídeos e das lipoproteínas VLDL 
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Nos músculos: 
 Aumento da captação de aminoácidos e da síntese proteica 
 Aumento do transporte de glicose e da síntese de glicogênio 
No tecido adiposo branco: 
 Aumento do armazenamento de triglicerídeos 
 Aumento do transporte de glicose e metabolização a glicerofosfato 
 Aumento da hidrólise de triglicerídeos extracelulares 
 Aumento no influxo de ácidos graxos livres 
 Aumento da esterificação dos ácidos graxos 
 Inibição da hidrolise de triglicerídeos intracelulares 
Na maioria dos tipos celulares: 
 Aumento da atividade glicolitica 
 Aumento da captação de aminoácidos e da síntese proteica 
 Aumento da atividade Na+/K+ATPase 
HOMEOSTASIA DO ESTADO ALIMENTADO E DE JEJUM: 
 A glicose pode ser armazenada no fígado sobre a forma de 
glicogênio e em maior quantidade na musculatura esquelética 
Período pós-prandial: 
 No período pós-prandial/absortivo, temos um aumento da 
concentração plasmática de glicose  aumento da secreção de 
insulina. Adicionalmente, temos uma queda da concentração de 
glucagon 
 Organismo entra em um período anabólico 
 Insulina estará estimulando: 
1. A captação de aminoácidos e síntese proteica 
(proteogenese) 
2. A captação de glicose, oxidação na via 
glicolítica, síntese do glicogênio 
(glicogeniogenese) e participa na síntese e estoque de lipídios 
3. Metabolização hepática e estoque de lipídios no tecido adiposo (lipogênese) 
 A própria elevação da insulinemia inibe rotas catabólicas, como proteólise, lipólise e glicogenólise (assim como a 
gliconeogênese), reduzindo o efluxo hepático de glicose 
 Como o efluxo hepático de glicose está suprimido e a captação periférica de glicose, aumentada, à medida que a 
absorção dos polissacarídios da dieta se esgota, a glicemia volta a diminuir, decrescendo paralelamente a secreção de 
insulina 
 O estado pós-absortivo é quando os níveis de insulina começam a voltar para seu estado basal, uma vez que o processo 
de absorção já se iniciou e a glicemia volta a diminuir 
 As vias bioquímico-metabólicas começam a inverter, havendo o aumento da secreção de glucagon 
Jejum: 
 Se inicia a partir do período pós-absortivo (mais ou menos 6horas após uma alimentação balanceada) 
 Diminuição da insulinemia e elevação da glucagonemia 
 Temos um quadro metabólico que inclui: 
1. Proteólise muscular, com elevação da aminoacidemia e balanço de nitrogênio negativo 
2. Lipólise no tecido adiposo, com aumento de glicerol e ácidos graxos na concentração sanguínea 
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3. Aumento na glicogenólise e gliconeogênese hepáticas, com elevação no efluxo hepático de glicose, garantindo 
a manutenção da glicemia 
 O fornecimento de substratos (aminoácidos e glicerol) para a gliconeogênese hepática está plenamente garantido 
 No jejum, embora o tecido muscular passe a oxidar ácidos graxos (oriundos da lipólise) preferencialmente à glicose, a 
manutenção da glicemia é fundamental, pois a maioria dos tecidos permanece empregando apenas (ou de preferência) 
glicose 
 O estoque hepático de glicogênio é pequeno perante o consumo basal de glicose pelo organismo, sendo o bastante 
para manter a glicemia só por algumas poucas horas, de maneira que a manutenção da glicemia no jejum depende 
fundamentalmente da 
gliconeogênese 
 No rim, as células tubulares 
também são capazes de realizar 
gliconeogênese, provendo glicose 
para a circulação 
 À medida que o jejum se 
prolonga, o aumento de cortisol, 
GH e talvez de catecolaminas 
pode colaborar para a 
manutenção da homeostasia, 
tanto por diminuírem os efeitos 
da insulina, como por agir 
sinergicamente com o glucagon 
em alguns de seus efeitos 
 Temos o aumento do sistema nervoso simpático atuante no tecido adiposo branco, contribuindo para a lipólise 
 
 
ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS: 
DIABETES MIELLITUS E SÍNDROME METABÓLICA: 
 Valores exacerbadamente elevados de glicemia(> 200 mg/df) são há décadas considerados "anormais", suficientes 
para caracterizar como hiperglicemia qualquer que seja o estado alimentar, e bastantes para o estabelecimento de um 
diagnóstico de DM 
 O DM é uma síndrome metabólica que apresenta, entre outras tantas manifestações, a hiperglicemia, contínua ou 
intermitente 
 DM tipo 1: causa primária é a falência pancreática (destruição autoimune da célula B) 
 DM tipo 2: causa primária é a resistência à insulina (diminuição na resposta das células-alvo) 
 Essa classificação, com base na etiologia da doença, não exclui a possibilidade de os portadores de 
DMl desenvolverem resistência à insulina, assim como os de DM2 poderem evoluir para falência 
pancreática, passando a depender de insulina exógena 
 DM2 é o mais frequente, apresentando um fator genético importante. Em adição, vários fatores ambientais também 
são predisponentes ao DM2, muitos deles relacionados com o envelhecimento  incidência de DM2 aumenta com a 
idade 
 Um importante fator predisponente é a obesidade  induz à resistência a insulina e à superestimulação para 
secreção da insulina (contribui para exaustão das células B) 
HIPOGLICEMIA: 
 Queda excessiva da glicemia (ou concentração de glicose no sangue) 
 Condição grave e urgente, pois o SNC não tolera, mesmo por curto período (minutos), um insuficiente aporte de glicose 
 Diagnóstico deveria ser feito apenas quando presentes os três parâmetros designados como tríade de Whipple: 
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1. glicemia < 40 mg/df,2. Sinais clínicos (como hiperatividade simpática e/ou neuroglicopenia) 
3. Recuperação clínica imediata em resposta a injeção intravenosa de glicose 
 Hipoglicemias aparecem com certa frequência em portadores de DM que recebem insulinização intensiva em especial 
porque, nesses casos, quando a glicemia começa a cair excessivamente, não se dá redução da concentração circulante 
de insulina, pois esta provém da injeção exógena 
 
Luana Villafuerte -2018.2