Regulação endócrina do crescimento e da massa corporal

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UC9 – Fisiologia do Sistema Endócrino
Regulação endócrina do crescimento e da massa corporal
Boron – Fisiologia Médica. Capítulo 48.
Genes, nutrição, atividade e hormônios regulam o crescimento somático e a massa corporal
O crescimento é um processo complexo que envolve tanto hiperplasia quanto hipertrofia dos elementos celulares de tecidos do corpo. O tempo e a capacidade de divisão celular variam entre os tecidos.
O impacto de fatores ambientais e nutricionais, como privação emocional e nutricional, é mais profundo quando ocorre durante períodos de hiperplasia do tecido, mais criticamente durante os dois primeiros anos de vida.
O controle do crescimento linear em seres humanos depende de múltiplos hormônios, incluindo o hormônio de crescimento (GH), fatores de crescimento semelhantes a insulina (IGF-1 e IGF-2), a insulina, hormônios da tireoide, glicocorticoides, andrógenos e estrógenos. Dentre esses, GH e IGF-1 têm sido implicados como os principais determinantes de crescimento na vida pós-uterina normal.
O controle da massa corporal depende de fatores produzidos no tecido adiposo, intestino, hipotálamo e outros tecidos que regulam o apetite e o gasto energético.
Hormônio de crescimento
O hormônio de crescimento, secretado por somatotrofos na hipófise anterior, é o principal regular endócrino do crescimento
Os indivíduos com secreção excessiva de GH durante a infância desenvolvem gigantismo, e aqueles com deficiência de GH desenvolvem nanismo hipofisário. Essas crianças apresentam tamanho normal no nascimento.
A reintrodução de GH em adultos com deficiência leva ao aumento da massa magra corporal, à diminuição da gordura corporal e a uma sensação de maior vigor e bem-estar. O excesso de GH após a puberdade resulta na síndrome clínica de acromegalia. Essa condição é caracterizada pelo crescimento ósseo e de muitos outros tecidos somáticos, incluindo a pele, músculo, coração, fígado e trato gastrointestinal. O alongamento dos ossos não é parte da síndrome, porque as placas de crescimento epifisárias se fecham no final da puberdade. Ocorre, portanto, um espessamento progressivo dos ossos e tecidos moles. Se não tratadas, essas alterações causam morbidade significativa como resultado da deformação de articulações, hipertensão, insuficiência pulmonar e falência cardíaca.
O GH é produzido nos somatotrofos distribuídos por toda a hipófise anterior. Tal como outros hormônios peptídicos, é sintetizado como um pré-hormônio maior e processado através do retículo endoplasmático e do complexo de Golgi. Uma vez sintetizado, o GH é armazenado em grânulos de secreção. 
O hormônio de crescimento é um elemento de uma família de hormônios homólogos que apresentam atividades similares
Quatro hormônios têm uma significativa homologia com o GH. Os mais notáveis são três hormônios produzidos pela placenta – a variante placentária do GH (pvGH) e as somatomatropinas coriônicas 1 e 2 (hCS1 e hCS2). Os genes humanos para esse hormônio também estão localizados no aglomerado gênico ao qual pertence o GH, no braço longo do cromossomo 17.
O pvGH tem virtualmente a mesma afinidade para o receptor hepático de GH que a apresentada por este. O pvGH parece capaz de mimetizar algumas das ações biológicas do GH, e pode ser um importante modulador da produção sistêmica de IGF-1 durante a gravidez. As hCSs são principalmente lactogênicas.
O hormônio hipofisário prolactina é o quarto hormônio a apresentar homologia com o GH. A PRL está envolvida na produção de leite em mulheres lactantes e é produzida em lactotrofos na hipófise anterior.
GH e PRL têm afinidades semelhantes para o receptor de PRL. O inverso não é verdadeiro, isto é, a PRL não tem afinidade para o receptor de GH.
Mulheres e homens (indivíduos do sexo masculino também produzem PRL, embora nenhum papel fisiológico tenha sido definido) com hipersecreção de GH ou PRL desenvolvem galactorreia (secreção de leite). Adenomas hipofisários produtores de GH podem secretar também PRL.
A dopamina inibe a secreção de PRL pelos lactotrofos.
Somatotrofos secretam hormônio de crescimento (GH) em pulso
A maior parte das crianças fisiologicamente normais experimenta episódios ou surtos de secreção de GH ao longo do dia, a maioria predominantemente nas primeiras horas de sono (70%). Essa secreção pulsátil sublinha o papel proeminente do SNC na regulação da secreção de GH e do crescimento.
O padrão dos surtos depende dos padrões sono-vigília, não dos padrões claro-escuro.
O exercício, o estresse, as refeições com alto conteúdo de proteínas e o jejum também podem causar um aumento do nível médio de GH em seres humanos. Nesses casos, o aumento da secreção resulta do aumento de frequência, e não de amplitude, dos pulsos de GH que os somatotrofos secretam.
A quantidade total de GH secretado em um dia é maior durante o crescimento puberal do que em crianças mais jovens e adultos.
A secreção do hormônio de crescimento está sob o controle hierárquico do hormônio liberador do hormônio de crescimento e da somatostatina
A coordenação da secreção de GH pelos somatotrofos presumivelmente ocorre em resposta a sinais de controle positivos e negativos provenientes do hipotálamo.
Hormônio de liberação do hormônio de crescimento
Neurônios no núcleo arqueado do hipotálamo secretam o hormônio de liberação do hormônio de crescimento (GHRH), um peptídeo de 43 aminoácidos, que atinge os somatotrofos através do sangue do sistema porta-hipofisário. O GHRH também pode ser encontrado em tecido neuroepidérmico fora do SNC.
Receptor do hormônio liberador do hormônio de crescimento
O GHRH liga-se a um receptor acoplado a proteína G, ativando Gαs, que, por sua vez, ativa a enzima adenilato ciclase. O aumento de cAMP intracelular aumenta a transcrição gênica e a síntese de GH. Além disso, o aumento da [cAMP] na célula induz à abertura de canais de Ca2+; o aumento da [Ca2+] intracelular estimula a liberação do GH pré-formado.
Grelina
Hormônio formado por 28 aminoácidos; apenas a forma acilada é biologicamente ativa (com resíduos de serina). 
Diferentes células endócrinas do trato gastrointestinal produzem grelina em resposta ao jejum – as mais ativas localizam-se no fundo do estômago. O núcleo arqueado do hipotálamo também produz pequenas quantidades de grelina. 
A infusão de grelina na corrente sanguínea ou nos ventrículos cerebrais aumenta marcadamente a secreção de GH. A grelina também parece estimular o apetite, contribuindo para a regulação da massa corporal.
Receptor de grelina
O receptor de grelina é acoplado à proteína G e é designado receptor secretagogo de GH.
Somatostatina
A somatostatina (SS) é produzida na região periventricular do hipotálamo e é secretada no sistema sanguíneo porta-hipofisário. A produção também pode ocorrer em outras regiões do SNC ou não, como nas células delta das ilhotas pancreáticas e células D do trato gastrointestinal.
É um neuropeptídeo de 14 aminoácidos.
A somatostatina inibe a secreção de GH.
A regulação primária da secreção de GH é estimulatória.
Receptor de somatostatina
O receptor de somatostatina também é acoplado à proteína G. A ativação de Gαi inibe a adenilato ciclase, diminuindo a [Ca2+] intracelular. Isso diminui a resposta dos somatotrofos a GHRH.
Quando somatotrofos são expostos simultaneamente a GHRH e SS, a ação inibitória da somatostatina prevalece.
Tanto o hormônio de crescimento quanto o fator de crescimento semelhante à insulina 1, cuja secreção é estimulada pelo hormônio de crescimento, retroalimentam negativamente a secreção de hormônio de crescimento pelos somatotrofos
Os níveis circulantes de IGF-1, que produzem efeitos endócrinos, refletem largamente sua síntese hepática. O IGF-1 sintetizado nos músculos, cartilagens e ossos pode atuar de forma mais autócrina ou parácrina para promover crescimento local.
O IGF-1 circulante exerce uma ação direta sobre a hipófise para suprimir a secreção de GH pelos somatotrofos. Além disso, o IGF-1 parece suprimir a secreção de GHRH no hipotálamo e aumentar a de SS.
O hormôniode crescimento tem efeitos metabólicos anti-insulínicos agudos e de promoção do crescimento crônicos, efeitos esses mediados pelo fator de crescimento semelhante à insulina 1
Uma vez secretada, a maior parte do GH circula livre no plasma. No entanto, uma fração significativa é complexada com uma proteína transportadora de GH formada pela clivagem proteolítica do domínio extracelular de receptores de GH em tecidos-alvo de GH. Esse fragmento aumenta a meia vida do GH e compete com os tecidos-alvo pelo GH circulante.
Receptor de hormônio do crescimento
Receptor associado à tirosina cinase relacionado com vários receptores de citocinas.
A molécula de GH se liga a dois monômeros (receptores) atuando uma ponte; forma-se, então, um dímero. A ocupação do receptor por GH aumenta a atividade da tirosina cinase associada (JAK 2), desencadeando uma série de fosforilações em proteínas que modulam a atividade das células-alvo.
Efeitos agudos do hormônio de crescimento
Efeitos metabólicos – anti-insulínicos ou diabetogênicos: estimulação da lipólise no tecido adiposo, inibição da captação de glicose pelos músculos e estimulação da gliconeogênese pelos hepatócitos. Esses efeitos induzem à resistência à insulina.
Efeitos de longo prazo do hormônio de crescimento mediados pelo IGF-1
O GH provoca a secreção de IGFs que medeiam sua ação de estimulação do crescimento.
Os IGFs são produzidos em vários tecidos, incluindo fígado, rins, músculos, osso e cartilagens. 
Exercem ações semelhantes à insulina em adipócitos isolados e podem produzir hipoglicemia em humanos e animais.
O fígado produz a maior parte do IGF-1 presente na circulação. A produção de IGF-1 parece estar mais estreitamente relacionada com a secreção de GH do que a de IGF-2.
Hormônios promotores do crescimento
O fator de crescimento semelhante à insulina 1, que interage com um receptor similar ao receptor de insulina, é o principal mediador da ação de promoção do crescimento do hormônio de crescimento
A concentração plasmática de IGF-1 é relativamente estável, ao contrário do que ocorre com o GH, cuja secreção é pulsátil. Isso decorre da associação de mais de 90% do IGF-1 plasmático a proteínas transportadoras de IGF-1, que são produzidas majoritariamente no fígado.
A associação de IGF-1 a proteínas transportadoras compõe uma reserva de IGF-1 ligado no plasma. Além disso, essas proteínas transportadoras tem a propriedade de auxiliar a transferência de IGF-1 aos receptores. 
Após a secreção, o contato de IGF com proteínas transportadoras pode promover a retenção local do hormônio secretado, inibindo a entrada dos IGFs no sistema vascular. Assim, as concentrações locais se IGF são suscetíveis de serem muito mais elevadas do que as concentrações plasmáticas.
A fração livre de IGF-1 é provavelmente a biologicamente mais ativa.
O IGF-1 atua por meio de um receptor tirosina cinase específico, um heterotetrâmero estruturalmente relacionado ao receptor de insulina. Assim, esse receptor é composto por duas cadeias α extracelulares e duas cadeias β transmembrana, tendo as últimas atividade tirosina cinase intrínseca. A ligação de IGF-1 ao seu receptor aumenta a autofosforilação do receptor, bem como a fosforilação de efetores a jusante. 
A homologia entre os receptores de IGF-1 e insulina é tão significativa que esses hormônios podem se ligar um ao receptor do outro (embora com menor afinidade). Existem, mesmo, receptores híbridos, cuja afinidade é maior para IGF-1 do que para insulina.
O IGF-1 pode induzir hipoglicemia em animais. Isso é, em grande parte, resultado da captação aumentada de glicose pelo tecido muscular esquelético; o IGF-1 é menos capaz de mimetizar os efeitos da insulina no tecido adiposo e no fígado – em seres humanos, esses tecidos têm poucos receptores para IGF-1.
No músculo, concentrações fisiológicas de IGF-1 promovem a captação de aminoácidos e a síntese de proteínas, mas não a captação de glicose. Desse modo, o IGF-1 não é capaz de causar hipoglicemia em humanos em doses fisiológicas.
O fator de crescimento semelhante à insulina 2 tem ações semelhantes ao fator de crescimento semelhante à insulina 1, mas que são menos dependentes do hormônio de crescimento
No nanismo hipofisário secundário à deficiência de GH, a concentração circulante de IGF-1 é diminuída, mas a de IGF-2 não é.
Embora IGF-2 também se ligue ao receptor do IGF-1, liga-se preferencialmente ao seu próprio receptor. Esse receptor de IGF-2 é formado por um polipeptídio de cadeia única, estruturalmente muito distinto do receptor de IGF-1. O receptor de IGF-2 não tem um domínio tirosina cinase e não sofre autofosforilação em resposta a IGF-1 ou IGF-2. Seu papel na ação fisiológica de IGF-2 não é claro. Contudo, esse receptor apresenta um sítio distinto para a ligação de manose-6-fosfato (M6P), e seu papel fisiológico parece ser o de direcionamento de proteínas manosiladas para a degradação lisossomal.
O IGF-2 também tem capacidade de promover crescimento dos tecidos e hipoglicemia.
Embora a taxa de crescimento geralmente seja proporcional aos níveis plasmáticos do fator de crescimento semelhante à insulina 1, os dois divergem precoce e tardiamente na vida
Enquanto há boa concordância geral entre a taxa de crescimento e a concentração plasmática de IGF-1 durante a puberdade, os dois divergem tanto em mais jovens quanto em mais velhos.
Mesmo após a cessação do crescimento linear após a puberdade, GH e IGF-1 permanecem importantes reguladores da composição corporal e parecem promover ações anabólicas musculares.
Durante a vida intrauterina, estendendo-se à primeira infância, outros fatores diferentes de GH e IGF-1 são importantes reguladores de crescimento. Alguns desses fatores podem ser a insulina e o IGF-2. 
Durante a puberdade, tanto estradiol quanto testosterona parecem promover a secreção de GH.
Fatores nutricionais também modulam a secreção de GH e a produção de IGF-1. Em crianças e adultos, a secreção de GH é desencadeada por dieta com alto conteúdo de proteínas. Essa relação não é simples, no entanto, porque a elevação dos níveis de GH no ajuste à ingestão de proteínas não é suficiente para estimular totalmente a produção de IGF-1. O aumento da insulina parece ser necessário.
Nível plasmático de IGF-1 como uma medida da secreção do hormônio de crescimento.
Nanismo de Laron – mutações dos receptores de GH.
Hormônios tireoideanos, esteroides e insulina também promovem o crescimento
Outros hormônios, bem como a cartilagem de crescimento responsiva e receptiva, são necessários para o crescimento normal.
Hormônios tireoideanos: Tiroxina e Triiodotironina
Em humanos, a deficiência de hormônios a tireoide no início da vida pode causar nanismo e cretinismo.
O desenvolvimento de hipotireoidismo em qualquer momento antes da fusão epifisária leva ao retardo ou impedimento do crescimento. A curva de crescimento de uma criança pode proporcionar um indicador precoce particularmente sensível para o hipotireoidismo.
Esteroides sexuais
O excesso de andrógenos ou estrógenos que ocorre antes do surto de crescimento puberal acelera o crescimento ósseo, mas também acelera a taxa com que o esqueleto amadurece, diminuindo o tempo disponível para o crescimento antes de ocorrer o fechamento das epífises.
O efeito dominante dos esteroides sexuais é de estreitar a janela de crescimento, diminuindo o crescimento longitudinal final. A curva de crescimento novamente é útil no diagnóstico de anormalidades.
Esteroides androgênicos anabolizantes: aumento de força e massa muscular, pele oleosa, acne, crescimento de pelos, alterações da função hepática, alterações de humor com comportamento agressivo, carcinoma hepatocelular, etc; em indivíduos mais jovens há comprometimento do crescimento e maturação sexual.
Glicocorticoides
O excesso de glicocorticoides adrenais, como o cortisol, inibe o crescimento. O uso de glicocorticoides sintéticos no tratamento de várias doenças (asma, transplante de órgãos, processos autoimunes crônicos) também impede o crescimento. Emadultos, como crianças, os glicocorticoides prejudicam o anabolismo do tecido, manifestando-se como perda tecidual (osteoporose, fraqueza muscular, feridas).
Insulina
Importante fator de crescimento, particularmente durante a vida intra-uterina. A deficiência de insulina produz um marcante efeito catabólico.
Mulheres com diabetes e altas níveis sanguíneos de glicose no sangue durante a gravidez podem dar à luz a crianças com alto peso ao nascer (macrossomia fetal). O feto percebe a concentração elevada de glicose e produz insulina adicional.
O leprechaunismo é uma condição na qual a criança é muito pequena ao nascimento; decorre de um defeito no receptor de insulina do indivíduo.
O sistema musculoesquelético responde aos estímulos de crescimento do eixo GHRH-GH-IGF-1
Para o osso, o crescimento longitudinal ocorre por meio da hiperplasia de condrócitos nas placas de crescimento dos ossos longos, seguida por ossificação endocondral. A cartilagem calcificada é remodelada à medida que se move em relação às metáfises do osso, onde é, eventualmente, substituída por osso lamelar e trabecular.
Células capazes de produzir cartilagem respondem diretamente à GH por meio da produção local de IGF-1.
Após a puberdade, o crescimento radial ocorre à medida que os ossos aumentam seu diâmetro por meio de reabsorção óssea endosteal e deposição óssea periosteal.
O crescimento dos músculos e das vísceras acompanha o crescimento longitudinal dos ossos.
Outros fatores de crescimento: NGF (neural), FGF (fibroblastos), fator de angiogênese, VEGF (crescimento endotelial vascular), EGF (epiderme), HGF (hepatócitos).
Regulação da massa corporal
Os múltiplos fatores hormonais que influenciam o crescimento longitudinal discutidos nas duas seções anteriores são sensíveis à ingestão de nutrientes por um indivíduo em crescimento. Além disso, independentemente de quais fatores hormonais, a glicose, os ácidos graxos e os aminoácidos podem, cada um, influenciar a transcrição de genes específicos.
Os micronutrientes podem ser similarmente importantes na regulação do crescimento celular. Um exemplo é o iodo, cuja deficiência produz nanismo.
A privação nutricional no início da vida pode limitar significativamente o crescimento longitudinal, além de predispor o indivíduo à obesidade quando atingir a meia-idade. Esses achados sugerem que algum nível de programação genética ocorra precocemente na vida desses indivíduos.
O equilíbrio entre a ingestão e o gasto de energia determina a massa corporal
Um sistema regulador fino dirige o complexo processo de alimentação (fome e saciedade) para suprir deficiências e evitar excessos. 
O gasto energético compreende a taxa metabólica de repouso, o gasto de energia relacionado com a atividade e a termogênese induzida pela dieta 
Taxa metabólica basal ou de repouso (TMB ou TMR) ~ 2100 kcal/dia; auxilia na manutenção da temperatura corporal, no funcionamento basal de múltiplos sistemas do organismo e nos processos celulares básicos.
Gasto de energia relacionado com atividade: exercício + NEAT (non-exercise-associated thermogenesis).
Termogênese induzida pela dieta – digestão, absorção e armazenamento de alimentos. Proteínas têm um maior efeito térmico que os carboidratos ou gorduras.
O hormônio da tireoide é um regulador potente da termogênese, pois aumenta TMB e NEAT.
Centros hipotalâmicos controlam as sensações de saciedade e fome
O centro da saciedade está localizado no núcleo ventromedial (VMN).
O centro da fome (alimentação) está localizado na região lateral do hipotálamo (LHA).
A leptina diz ao cérebro quanta gordura está armazenada
A leptina uma proteína produzida quase que exclusivamente em adipócitos.
A leptina é o fator ausente em camundongos Ob/Ob. O receptor de leptina (Ob-r) é o fator ausente em camundongos Db/ Db, que produzem excesso de leptina por feedback negativo. Ob-r é um receptor tirosina cinase que sinaliza por meio de JAK-2 e STAT.
A leptina é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e modular a atividade de neurônios específicos no núcleo arqueado hipotálamo; esses mesmos neurônios também têm receptores para insulina.
Os níveis plasmáticos de leptina em humanos parecem aumentar proporcionalmente em relação à massa de tecido adiposo. Sua ausência, por outro lado, produz extrema hiperfagia.
Alterações agudas na ingestão de alimentos ou jejum não afetam sensivelmente os níveis de leptina, ao contrário do que ocorre com as concentrações de insulina. Assim, parece que a leptina atua como um regulador de longo prazo, enquanto a insulina é um regulador de curto prazo da atividade dos centros hipotalâmicos.
Além de atuar no controle do apetite, a leptina promove a utilização de reservas energéticas.
A leptina e a insulina são sinais anorexígenos (ou seja, promovem saciedade) para o hipotálamo
Pelo menos duas classes de neurônios no interior do núcleo arqueado contem receptores para leptina e insulina. Esses neurônios, por sua vez, expressam neuropeptídios. Uma classe de neurônios produz pró-opiomelanocortina (POMC), enquanto outra produz neuropeptídeo Y (NPY) e proteína relacionada com agouti (AgRP).
Neurônios POMC
Tanto a leptina quanto a insulina estimulam os neurônios secretores de POMC. Nas suas sinapses, os neurônios POMC liberam um produto da clivagem de POMC, o hormônio estimulador da melanocortina α-melanócitos (MSH-α) que, por sua vez, se liga aos receptores de melanocortina MC3R e MC4R nos neurônios de segunda ordem. A estimulação desses receptores produz saciedade e diminui a ingestão de alimentos, além de aumentar o gasto energético por meio da ativação de vias descendentes simpáticas.
Os neurônios de POMC também sintetizam a proteína relacionada com cocaína-anfetamina (CART), que, como a α-MSH, é anorexigênica.
Neurônios NPY/AgRP
A insulina e a leptina suprimem a atividade de neurônios do núcleo arqueado que liberam NPY e AgRP nas suas sinapses. 
O NPY ativa neurônios secundários que contém receptores ligados à proteína G, estimulando o comportamento alimentar.
AgRP se liga a receptores de malonocortina MC4R nos neurônios secundários da via de POMC e os inibe, inibindo o efeito anorexígeno de α-MSH.
NPY e AgRP são neuropeptídios orexígenos.
Os neurônios secundários para os quais os neurônios POMC e NPY/AgRP se projetam estão localizados no:
LHA – centro da fome: NPY/AgRP estimulam, enquanto o POMC inibe os neurônios secundários a produzirem o peptídeo orexígeno hormônio concentrador de melanina (MCH) e orexinas A e B.
VMN – centro da saciedade.
Núcleo dorsomedial hipotalâmico (DMN).
Núcleo paraventricular hipotalâmico (PVN).
Núcleo do trato solitário (NTS) – integra informações sensoriais das vísceras.
A grelina e um sinal orexigênico para o hipotálamo
A grelina é produzida em resposta ao jejum por células endócrinas especializadas da mucosa gástrica.
Os níveis de grelina parecem ser menores em obesos do que nos seres humanos magros. No entanto, os procedimentos de septação gástrica (cirurgia bariátrica) em pacientes com obesidade mórbida causam declínio dramático dos níveis de grelina e a diminuição do peso corporal e do consumo de alimentos.
A grelina se liga ao GHSR e também promove a secreção de GH, desempenhando um papel no crescimento longitudinal e no acréscimo de massa corporal.
Níveis plasmáticos de nutrientes e hormônios entéricos são fatores que regulam a alimentação no curto prazo
A hipoglicemia produz fome e também aumenta a taxa de metabolização de glicose nos neurônios do HLA, enquanto diminui a taxa de metabolização de glicose nos neurônios do VMN.
A distensão gastrointestinal provoca estimulação de aferentes vagais que, por meio de NTS, suprimem o centro da fome. Demais hormônios peptídicos gastrointestinais normalmente produzidos em resposta a uma refeição – glucagon, peptídeo de liberação de gastrina (GRP), somatostatina (SS), peptídeo YY (PYY), colecistoquinina (CCK) e peptídeo semelhante a glucagon 1 (GLP-1) – são anorexígenos. Adicionalmente, um reflexo orofaríngeo responde à mastigação eà deglutição, o que pode inibir a ingestão de alimentos depois de um limite.
Outros fatores que influenciam a massa corporal são o controle cortical (“força de vontade”) e o ambiente (disponibilidade de alimentos altamente calóricos).
Obesidade humana:
A maioria dos indivíduos obesos não possui deficiência de leptina; pelo contrário, a concentração de leptina aumenta conforme a massa adiposa.
Muitos obesos são resistentes a leptina; 1/3 desses indivíduos responde a concentrações suficientemente altas do hormônio, enquanto os 2/3 restantes não respondem à leptina de maneira alguma.
Podem ocorrer também mutação no receptor de leptina, no gene POMC (levando à perda do anorexígeno α-MSH) e no receptor MC4R.