Divisao Celular

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CONTROLE DO CICLO 
CELULAR 
Imagens cedidas pela profa. Marcia Attias. 
CONTROLE DO CICLO CELULAR 
Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
ü  Primeiramente dividido 
em 2 grandes fases: 
q  FASE S (10 a 12 horas) 
q  FASE M (menos de 1h em 
células de mamífero) 
Conjunto de eventos da divisão celular 
nos eucariotos observados através da 
microscopia 
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Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
ü  Depois, dividido em 4 fases sequenciais: 
(± 23h)
(± 1h)
START or restriction point 
ü  A duração do ciclo celular varia para cada tipo celular: 
Attias & Cunha-e-Silva. Em, Biologia Celular II, vol. único. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2004. 
q  Em geral o que varia é a duração de G1; 
q  E o tempo de S vai depender diretamente do tamanho do DNA a ser 
duplicado; 
q  G0 ou QUIESCÊNCIA – neurônios, células musculares e hepatócitos. 
✓ Cada fase tem uma característica 
peculiar: 
G1 
 
• Inicia-se logo após o fim da divisão celular; 
• Nesta fase as células-filhas crescem, 
aumentam de volume, sintetizam membrana 
e organelas novas para adquirir volume 
semelhante ao da célula-mãe; 
S
• É a fase de Síntese de DNA, ou seja, o 
DNA é duplicado;
G2
• É uma segunda fase de crescimento;
M
• O material genético duplicado é dividido 
para duas células-filhas
ü  CLIVAGEM, multiplicação sem crescimento: 
q  Ocorre durante o desenvolvimento embrionário e pode ser 
facilmente visualizado em animais como o sapo Xenopus 
Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
4096 células 
ü  O controle do ciclo celular e os CHECKPOINTS: 
•  O sistema de controle do ciclo celular é baseado num 
conjunto conectado de reações bioquímicas, cada uma 
delas iniciando um evento específico do ciclo celular; 
•  São 3 pontos de checagem que são regulados pelas 
células durante a divisão celular: 
 - Checkpoint START ou ponto de restrição (se 
compromete em duplicar o DNA); 
 - Transição G2/M (entra em mitose); 
 - Transição metáfase para anáfase (segue para a 
citocinese). 
 
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Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
Todo o DNA está replicado? 
O ambiente é favorável? 
CHECKPOINT G2/M 
TRANSIÇÃO METÁFASE 
PARA ANÁFASE 
Todos os cromossomos estão 
ligados ao fuso mitótico? 
CHECKPOINT START ou ponto de restrição 
O ambiente é favorável? 
ENTRA EM MITOSE 
DEIXA A ANÁFASE E SEGUE 
PARA A CITOCINESE 
ENTRA NO CICLO CELULAR E SEGUE PARA A FASE S 
ü  Assim, possui as seguintes características: 
q  Funciona como um relógio que liga cada evento num 
tempo específico; 
q  Faz com que os eventos sejam sempre ordenados; 
q  Garante que cada evento somente ocorra uma vez por 
ciclo; 
q  Garante que as etapas sejam realmente completadas; 
q  É bastante robusto, onde mesmo com problemas, ele 
pode ocorrer; 
q  É completamente adaptável para tipos celulares 
específicos ou condições ambientais. 
ü  Mas o que está por trás desta regulação toda: 
q O componente central do sistema de controle do ciclo 
celular são membros da família de proteínas cinases 
conhecidas como CINASES DEPENDENTES DE 
CICLINAS. 
q  Só que a atividade das Cdk dependem diretamente da 
expressão de proteínas reguladoras conhecidas como 
CICLINAS. 
q As Cdk só são ativas quando estão ligadas à proteínas 
ciclinas. Esse nome deve-se ao ciclo de síntese e 
degradação que elas sofrem. Ao contrário das Cdk que 
estão expressas na célula o tempo todo. 
q  AS CINASES DEPENDENTE DE CICLINAS (Cdks) e as CICLINAS 
Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
q  São diferentes ciclinas que formam 4 complexos ciclina-Cdk, 
atuando em pontos distintos do ciclo celular: 
Table 17-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
ciclinas G1 e G1/S - essencial para passar por Start 
ciclina S - essencial para a duplicação do DNA e eventos iniciais da mitose 
ciclina M - estimula a entrada em Mitose no checkpoint G2/M 
q  OS NÍVEIS DE EXPRESSÃO DAS CICLINAS VARIAM EM 
CADA FASE DO CICLO CELULAR: 
Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
G1 ciclina 
q  OS COMPLEXOS CICLINA-Cdk: 
Cinase 
Start
G1-ciclina
M-ciclina
Fator 
promotor 
de mitose 
(MPF)Dispara a replicação 
do DNA
Dispara a maquinaria 
de mitose
ü  O complexo M-Cdk induz a entrada na fase de mitose. 
Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
M-ciclina Cinase 
ativadora
Cinase 
inibidora
Fosfato 
inibidor
Fosfato 
ativador
Fosfatase 
inativa
ü  Assim, vão atuar ativando diversas proteínas: 
q  Fosforilação das laminas e filamentos intermediários, 
provocando a fragmentação da lâmina nuclear e 
fragmentação do envoltório nuclear; 
 
q  Fosforilação da condensina que promoverá a 
condensação dos cromossomos; 
 
q  Fosforilação de proteínas associadas aos microtúbulos, 
importantes para a formação do fuso mitótico. 
ü  Presença de proteínas inibidoras das cinases (CKIs). 
Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
q  Função importante no controle das fases G1 e S. 
ou p21 
ü  Visão geral do sistema de controle do ciclo celular: 
Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
ü  O papel da p53 no controle do ciclo celular: danos no DNA. 
Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
Depois de toda preparação altamente 
controlada.... 
 
A CÉLULA ENTRA EM DIVISÃO 
 
A MITOSE 
O principal objetivo da MITOSE é dividir o DNA em 
duas partes iguais... 
 
Num processo disparado pela M-CDK 
Para fins de estudo a mitose é 
dividida em fases: 
•  Prófase 
•  Prometáfase 
•  Metáfase 
•  Anáfase 
•  Telófase 
•  Citocinese 
Mas os eventos são contínuos e 
simultâneos
✓ Uma célula em divisão é bastante 
diferente de uma célula em intérfase em, 
pelo menos, três características: 
 
•  O envoltório nuclear, presente na célula 
interfásica, se fragmenta durante a divisão; 
•  Os cromossomos, que formam uma massa 
na célula interfásica, se condensam e se 
individualizam durante a divisão; 
•  Durante a divisão, os microtúbulos se 
rearranjam, dando origem ao fuso 
acromático. 
E mais.... 
•  Fragmentação do complexo de Golgi e 
do Retículo Endoplasmático 
•  Desadesão da célula 
•  Reorganização do citoesqueleto de 
actina 
Do ponto de vista de regulação da divisão celular, a mitose pode 
ser dividida em 2 grandes eventos: 
1.  Diminuição abrupta da atividade do complexo M-CDK 
no ponto de transição G2/M que dispara as fases 
iniciais da mitose; 
2.  O 2o grande conjunto de eventos ocorre na transição 
metáfase para anáfase, quando o complexo APC/C 
dispara a degradação da securina, liberando a 
protease que cliva a coesina, resultando na separação 
das cromátides irmãs; 
3.  APC/C também promove a degradação das ciclinas, 
resultando na inativação da CdK e defosforilação dos 
seus alvos, evento este que é essencial para as 
últimas fases da mitose. 
✓ Numa sequência de eventos... 
 
✓ Logo no início da Mitose, duas estruturas 
se destacam.... 
 
 
 
Os cromossomos (DNA); 
 
 
e os centríolos. 
 
Figure 17-29 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
microtúbulo matriz 
pericentriolar 
par de 
centríolos 
DUPLICAÇÃO DOS CENTRÍOLOS 
 
DIRECIONAMENTO PARA OS PÓLOS 
OPOSTOS 
9 triplets 
discreta separação 
Depois que o DNA e os 
centrossomos estão duplicados, 
a célula pode entrar em divisão. 
Com envoltório nuclear ainda 
íntegro, os cromossomos 
começam a se individualizar - 
a PRÓFASE. 
•  Condensina e Coesina são proteínas 
capazes de agregar o DNA gastando 
energia do ATP paraisso. 
Coesina
Structural
Maintenance of
Chromosomes
Aproxima as cromátides-irmãs! 
É depositada ao longo de cada cromátide-irmã durante a fase S! 
Figure 17-27 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
Condensina
Contribui para a espiralização do 
promove a condesação e resolução. 
Depois de condensados os cromossomos, inicia-se a 
formação do fuso mitótico. �
�
Os centrossomos migram para os pólos, ainda na prófase.�
�
FORMAÇÃO DO ÁSTER.
A formação do FUSO MITÓTICO: 3 arranjos de microtúbulos 
especiais que se formam até o final da metáfase 
Figure 17-28 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
 microtúbulos astrais microtúbulos cinetocoriais microtúbulos interpolares 
centrossomo 
pólo do fuso cromossomo 
replicado (cromátides-
irmãs) 
cinetócoro 
proteína 
motora 
•  Microtúbulos astrais - do pólo em 
direção ao córtex celular;
•  Microtúbulos cinetocoriais - se ligam 
aos cinetócoros no centrômero das 
cromátides-irmãs;
•  Microtúbulos interpolares - formam 
um arranjo antiparalelo no centro do 
fuso por interagirem com a 
extremidade mais dos microtúbulos do 
pólo oposto.
PROMETÁFASE: 
Nesta fase fragmentam o envoltório nuclear, o 
retículo endoplasmático e o complexo de Golgi. 
 
Permitindo que os microtúbulos do fuso 
mitótico se liguem ao cinetócoro. 
 
MICROTÚBULOS CINETOCORIAIS. 
Figure 17-36a,b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
Centrômero Cinetócoro
Microtúbulos
cinetocoriais
Cinetócoro = 
estrutura proteica 
multilamelar 
montada na região 
de heterocromatina 
que se forma na 
região centromérica 
do cromossomo. 
Microtúbulo conectado ao cinetócoro 
 
Figure 17-31 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
Material fibroso do 
cinetócoro 
(complexo proteico 
Ndc80) 
A maneira como o microtúbulo se conecta ao cinetócoro permite 
que ele se polimerize e despolimerize sem se desconectar das 
cromátides irmãs!s 
Figure 16-85b Molecular Biology of the Cell (© 
Garland Science 2008) 
Figure 17-36c Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
Ligação dos cromossomos ao fuso mitótico 
ao longo das primeiras fases da mitose 
 
Em muitos casos, primeiro os cromossomos se associam lateralmente 
aos microtúbulos; posteriormente os braços dos cromossomos são 
“empurrados para fora” até que eles se associam à extremidade do 
microtúbulo, produzindo uma configuração estável. 
As proteínas motoras são essenciais na 
formação do fuso mitótico 
Figure 17-30 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
microtúbulos do fuso 
cromátides-irmãs 
centrossomo 
membrana 
plasmática 
dineína dineína 
cinesina-5 
cinesina-14 
cinesina-4,10 
Captura dos cromossomos pelos 
microtúbulos cinetocoriais 
 
Figure 17-38 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
cromossomos são 
empurrados para fora 
pela cinesina-4,10 
dineína e cinesina-14 
concentram a 
extremidade - nos polos 
a cinesina-5 forma um 
arranjo antipareleto 
nucleação 
Figure 17-39 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
É uma ligação por tentativa e 
erro de forma aleatória, até 
chegar a um arranjo estável, 
onde as forças de tensão 
entre os dois polos são 
idênticas. 
É um conjunto de forças que empurra e puxa os 
cromossomos, resultando na sua movimentação 
para os polos 
empurra 
puxa 
Figure 17-43a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
Metáfase
Alinhamento dos cromossomos 
na placa metafásica 
ANÁFASE: separação das 
cromátides-irmãs 
Figure 17-43b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
APC/C 
•  Complexo promotor da anáfase 
•  da família das ubiquitinas 
•  Catalisa a destruição da securina 
(proteína que protege indiretamente as 
ligações entre as cromátides-irmãs) e 
das M-ciclinas 
•  A securina inibe a atividade da 
separase 
a separase cliva a 
Scc1 das coesinas, 
que se desassociam 
das cromátides-
irmãs! 
Forças motoras dos cromossomos 
Proteínas cinetocoriais associadas à 
despolimerização dos microtúbulos 
Um conjunto de forças entre os microtúbulos 
fazem com que as cromátides separadas sejam 
puxadas para os polos 
TELÓFASE 
 
 
 
 
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A telófase é seguida pela CITOCINESE 
Figure 17-49a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) 
sulco formado na citocinese 
PRÓFASE PROMETÁFASE METÁFASE 
ANÁFASE TELÓFASE CITOCINESE 
Molecular Biology of the Cell, Fifth Edition (© Garland Science 2008) 
✓ Em cada fase, um evento distinto: