Imunodeficiências: Tipos e Mecanismos

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IMUNODEFICIÊNCIAS
Reação muito excessiva do sistema imune: Hipersensibilidades 
Sistema Imune não responde de forma adequada, tanto da inata quanto da adaptativa: Imunodeficiência. As imunodeficiências ocorrem quando um ou mais componentes do sistema imune são defeituosos. 
Imunodeficiências congênitas ou primárias: defeitos genéticos (mutações) que afetam diversos genes que controlam a expressão e atividades das respostas imunes. Resultam em um aumento na susceptibilidade a infecções, que se manifesta precocemente ou eventualmente em idades avançadas. 
Imunodeficiências adquiridas ou secundárias: se desenvolvem como consequência de outras doenças ou são secundárias a fatores ambientais, como desnutrição, intervenção médica, tratamento com imunossupressores, infecção das células do sistema imunológico. 
Mecanismo de defesa de um hospedeiro: Barreiras físico-químicas; Imunidade humoral (células B, que produzem anticorpos do plasma); Imunidade celular (células T, medeiam respostas de macrófagos, anticorpos – principalmente os contra antígenos timodependentes); Fagócitos, Neutrófilos, Macrófagos (que chegam no sítio de infecção e fazem processo de fagocitose), Sistema Complemento (sistema de proteínas que é ativado quando contato com MO, sendo responsável por sua lise, Opsonização e atividade da resposta inflamatória).
Como percebemos que infecções recorrentes são imunodeficiências? O que caracteriza?
	Atenção para infecções que são recorrentes/crônicas, frequentes, organismo não responde bem à terapias, histórico familiar. (Suspeitas)
	Normalmente, infecções causadas por bactérias piogênicas de forma frequentemente, indica uma provável imunodeficiência de anticorpo. Infecções fungicas ou virais, geralmente, indicam imunodeficiência de células T.
IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS
Algumas comprometem a Im. Inata, outras a Adaptativa. Temos imunodeficiências que afetam desde as funções dos progenitores linfoides (mioide – que formam células do sistema – , linfoides – que formam linfóides) até doenças que comprometem um único braço da resposta imune (função/diferenciação de fagócitos ou de células T/B – que pode ser comprometido em diversas etapas e de diversas formas. Elas podem não se maturarem ou terem defeitos genéticos que comprometem respostas imunes).
Imunodeficiências de células T compromete toda a resposta imune (ativação de fagócitos incompleta, resposta de anticorpos incompleta).
IMUNIDADE INATA
- Doença granulomatosa crônica (CGD)
	Defeito na produção do ânion superóxido, devido a uma mutação do gene que dará origem a proteína Phox91, que forma NADPH oxidase, catalizando a formação do ânion superóxido, que daria origem ao peróxido de hidrogênio (superóxido+hidrogênio) > hipocloreto (peróx. + Cloro) > culminarão na eliminação do MO através de uma oxidação.
	Quando o fagócito fagocita o MO, ele vai para dentro do fagossomo e é quando é ativada a enzima NADPH oxidase, que se monta na membrana do fagossomo, dando origem aos radicais. Portanto, se há mutação nesse gene, não consegue se montar toda a NADPH oxidase, não tendo a formação de todos esses radicais de oxigênio originados, essenciais para eliminação do microorganismo.
	Os fagócitos desse indivíduo possuem, portanto, uma imunodeficiência, sendo mais suscetíveis a, na maior parte dos casos, infecções bacterianas e fúngicas intracelulares produtores de catalase.
Podemos observar nesse gráfico bactérias viáveis em função do tempo em células de indivíduos normais e de indivíduos com doença granulomatosa crônica. Podemos concluir que, sem a doença, o número de bactérias cai conforme passa o tempo. Já os com a doença apresentam essa quantidade quase sem alteração (já que não conseguem destruí-las pela deficiência de radicais de oxigênio devido a falta de genes funcionais que formam NADPH oxidase.
Estimulação crônica da resposta celular levando a formação de granulomas.
Não há produção de NET (redes extracelulares de neutrófilos), já que ela também depende da atividade da NAPH oxidase.
- Deficiência de adesão leucocitária
Resposta inflamatória: migração de células sanguíneas para endotélio através de um processo de rolamento, que foi ativado por citocinas (TNF-alfa e IL-1, secretas pelos macrófagos quando em contato com os microorganismos) e começa a expressar moléculas que favorecem, em ordem: o rolamento, aderência e diapedese/transmigração (Migração dos leucócitos através dos poros do endotélio dos vasos sanguíneos para os tecidos envolvente).
Doença:
Mutação do gene CD18, responsável pela expressão de moléculas como selectina e integrinas, que, em ausência, os leucócitos não conseguem sair do sangue para o tecido, não chegando ao local onde está ocorrendo a infecção.
Síndrome de Chédiak-Higashi
	Compromete tanto células da imunidade inata quanto da adaptativa. É uma doença autossômica recessiva, ou seja, pai e mãe precisam apresentá-la para passar para o filho.
É uma síndrome complexa caracterizada por vários sintomas, entre eles o albinismo parcial, função plaquetária anormal e imunodeficiência severa (que compromete vários tipos celulares, não somente da imunidade inata). Um defeito em uma proteína chamada CSH1, envolvida na formação de fagossomos, fagolisossomos e tráfego intracelular. 
Eles possuem um problema na fusão de fagossomos com lisossomos, tendo, dentro de seu citoplasma, vesículas gigantes inócuas que fundem-se aleatoriamente, sem uma ordem ou mecanismo específico. 
Neutrófilos, monócitos, linfócitos, células dendríticas e NK contem lisossomos gigantes, disfunção plaquetária
Função defeituosa fagossomo/lisossomo diminuindo a atividade microbicida. 
Defeito na excreção de grânulos secretores (por isso compromete NK, função plaquetária ou de linfócitos citotóxicos)
Atividade NK – prejudicada Câncer linforeticular, aumento da susceptibilidade de infecções por vírus e bactérias.
Defeitos no Sistema Complemento
	Maior suscetibilidade a infecções bacterianas e acúmulo de complexos imunes no citosol (levando a hipersensibilidade do tipo 3). Muito difícil de ser detectado, pois existem vários outros mecanismos associados. Ausência de alguns de seus componentes pode não ser tão ruim, já que existe uma redundância, ou seja, outros elementos compensam suas funções. Ex: falta de MBL na via da lectina > Compensação pela proteína PCR, que também atua como ativadora do SC.
	Proteínas que impedem que o SC lizem as moléculas do próprio organismo e regulam as nossas células (Fator D, Fator P). Se temos um defeito na expressão dessas moléculas de controle/regulação do sistema, temos doença, como: HAE = angioedema hereditário - leva a falha na regulação das vias de coagulação e ativação do complemento gerando mediadores vasoativos excessivos que causam edema e tumefação laríngea local.
IMUNIDADE ADQUIRIDA: Características das imunodeficiências que afetam os linfócitos T e B
Porque um indivíduo com deficiência de célula B consegue ter uma resposta de hipersensibilidade do tipo tardio normal? 
Pois a resposta de imunodeficiência do tipo tardia é mediada pelos linfócitos T.
Deficiência de TCD4: redução do nível de imunoglobulinas. Contra antígenos timodependentes (que são a maioria), os linfócitos B precisam do auxílio dos linfócitos T para a produção das imunoglobulinas. Por isso essa alteração.
Porque os folículos e centros germinativos ficam ausentes ou reduzidos na ausência de células B? 
Pois no centro germinativo a célula B passará por uma proliferação e seleção das que possuem alta afinidade pelo antígeno, trocando seu isotipo de acordo com necessidade.
Imunodeficiência combinada severa (SCID)
Comprometem geração, formação ou ativação das células T e B. São extremamente raras, existem ligadas ao X (XSCID), que é a forma mais comum e pode ser conhecida como “doença do menino bolha”.
XSCID: mutação no gene da cadeia comum gama do receptor de IL-2, que faz parte de vários receptores de outras citocinas (IL-2, IL- 4, IL-7, IL-9 e IL-15 e IL-21), sendo todos eles defeituosas parauma série de etapas de desenvolvimento do linfócito T ou B.
SCID: imunodeficiências congênitas que resultam em defeitos na progressão em vários pontos de controle durante o desenvolvimento dos linfócitos T, associados ou não a defeitos no desenvolvimento dos linfócitos B.
Disgenesia reticular: (mais grave). Mutação da enzima adenilato ciclase, que regula níveis de adenosina difosfato. A deficiência dessa enzima resulta na apoptose dos precursores mielóides e linfoides, não formando células do sistema imune, sendo incompatíveis com a vida. Outras causas podem estar relacionadas com essa doença, pois tem sido observado pacientes com a doença porém sem mutações.
Deficiência de adenosina deaminase (ADA) e deficiência de purina nucleotídeo fosforilase (PNP): Afetam degradação das purinas e gera acumulo de metabolitos nucleotídeos que são tóxicos para célula T em desenvolvimento. As células B desses pacientes também são comprometidas, mais em relação à ADA – que converte desoxiadenosina em uma substância não tóxica (desoxiaminosina). Em sua deficiência, há o acúmulo pela incapacidade dessa conversão, gerando apoptose dos precursores de linfócitos T na Medula óssea e no Timo, tornando indivíduo completamente suscetível a doenças. Únicos tratamentos possíveis: transplante de medula óssea e terapia gênica
Defeitos na ativação de células T e/ou na interação celular e sinalização podem levar ]a imunodeficiência severa combinada
- Se há deficiência de expressão de MHC, há deficiência de ativação dos linfócito T em TCD4 ou TCD8. (MHC1 em células nucleadas – gera TCD8 – e MHC2 em células do epitélio tímico e células apresentadoras de antígenos – gera TCD4). A interação do linfócito imaturo com o MHC é que vai definir qual linfócito ele vai ser, ou seja, se ela não ocorrer não haverá diferenciação.
- Moléculas associadas ao receptor TCR que realizam sinalização para ativação do linfócito, como por exemplo: WASP é expressa em todas as células hematopoiéticas e atua como proteína reguladora no desenvolvimento dos linfócitos T, B e plaquetas, e na sinapse imunológica (célula T interage com célula alvo e libera suas citocinas).
Anormalidades no desenvolvimento do Timo: Síndrome de DiGeorge: causada pela deleção de uma cópia única do gene TBOX1, pacientes são haploinsuficientes. 
Sem o timo, as células T não podem amadurecer, e tanto a produção de anticorpos dependente de células T quanto a imunidade mediada por células estão ausentes. 
Os pacientes com essa síndrome possuem níveis normais de imunoglobulina sérica e ausência ou desenvolvimento incompleto do timo e paratireoide, com graus variáveis de imunodeficiência das células T.
Modelo específico da doença em laboratórios: camundongos nude deficientes de células T.
- Hipotricose congênita com aplasia tímica
Alguns exemplos de imunodeficiências combinadas graves:
- Defeitos na sinalização de citocinas por mutações em uma cadeia especifica de receptores de citocinas que compromete várias sinalizações, defeitos em enzimas importantes em redução de metabolitos tóxicos (ocorrendo apoptose de linfócitos), Anormalidade no desenvolvimento timíco como síndrome de DiGeorge e defeitos na recombinação VDJ (enzimas recombinases vão combinando genes e vão formar os receptores da célula B e T – BCR e TCR).
Deficiência de Anticorpos
- Agamaglobulinemia: comprometem vários isotipos de anticorpos.
- Hipogamaglobulinemia: defeito de um isotipo específico. 
- Síndrome de hiper-IgM: só tem informação de IgM e não mais de outros isotipos por um defeito da ativação de células B. Célula B recebe um estímulo do linfócito T para trocar seu isotipo para outras imunoglobulinas, porém, nessa síndrome, ocorrerá uma mutação que comprometerá a sinalização recebida pelo linfócito T e, com isso, ele não consegue trocar seu isotipo, produzindo somente a IgM para o resto da vida. IgM é uma imunoglobulina que ativa o SC, mas para algumas infecções importantes, é preciso de, por exemplo, uma IgG para Opsonização, IgA para uma infecção de mucosa, IgE se for um parasito. Por isso, a resposta imune acaba sendo comprometida.
Deficiências imunológicas podem ser causadas por defeitos na ativação e na função de células B e de células T
Aqui temos um esquema que mostra uma célula dendrítica ativando uma célula TCD4 virgem, que é ativada e vai estimular o macrófago a eliminar MO intracelulares através de produção de citocinas e estimular o linfócito B (através do LTCD4) a se diferenciar em células produtoras de anticorpos como IgA, IgE ou IgG.
	Se houver uma mutação que vai comprometer a expressão de moléculas CD40 (de macrófagos e células B) ou CD40L (dos linfócitos T) nessas células, não haverá sinalização entre essas células, já que a ativação dos linfócitos T e dos macrófagos depende dessa ligação CD40-CD40L.
	Comprometimento da ativação da célula B > Síndrome de Hiper IgM, seja esse defeito no CD40, CD40L ou de um fator de transcrição envolvido nessas moléculas.
 	Mutação em genes envolvidos da troca de isotipos da célula B, podendo comprometê-la, fazendo célula só conseguir produzir IgM (Defeito INTRÍNSECO da célula B, não mais da célula T que compromete a célula B).
No paciente com a Síndrome de Hiper IgM, observa-se a falta do centro germinativo, já que não há interação com a célula T (defeito da expressão do CD40 ou do CD40L, comprometendo ativação da célula B, não tendo a troca de isotipos e nem formação de centros germinativos). Resposta celular também está comprometida.
Diagnóstico Diferencial de Imunodeficiências em Equinos
Infecções recidivantes em potros: 
- Sem linfócitos no sangue: ausência de IgM sérica (muito relacionada a raça Árabe), algumas lesões características de infecções, imunodeficiência combinada (SCID)
- Com linfócitos no sangue, mas com deficiência de anticorpos: 
	- Presença de IgM sérica: IgG<200mg/dl (falha na transferência passiva da mãe para o filho), IgG<400mg/dl (falha parcial na transferência passiva)
	- Ausência de IgM sérica: 
	IgG nunca aparecem: Agamaglobulinemia
	IgM e outras classes aparecem gradativamente: Início tardio da síntese de Igs
	Outras classes aparecem gradativamente: Deficiência seletiva IgM
IMUNODEFICIÊNCIAS ADQUIRIDAS OU SECUNDÁRIAS
Podem ter várias causas:
A mais estudada: imunodeficiência causada pelo vírus da HIV. Porém existem outras, com muitas semelhanças com o HIV:
	Esses vírus normalmente são retrovírus, que possuem estrutura semelhante ao da leucemia felina:
Enzima Transcriptase reversa é MUITO importante para o estabelecimento do vírus dentro da célula hospedeira, essa enzima polimeriza moléculas de DNA a partir de moléculas de RNA, ou seja, sintetiza um DNA cópia do RNA viral, que irá se inserir no genoma do hospedeiro.  Deste modo, o maquinário da célula hospedeira irá reconhecer a fita de DNA, que acabara de ser produzida, como não sendo estranha e, consequentemente, não a destruirá e começará a expressar moléculas virais.
Vírus HIV:
Na bicamada lipídica existirão proteínas chamadas GP41 e GP120 de grande importância. Para o HIV infectar a célula hospedeira, ele precisa interagir com 2 moléculas da célula do hospedeiro: CD4 e molécula receptora de quimiocinas. Essa interação ocorrerá por meio dessas duas proteínas.
Quem expressa CD4: linfócito T, células dendríticas, macrófagos. Ou seja, todos eles são infectados pelo vírus do HIV. Inicialmente, as células dendríticas são as primeiras infectadas, que levarão o vírus para o linfonodo e destribuí-lo para os linfócitos TCD4.
Atualmente está claro que existem pelo menos dois tipos de HIV, o HIV-1 e o HIV-2, os quais são intimamente relacionados. O HIV-2 é endêmico na África Ocidental e atualmente se dissemina na Índia. Porém, a maioria dos casos de AIDS em todo o mundo é causada pelo HIV-1, o mais virulento. Apresentam uma grande variabilidade genética e é classificado de acordo com sua sequência nucleotídica em tês grupos: M (main), O (outlier) e N (non-M, non-0).
O grupo M é a principalcausa de Aids mundial e apresenta-se geneticamente diversificado em uma série de subtipos, que são designados por letras que vão de A até K; em diferentes partes do mundo, diferentes subtipos predominam. Por isso a dificuldade de encontrar a cura para a doença.
A capacidade que o HIV tem de penetrar em determinados tipos de células, conhecida como tropismo celular do vírus, é determinada pela expressão de receptores específicos do vírus na superfície dessas células. 
O HIV penetra nas células por meio de um complexo de duas glicoproteínas virais associadas de forma não covalente, gpl20 e gp41, no envelope viral. A porção gpl20 do complexo glicoproteico une-se com alta afnidade ao CD4 na superficie celular. Essa glicoproteína dirige o vírus para as células CD4, as células dendrítcas e os macrófagos, que também expressamalgum CD4. Antes da fusão e da entrada do vírus, o gp120 também deve ligar-se a um correceptor na membrana da célula hospedeira.
Os principais correceptores são CCR5, expresso predominantemente em células TCD4 de memória, células dendríticas e macrófagos, e CXCR4, o qual é expresso em células T ativadas.
Mutações no gene CCR5 resultam em pessoas resistentes ao HIV.
Um complexo mecanismo parece transportar o HIV presente nas células dendríticas do epitélio escamoso até as células TCD4 no tecido linfoide. Na infecção, o HIV interage primariamente com células dendríticas epiteliais por meio da interação entre GP20 viral com a DC-sign, captando-o e mantendo-o dentro de um vacúolo, migra até o linfonodo mais próximo e esse vírus sai, infectando as células TCD4.
O genoma completo do HIV consiste em nove genes flanqueados por longas sequências terminais repetidas. Estas últimas são necessárias à integração do provírus ao DNA da célula hospedeira, e contêm sítios de ligação para proteínas reguladoras que controlam a expressão dos genes virais. Como outros retovírus, o HIV compartilha três genes principais, três principais regiões em seu genoma – gag (gera proteínas do núcleo e da matriz), pol (em enzimas como a transcriptase reversa, proteases e integrases) e env (proteínas que formarão envelope desse vírus). As outras proteínas são reguladoras.
INFECÇÃO PELO VÍRUS HIV:
- GP120 se liga a molécula CD4 na célula alvo
- Domínio GP41 interage com CXCR4, que promoverá a fusão do vírus com a membrana celular.
- Nucleocapsídeo contendo genoma viral e enzimas entra na célula.
- Genoma viral e enzimas são liberadas após remoção do core proteico.
- Transcriptase Reversa vai catalisar formação do pro-vírus, pegando RNA como molde e formando DNA: RNA é parcialmente degradado pela ribonuclease H, seguido pela síntese do DNA mutado, que se integrará no DNA do hospedeiro, 
O vírus só se replica em células T ativadas, que pode ser ativada pelo próprio vírus (mas não diretamente, e sim pela apresentação de antígeno, ou seja, pela sua infecção).
ATIVAÇÃO DO PROVIRUS (DNA viral inserido no genoma do hospedeiro)
- Fator de transcrição estimula transcrição do gene DNA pro-viral e depois o processamento dos RNA mensageiros. RNA viral é exportado e na célula hospedeira os ribossomos catalizarão a síntese de proteínas precursoras virais. 
- O genoma do HIV e as proteínas irão se juntar abaixo da membrana plasmática da célula hospedeira, onde tem proteínas GP120 e GP41 expressas.
- Surge um brotamento da célula hospedeira, formando a membrana viral.
- As partículas virais completam a maturação, proteínas precursoras incorporadas são clivadas por proteases viral presentes em partículas virais.
 
O vírus é levado principalmente em células infectadas que expressam CD4, que atua como receptor do vírus, junto com um correceptor, em geral os receptores de quimiocinas CCRS ou CXCR4. O vírus livre está, ainda, presente no sangue, no sêmen, no líquido vaginal ou no leite materno. O trato gastrintestinal e a mucosa genital são sítios dominantes da infecção primária.
 Após a replicação acelerada nos linfonodos regionais, o vírus dissemina-se amplamente pela corrente sanguínea e, em particular ganha amplo acesso aos tecidos linfoides associados ao intestino, onde residem os maiores números de células T CD4 do organismo.
INFECÇÃO DOS TECIDOS DA MUCOSA > MORTE DAS CELS T DE MEMÓRIA CD4 NAS MUCOSAS > INFECÇÃO ESTABELECIDA NOS TECS LINFÓIDES > DISSEMINAÇÃO POR TODO CORPO > RESPOSTA IMUNE > PERÍODO DE LATENCIA CLÍNICA (aumento da replicação viral) > AIDS (destruição do tecido linfoide e perda de linfócitos TCD4)
Os sintomas iniciais (fase aguda com abundância de vírus e queda nos níveis de linfócitos TCD4) são semelhantes a uma gripe em cerca de 80 por cento dos casos. Se for feito uma sorologia nas primeiras semanas, dará negativo, pois o indivíduo ainda não apresentará os anticorpos, que começarão a aparecer cerca de 6 a 12 semanas após a infecção. 
	Essa imunodeficiência adquirida leva a uma queda gradativa no número de linfócitos TCD4. Nas primeiras semanas há uma grande queda e, depois, ele aumenta um pouco junto com uma queda na viremia (já que a resposta imune começa a acontecer, células TCD8 são ativadas contra as células infectadas, anticorpos começam a opsonizar, levando a eliminação).
	Fase de quiescência/Assintomática/de latência: período não é silencioso, pois existe a replicação persistente do vírus e um declínio gradual da função e do número das células T CD4 e do aumento dos vírus.
	Com o passar do tempo, nem os linfócitos citotóxicos nem os anticorpos conseguem mais manter as partículas virais, já ele, apesar da resposta imune, o vírus continua se replicando graças aos seus mecanismos de mutações.
	 
3 mecanismos dominantes para a perda de células T CD4 em uma infecção por HIV. 
- há evidência da eliminação direta do vírus das células infectadas; 
- há suscetibilidade aumentada para a indução de apoptose em células infectadas;
 - há a eliminação das células infectadas T CD4 pelos linfócitos citotóxicos T CD8 que reconhecem os peptídeos virais.
Da mesma forma, a geração de novas células T é também defeituosa nas pessoas infectadas, sugerindo infecção e destruição de progenitores de células T CD4 no timo.
 Isso poderia prover uma explicação para a rápida progressão da doença nas crianças, que estão ainda formando seus linfócitos.
FÁRMACOS: bloqueiam a replicação do HIV levam à rápida redução no título do vírus infeccioso e ao aumento de células T CD4, inibindo a transcriptase reversa por análogos de nucleosídeos como a zidovudina (AZT), que foi o primeiro ant-HIV licenciado.
Os inibidores da transcriptase reversa e da protease impedem o estabelecimento de infecção subsequente em células não infectadas. As células que já estão infectadas continuam a produzir vírions, já que, uma vez que o provírus é produzido, a transcriptase reversa não é mais necessária para fazer novas partículas virais, ao passo que a protease viral atua em uma etapa mais tardia de maturação do vírus, e a inibição dessa protease não previne a liberação do vírus. Contudo, em ambos os casos, os vírions liberados não são infecciosos, e ciclos posteriores de infecção e replicação são prevenidos.
A introdução da terapia combinada junto com um coquetel de inibidores da protease e análogos de nucleosídeos, também conhecidos como terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), reduziu dramaticamente a mortalidade.]
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA INFECÇÃO PELO HIV