P3 Genética

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P3 Genética
Herança Monogênica
Os distúrbios monogênicos tendem a ser características bem definida, para as quais a contribuição genética é bem clara.
Herança Mendeliana: 
Autossômica Recessiva
Autossômica Dominante:
Ligada ao X:
Ligada ao Y:
Herança Pseudodominante:
Herança Digênica:
Penetrância e Expressividade:
Padrões Não-Mendelianos de Herança 
Mosaicismo Somático: define-se mosaicismo pela presença, em um único indivíduo, de duas ou mais linhagens celulares geneticamente diferentes, mas oriundas de um único zigoto. As manifestações fenotípicas podem ser segmentares, afetando apena algumas partes do corpo, porque a mutação ocorre durante o desenvolvimento e não é herdada – pacientes com as formas parciais tem genitores normais e sua prole pode ser normal ou afetada (se afetada de forma não segmentar, mas completa). Se a mutação tiver atingido somente células somáticas, não será transmitida a prole. 
Mosaicismo Germinativo: 
Dissomia Uniparental:
Herança Mitocondrial:
Imprinting Genômico:
Herança Multifatorial
As características multifatoriais são determinadas por um combinação de fatores genéticos e não genéticos (ambientais).
As características genéticas mais comuns e importantes são determinadas por combinações de múltiplos genes e suas interações com o ambiente. – Herança Multifatorial.
O conceito de herança multifatorial surgiu da observação de que existem características que tendem a se agrupar em famílias, embora não sejam transmitidas de acordo com as leis de Mendel como as características dominantes ou recessivas.
Existem muitas linhas de evidência que apoiam a contribuição de genes para a determinação de características multifatoriais. Os principais enfoques usados são a análise de famílias, estudos de gêmeos e, para características quantitativas, estudos de herdabilidade.
Os estudos de gêmeos envolvem comparação da taxa de concordância para uma característica em gêmeos monozigóticos comparada com a taxa de concordância em gêmeos não monozigóticos – é esperada uma concordância total nos gêmeos monozigóticos para uma característica que seja inteiramente determinada por genes. Este é o caso para características monogênicas totalmente penetrantes. Os gêmeos monozigóticos não serão totalmente concordantes para uma característica multifatorial, pois outros fatores além de seus genes compartilhados, tais como exposições ambientais, também podem desempenhar papel importante no fenótipo. Em geral, quanto maior a concordância entre gêmeos monozigóticos comparados com não idênticos, maior a contribuição genética para a característica.
Herdabilidade é definida como a proporção da variância contribuída por fatores genéticos. A herdabilidade pode ser estimada procurando-se o grau de correlação de uma característica nos membros de uma família com graus diferentes de parentesco. Pode ser diretamente estimada pela taxa de concordância em gêmeos monozigóticos.
O modelo mais simples de herança multifatorial pressupõe a ação de vários genes, mas não fatores ambientais. É o que se chama de herança poligênica. Muitas das características que estão sujeitas a herança multifatorial são quantitativas, tais como a altura e a pressão sanguínea – efeito aditivo.
Modelo de Limiar de Herança Multifatorial: Pressupõe que há uma “propensão” para o desenvolvimento de um distúrbio que é normalmente distribuído na população geral. Esta propensão é composta de contribuições tanto de fatores genéticos quanto ambientais que podem levar à expressão da característica. As pessoas terão mais ou menos propensão para a característica, dependendo de quantos genes de predisposição herdaram e o grau em que serão expostas a fatores ambientais relevantes. Até certo ponto elas não apresentarão os sinais da característica. No entanto, quando o limiar é ultrapassado, a característica aparece. Algumas irão exceder o limiar por terem fatores genéticos de risco e pouco risco ambiental, enquanto em outras pode-se verificar uma maior contribuição do ambiente para a manifestação da característica. Importante ressaltar que, independente do balanço ambiental e genético, uma vez atingido o limiar, o efeito é o mesmo. 
Erros Inatos do Metabolismo 
Nem toda alteração bioquímica leva obrigatoriamente a um distúrbio
Quando ocorrer uma mutação em um gene estrutural, poderá haver uma alteração na estrutura primária de uma proteína (em um dos seus tipos de cadeias polipeptídicas), podendo também afetar a quantidade de várias outras proteínas. As mutações que ocorrem no regulador ou no operador podem levar a uma alteração quantitativa nas proteínas.
Os erros inatos do metabolismo podem resultar de mutações em enzimas ou coenzimas, como no acaso da PKU, e podem envolver um acúmulo tóxico do substrato ou deficiência de produto. Outra importante disfunção celular associada a alguns distúrbios metabólicos é o acúmulo gradual de substâncias dentro da célula devido a deficiência hereditária de enzimas necessárias para sua degradação. Isto ocorre nas doenças de armazenamento lisossômico, nas quais uma ou outra das enzimas necessárias para metabolizar componentes da membrana celular no lisossomo estão faltando – um marco desses distúrbios é o progressivo acúmulo de restos de membrana no lisossomo, levando a uma perda progressiva da função celular.
O defeito subjacente a um erro inato do metabolismo não precisa residir no gene para a enzima ou coenzima – os efeitos genéticos podem perturbar os mecanismos pelos quais as proteínas celulares são direcionadas para organelas específicas, levando a deficiências de várias enzimas.
O tratamento dos erros inatos do metabolismo é direcionado para a redução do substrato tóxico e/ou substituição do produto ausente – pode ser feito por manutenção dietética ou estabelecer um sistema alternativo para remover um substrato tóxico, reposição enzimática, transplante de órgãos e, futuramente, terapia gênica. 
Atualmente, o termo EIM se aplica a um grupo de doenças geneticamente determinadas, decorrente de deficiência em alguma via metabólica que está envolvida na síntese (anabolismo), transporte ou na degradação (catabolismo) de uma substância. A maior parte dos EIM é decorrente de alteração do DNA presente no núcleo. Eles podem ser transmitidos como um caráter de herança autossômica recessiva, ou seja, decorrente de mutação que afeta o produto de ambas as cópias de um único gene. Um número menor de doenças é transmitido de forma recessiva ligada ao cromossomo X. As mulheres portadoras não manifestam a doença, que vai se expressar apenas em seus filhos homens que recebam o gene com a mutação. Finalmente, alguns poucos EIM têm herança de caráter autossômico dominante, ou seja, a presença de mutação em apenas uma das cópias do gene é suficiente para determinar o aparecimento de manifestações clínicas.
Apesar de serem eventos raros, os EIM representam importante problema de saúde e seu diagnóstico, frequentemente, se constitui em desafio para o clínico. Em algumas populações e grupos étnicos isolados, certos erros do metabolismo, bastante raros na população geral, podem ser extremamente frequentes. 
A consanguinidade é um fator que aumenta consideravelmente o risco de qualquer outra doença genética de herança recessiva, inclusive os EIM.
Uma vez que os EIM são decorrentes de problemas em uma via metabólica, as manifestações clínicas tanto podem ser decorrentes do acúmulo do substrato (A) de uma reação, como da falta de produto dessa mesma reação (B). Alternativamente, pode haver o acúmulo de uma substância originada de via metabólica alternativa (C).
Epigenética
“Além da Genética”
As marcas epigenéticas atuam no enrolamento da cromatina, influenciando a atividade do gene (ativação ou desativação).
As mudanças epigenéticas resultam na ativação ou silenciamento de genes, não por alterar o código genético, mas por modificar a microestrutura do DNA ou das proteínas associadas a ele. 
As marcas epigenéticas caracterizam-se por um fenótipo herdável estável resultante de mudançasem um cromossomo sem alterações na sequência do DNA.
Alterações no fator de transcrição
A herdabilidade garante que o mesmo conjunto de genes sejam expressos nas células filhas.
Imprinting Genômico: Mecanismo epigenético no qual certos genes são expressos apenas por um alelo, enquanto o outro é metilado (silenciado) – os alelos são segregados normalmente, mas a expressão se dá de forma monoalélica. O imprinting é dito materno se o alelo silenciado vem da mãe e é dito paterno se o alelo silenciado vem do pai.
O produto de um só alelo é normal e suficiente para o funcionamento da célula, no entanto, possuem diferenças no padrão de metilação do DNA. 
Expressão monoalélica de genes bialélicos.
Genes podem se comportar de maneira diferente dependendo de sua origem parental