Fisiologia - Hormônio do Crescimento

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fisiologia – hormônio do crescimento
GH: é liberado pelos somatotrofos (células da adenohipófise), vai para a corrente sanguínea e já vai direto para os seus receptores no corpo. Ao contrário dos outros hormônios, o GH não vai em direção a uma outra glândula/órgão.
Obs.: a neurohipófise armazena hormônios que vieram do hipotálamo, como o ADH e a ocitocina.
fisiologia do hormônio do crescimento
Conhecido como hormônio do crescimento (GH), hormônio somatotrófico (STH) ou Somatotrofina.
É um hormônio proteico adeno-hipofisário.
Regulação hipotalâmica: hormônio liberador de GH (GRH ou GHRH). Hormônio inibidor da liberação de GH (GHRIH ou Somatostatina-SS).
Hipotálamo -> Somatotrofos -> Hormônio do crescimento -> Fígado (IGF-1) -> Músculos, Ossos e Células de Gordura.
hormônio liberador do hormônio do crescimento
Liberado pelo hipotálamo. Pode ser chamado também de GHRH, RH ou Somatocrinina.
É um hormônio hipotalâmico peptídico.
É sintetizado principalmente pelos neurônios do núcleo arqueado hipotalâmico.
Obs.: cada núcleo do hipotálamo tem uma produção principal de um determinado hormônio.
hormônio inibidor da liberação do hormônio do crescimento
Pode ser chamado também de GHRIH, SRIF, Somatostatina ou SS.
É um hormônio hipotalâmico peptídico pan-inibidor. Inibe GH, TSH, Insulina e Glucagon (células pancreáticas delta).
É sintetizado principalmente pelos neurônios dos núcleos periventriculares do hipotálamo anterior.
Obs.: pré-pró-somatostatina: pode gerar algumas formas ativas que virarão somatostatina.
Atenção: não confundir, porque núcleo periventricular é diferente do núcleo paraventricular! A SS também é produzida pelas células delta pancreáticas e células D antrais do estômago.
síntese e liberação de ghrh e ss + síntese ou inibição de gh no somatotrofo
- Mecanismo de ação nos somatotrofos:
GHRH interage com receptores de membrana do somatotrofo, causando despolarização (influxo de sódio e cálcio). Com isso, há a estimulação do somatotrofo, que irão produzir o GH;
SS interage com receptores do somatotrofo, causando a hiperpolarização (saída/efluxo de potássio), o que inibe a produção de GH.
regulação da secreção de gh
- Atuação no núcleo arqueado do hipotálamo (GHRH): endorfinas, glucagon, dopamina, serotonina (sono), NE receptor alfa (hipoglicemia e exercícios: alfa2), grelina e VIP. Estimulam o somatotrofo, aumentando a produção de GH.
Grelina = maior liberação de GH pelos somatotrofos. Arginina = maior expressão de GH.
- Atuação no núcleo periventricular do hipotálamo (SS): 
Inibem SS, o que estimula GH: VIP, acetilcolina, TRH, grelina, arginina e hipoglicemia. 
Estimulam SS, o que inibe GH: CRH, NE receptor beta, glicocorticoides E/P, hiperglicemia e HTs.
Principal regulação: na medida em que tem muito GH e IGF-1, eles estimulam mais a produção de somatostatina (SS), que é a grande inibidora da produção de GH (adenohipófise) e de GHRH (hipotálamo).
Obs.: o fígado também libera IGF-1, que é um fator de crescimento similar ao GH, e teve origem do próprio GH que foi produzido pelo somatotrofo.
Obs2.: uma das funções do GH é manter a glicemia, visto que ele mantém a glicose constante no sangue. Se tiver uma hipoglicemia, há maior liberação de GH para manter a homeostase.
alça de retroalimentação de gh e igf-1
O GH inibe sua própria secreção nos somatotrofos via mecanismo de feedback de alça curta.
O IGF-1 pode ter ação autócrina, parácrina e endócrina.
fatores que estimulam o hipotálamo
Exercício físico e fome (grelina, que é liberada no estômago, hipotálamo e pâncreas). Ambos contribuem para o aumento do GHRH;
O aminoácido arginina inibe SS no hipotálamo, e estudos dizem que também aumenta a expressão genica do GH na hipófise.
O IGF-1 atua no hipotálamo aumentando a liberação de somatostatina, e inibe a liberação e síntese de GHRH. Ele também atua na hipófise, suprimindo a expressão genica do GH.
hipotireoidismo: favorece a ação do trh em receptores nos somatotrofos (que geralmente são inibidos na presença dos hormônios tireoidianos) = aumento do gh
Estimuladores de somatostatina = diminuem GH: estresse, cortisol e hormônios tireoidianos são alguns dos fatores.
Obs.: se as catecolaminas liberadas no exercício físico atuarem no receptor alfa-adrenérgico, irá causar o aumento do GH. A via beta-adrenérgica, quando ativada, diminui o GH.
influências neurais
Via alfa-adrenérgica: aumenta GHRH, estimulando GH;
Via beta-adrenérgica: inibe GHRH, diminuindo GH. É por onde os fatores de estresse atuam;
Acetilcolina (sistema parassimpático): inibe somatostatina, aumentando GH.
Obs.: a influência neural é menos importante do que a hormonal nesse caso.
eixo hipotalÂmico-pituitário-hepático
O hipotálamo libera GHRH, que atua no somatotrofo, que vai produzir o GH. O GH interfere em vários tecidos, como adiposo, muscular e ósseo. Ele também age no hepatócito, estimulando o fígado a produzir IGF-1.
O IGF-1 age nos ossos, ajudando no crescimento de ossos longos.
hormônio do crescimento (GH):
Produzido por células acidófilas (somatotrofos), localizadas nas asas laterais da glândula adeno-hipófise. 
É um hormônio proteico e hidrossolúvel, ou seja, ele fica dentro de vesículas do somatotrofo, visto que a membrana plasmática é impermeável aos hormônios hidrossolúveis. A extrusão dessas vesículas ocorre graças ao influxo de cálcio na célula.
- Variações do GH durante o dia:
O GH é secretado em pulsos nos somatotrofos, com padrão de secreção circadiana.
Há um pico de GH noturno (sono vigília), sendo que a secreção máxima ocorre dentre 1 a 2 horas após o início do sono de ondas lentas (estágios III e IV).
transporte de gh no sangue:
O GH liga-se fracamente às proteínas plasmáticas no sangue e, consequentemente, é liberado para os tecidos (tempo de meia-vida menor do que 20 minutos). Devido ao tempo de meia-vida, logo ele fica livre para realizar suas funções fisiológicas.
O IGF-1 liga-se fortemente às proteínas transportadoras (IGFBP) no sangue, e a liberação para os tecidos é lente (meia vida de 20 horas).
O cortisol estimula SS e aumenta a expressão das IGFBP, reduzindo a disponibilidade de IGF-1 para os tecidos.
A insulina diminui a expressão das IGFBP, aumentando a biodisponibilidade de IGF-1.
Obs.: importante lembrar que o hormônio precisa estar livre, sem proteínas carreadoras, para ir até os tecidos e realizar suas funções fisiológicas.
- Mecanismo de ação: interage com receptores de citocinas (dimerizados na membrana plasmática da célula-alvo) GHR -> Após ligação do GH no seu receptor, este sofre rotação interna, resultado na fosforilação do JAK2 (proteína) -> Ocorre subsequente transdução de sinal (via Stat), que faz a transcrição do sinal no DNA.
· Além do mecanismo, citado, há também a ativação da sinalização da MAPquinase (MAPK). Suspeita-se também do envolvimento do sistema Fosfolipase C-PKC.
Resumindo: a sinalização de GH é mediada pela fosforilação da JAK2.
efeitos biológicos – crescimento ósseo
- Além da ação sistêmica, a própria placa epifisária (pré-condrócitos) sintetiza IGF-I, em resposta ao GH. Dessa maneira, pode haver uma ação autócrina e parácrina do IGF-I sobre as células do disco epifisário.
O GH atua nos condrócitos e causa a produção de IGF-I (estimula a síntese hepática e renal) pelos condrócitos, resultando na proliferação celular e na síntese de colágeno no disco epifisário no caso dos ossos longos, ou seja, condrogênese ou crescimento ósseo.
Obs.: IGF = fatores de crescimento insulina-similar.
efeito direto e indireto do gh
O GH age indiretamente no fígado, que faz ele produzir IGF-1. Nisso, o IGF-1 vai atuar principalmente nos ossos, mas também pode atuar em outros órgãos-alvo.
- Ação dos IGFs: ativação da mitogênese, aumento do transporte de aminoácidos, aumento da síntese de DNA, RNA e proteínas etc.
Há receptores de IGF-1 em condrócitos, hepatócitos, adipócitos, células musculares etc.
efeitos biológicos – metabolismo das proteínas
- O GH estimula a síntese proteica, diretamente ou indiretamente, através do IGF-1.
Mecanismos diretos do GH: aumento do transporte de aminoácidose aumento do conteúdo intracelular de RNAm específicos, o que aumenta a síntese proteica.
Obs.: crianças com desnutrição proteica apresentam tendências de níveis elevados de GH e níveis diminuídos de IGF-1, visto que o fígado não está recebendo uma reserva proteica ideal. Então, a quantidade de IGF-1 hepática diminui, o que causa a diminuição da somatostatina, o que aumenta o GH. Nesses casos, somente o tratamento com carboidratos não é suficiente! É necessário fazer o tratamento com proteínas também.
efeitos biológicos – metabolismo dos carboidratos e lipídeos
Diminuição de glicose pelos tecidos (mantém a glicose circulante), diminuição da resposta tecidual aos seus efeitos insulina-similares e promove o aumento da lipólise (devido ao aumento da atividade da enzima lipase hormônio-sensível).
efeito adverso: efeito diabetogênico do gh
Ocorre quando há um déficit proteico muito grande. Com isso, há a resistência à insulina (interferência na sua sinalização) e altos níveis de GH, o que gera o efeito diabetogênico do GH.
efeito adverso: efeito cetogênico do gh
Aumento exacerbado de GH: causa mobilização de gorduras do tecido adiposo (lipólise fica muito alta), o que causa aumento de ácido acético pelo fígado. Com isso, há a cetose (aumento de corpos cetônicos), ou seja, a deposição de gorduras no fígado.
efeitos biológicos menores
- Sistema Nervoso Central: melhora das funções cognitivas, do humor, da memoria e do sono. Receptores de GH no tronco encefálico, medula espinhal e hipocampo.
- Sistema Imunológico: aumento da resposta de macrófagos e linfócitos aos antígenos, ajudando as células de defesa.
excesso de gh
Excesso primário: ocorre somente se o somatotrofo começar a produzir GH. Como exemplo, temos um carcinoma.
Excesso central: ocorre quando o hipotálamo produz muito GHRH.
Excesso periférico: ocorre quando um tecido produz muito GHRH.
Excesso iatrogênico: ocorre quando há excesso de GH, quando tem um tecido que decidiu produzir muito GH ou quando há um uso externo por suplementação excessiva.
gigantismo x acromegalia
Gigantismo: há excesso de GH antes da puberdade, e ele age nos discos epifisários.
Acromegalia: há excesso de GH após a puberdade. Ocorre o aumento de massa muscular esquelética, aumento da cartilagem nasal, falanges distais de mãos e pés, hepatomegalia, esplenomegalia e macroglossia (ação do IGF-1 e ação direta do GH). Não haverá crescimento do osso longo, já que o disco epifisário já não cresce mais.
falta de gh
Nanismo: o paciente também pode ter GH normal ou elevado. Nesse caso, há incapacidade hereditária do fígado de produzir IGF-1. Por isso, somente os níveis de GH não são eficazes para o diagnóstico de nanismo.
pan-hipopituitarismo no adulto
Causas: tumores que comprimem a hipófise ou trombose dos vasos sanguíneos hipofisários, ou seja, ela não produz hormônio nenhum.
Diminuição de GH (ausência da mobilização de gorduras, o que causa o ganho de peso); hipotireoidismo (letargia); diminuição de glicocorticoides pelas glândulas adrenais e diminuição de hormônios gonadotróficos (perda das funções sexuais).
envelhecimento e gh
Conforme envelhecemos, em um processo fisiológico, a produção e secreção de GH cai. Com isso, diminui GHRH, responsividade dos somatotrofos e a atividade física também, e geralmente, nessa idade, ocorrem distúrbios do sono.
- Sarcopenia (redução na massa magra e na força muscular): causada pela diminuição de GH, IGF-1, neurônio alfa-motores, hormônios andrógenos e estrógenos e ingestão inadequada de proteínas. A sarcopenia causa aumento da resistência a insulina e diminui o gasto energético.
- Ações antienvelhecimento do GH: aumento da deposição de proteínas nos músculos; diminuição dos depósitos de gorduras e sensação de aumento de energia.
Estudos demonstram que a terapia com GH para idosos saudáveis não é recomendada, pois pode acarretar resistência a insulina, diabetes, edema e artralgias.