Sinalização celular

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Sinalização celular 
A comunicação celular é essencial em 
organismos multicelulares, pois ela 
possibilita ações coordenadas. Essa 
comunicação ocorre quando uma 
determinada célula produz uma molécula 
que é colocada no meio extracelular ou que 
fica ligado na parte externa da célula 
emissora de sinal e é detectada pelas células 
vizinhas. Para que as células vizinhas recebam esse sinal, é necessário que elas possuam 
receptores em suas membranas que consigam detectar aquela determinada molécula. 
O sinal celular só alcança células distantes se forem levados pela corrente sanguínea. 
A célula que produz a molécula é chamada de célula sinalizadora ou emissora, a molécula é 
chamada de ligante e a célula que recebe, célula-alvo. 
Existem vários tipos de sinalização: 
• Sinalização parácrina: o ligante, chamado de mediador local, possui vida curta e os 
receptores estão em células próximas. 
• Sinalização autócrina: o ligante vida curta e os receptores estão na célula sinalizadora. 
• Sinalização dependente de contato: o ligante não é secretado, ficando exposto na parte 
externa da célula sinalizadora, sendo preciso o contado da célula-alvo para receber o 
sinal. 
• Sinalização endócrina: o ligante, chamado de hormônio, possui longa vida e lança seus 
ligantes na corrente sanguínea para que ele possa ser detectado por célula-alvos 
distantes. 
• Sinalização neural: a molécula sinalizadora, chamada neurotransmissor, percorre grandes 
distâncias, mas não no sangue ou no meio extracelular e sim dentro dos axônios, indo 
atingir a célula-alvo longe do corpo celular do neurônio que emitiu o sinal, mas próximo 
do axônio onde a molécula sinalizadora foi secretada. 
Um único sinal pode gerar diferentes respostas. A diferença 
da resposta aos sinais extracelulares além de ser causada 
pelos receptores, também ocorre devido a maquinaria 
celular (diferença na ativação de proteínas sinalizadoras 
intracelulares, de proteínas efetoras ou de genes), logo, um 
mesmo ligante tem efeitos distintos sobre tipos celulares 
distintos. Apenas o sinal extracelular não nos indica que 
efeitos poderão ocorrer nas células, já que ele apenas faz 
com que a célula reaja de acordo com seu desenvolvimento 
e genes expressos.O mesmo sinal pode provocar também 
diferentes efeitos de acordo com sua concentração, pois o 
número de receptores ativados aumenta, logo, também 
aumenta a concentração ou a atividade de proteínas 
reguladoras gênicas, o que resulta em diferenças no padrão 
de expressão gênica. Quando o ligante é lançado no meio 
extracelular, ele acabada entrando em contato com várias 
células, algumas o reconhece por apresentarem receptores 
específicos em sua membrana e outra não o reconhece. 
Esse reconhecimento pode variar na resposta que a célula-
alvo vai emitir. Um exemplo de ligante que gera respostas 
diferentes é a acetilcolina; uma célula muscular esquelética vai se contrair quando seu receptor 
de acetilcolina reconhecer esse neurotransmissor no meio; já no músculo cardíaco, a frequência 
de contração da célula muscular cardíaca até diminui na presença dessa molécula. Se a 
acetilcolina atingir uma célula da glândula salivar, que expressa o mesmo receptor da célula 
cardíaca, vai provocar uma resposta diferente: a secreção de saliva. A célula-alvo recebe vários 
sinais ao mesmo tempo e não receber nenhum sinal pode gerar a morte da célula. Caso o ligante 
seja pequeno e/ou hidrofóbico suficiente para conseguir atravessar a membrana da célula-alvo, 
o receptor deve ser intracelular. Se o ligante não conseguir atravessar a membrana, o receptor 
deve ser exposto na superfície da célula-alvo 
Os hormônios por serem moléculas hidrofóbicas, possuem problemas em percorrer a corrente 
sanguínea/meio extracelular por serem regiões aquosa. Por isso é necessário que eles se liguem 
em moléculas hidrofílicas chamadas de carreadoras. Essa molécula carreadora se solta do 
ligante quando chega perto da membrana da célula-alvo. 
Quando a molécula sinalizadora é hidrofílica e não consegue passar pela membrana o receptor 
mudar sua conformidade para que o sinal seja mandado para a célula. 
Há três tipos de receptores membranares: 
• Receptor do tipo canal: são canais controlados por ligantes. 
• Receptor ligado a proteína G: são proteínas transmembrana multipasso, que ao receber 
o ligante ativa uma segunda proteína, que também muda de conformação e passa o sinal 
adiante. O primeiro receptor pode variar sua conformidade, porém o segundo receptor 
sempre é uma proteína G. Essa proteína é ligada a um GTP e quando ficam ativas 
hidrolisam essa molécula energética em GDP + Pi, voltando a seu estado inativo. 
• Receptor enzimático: envolve uma proteína receptora transmembrana, na qual as reações 
enzimáticas intracelulares são dependentes do ligante, os ligantes se ligam a superfície 
de domínio da proteína. 
Mais detalhes sobre receptores ligado a proteína G: 
Das três subunidades da proteína G, a alfa é a que liga e hidrolisa GTP, enquanto a dupla beta-
gama é responsável pelo ancoramento ao folheto citoplasmático da membrana. As proteínas G, 
ao serem ativadas, podem funcionar ativando outras proteínas, sendo chamadas proteínas G 
estimulatórias (Gs), ou inibi-las, sendo chamadas proteínas G inibitórias (Gi). A proteína Gs ativa 
outra proteína, geralmente uma enzima, e esse processo é chamado de cascata de sinalização. 
As enzimas ativadas por proteína G devem funcionar de modo a passar o sinal adiante. As 
enzimas que fazem isso são principalmente a adenilciclase e a fosfolipase C. 
A Adenilciclase, quando entra em contato com a proteína G, hidrolisa o ATP retirando dois 
fosfastos formando um AMP, que fica cíclico virando um AMPc, que é o sinal secundário. A forma 
que a célula detecta o sinal da AMPc é por concentração; essa molécula se encontra em baixa 
concentração no citosol e quando a adenilciclase a produz essa concentração sobe e faz com 
que a célula receba o sinal. A concentração de AMPc não pode ficar alta por muito tempo, pois 
impede que a célula receba outro sinal então existe uma enzima chamada AMPc-fosfodiesterase, 
que deixa a molécula linear e sem função. 
O AMPc ativa várias ações na célula, dentre elas a mais 
importante é a ativação da proteína quinase A (PKA). A pka é 
uma proteína que fosforila outras proteínas. A importância das 
fosforilações das proteínas é que a presença de fosfato ligada 
a elas pode ativa-las ou desativa-las. E essa mudança de 
estado das proteínas é o que realmente vai mudar o 
comportamento celular em resposta ao ligante que entrou em 
contato com o receptor. Além de fosforilar as proteínas, a pka 
pode entrar no núcleo e ativar genes, o que também resulta em 
uma mudança comportamental celular, porém essa mudança é 
mais demorada do que quando é por proteína fosforilada. 
A Fosfolipase C também é uma enzima ativada pela proteína 
G. A fosfolipase C recebe esse nome, pois sua hidrolise no fosfolipídio da face interna ocorre 
entre o fosfato e o glicerol. A fosfolipase C cliva apenas um tipo de fosfolipidio, que é o 
fosfotidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2), quando a PIP2 é clivada há a formação de diacilglicerol 
(DAG) que permanece na membrana e inositol trifosfato (IP3) que é liberado para o citosol. 
A DAG e a IP3 terão funções diferentes em locais diferentes. A DAG permanece na membrana 
e pega uma proteína quinase inativa do citosol, a ativação dessa quinase só ocorrerá quando 
entrar em contato com uma molécula de cálcio, o que resulta no seu nome ser proteína quinase 
C (PKC). Esse cálcio que ativa a PKC e outras proteínas é liberado pelo reticulo endoplasmático 
quando o IP3 entra em contato com a membrana do RE. Nessa cascata de sinalização,o sinal 
secundário é o cálcio. Além de ativar a PKA, o cálcio ativa outra proteína chamada calmodulina, 
que quando ativada modifica o comportamento de outras enzimas, inclusive as quinases. 
Assim como o AMPc, a concentração de cálcio precisa diminuir para que a célula receba outro 
sinal; para que isso ocorra o cálcio pode ser expulso da célula, entrar na mitocôndria/RE ou se 
associar a uma proteína citosólica. Existe proteína trocadora de Ca2+ por Na+ que usa a energia 
da bomba de sódio-potássio para retirar o cálcio da célula sem haver gasto energia. 
A dessensibilização constitui uma característica da maioria dos receptores acoplados a proteínas 
G, e dois mecanismos principais estão envolvidos: Fosforilação do receptor e a internalização do 
receptor (endocitose). 
A sequência dos receptores acoplados à proteína G inclui certos resíduos (serina e treonina), 
principalmente na cauda citoplasmática C-terminal que pode ser fosforilados por quinases, como 
a proteína quinase A (PKA), a PKC e GPCR-quinases (GRK) específicas, ligadas à membrana. 
A fosforilação pela PKA e PKC, que é ativada por muitos receptores acoplados à proteína G, 
geralmente resulta em redução do acoplamento entre o receptor ativado e a proteína G, com 
consequente redução do efeito do agonista. O receptor fosforilado pelas GRK atua como sítio de 
ligação de arrestinas, que são proteínas intracelulares que bloqueiam a interação com a proteína 
G, e também constitui um alvo para a endocitose, produzindo uma dessensilização mais profunda 
e de maior duração. 
• Fosforilação heteróloga: mediada por PKA e PKC, onde estas quinases podem atuar em muitos 
tipos distintos de receptores além daquele ativado pelo agonista. 
• Fosforilação homóloga: mediada por GRK, atua somente o receptor ativado pelo agonista 
Mais detalhes sobre receptores enzimáticos: 
Os receptores enzimáticos possuem dois sítios: um que reconhece o ligante, na parte externa 
da célula, e outro é o sitio catalítico, voltado para o citosol. O principal tipo de receptor enzimático 
é a tirosina quinase que adiciona fosfato em um aminoácido tirosina na cadeia lateral de uma 
proteína, passando o sinal adiante. Essa fosforilação é temporária. 
Algumas das proteínas recrutadas pelas tirosinas fosforiladas não têm atividade enzimática, são 
apenas adaptadoras que vão permitir o encaixe com outras proteínas. A mais importante dessas 
proteínas é a Ras, uma proteína associada ao folheto interno da membrana capaz de hidrolisar 
uma molécula de GTP a GDP. Quando os receptores das tirosinas são fosforilados, eles recrutam 
proteínas adaptadoras e ativam a proteína Ras, que vai liberar o GDP e substituir com GTP. 
Quando a Ras-GTP fica ativa há uma propagação do sinal que resulta, na maioria das vezes, 
em proliferação ou diferenciação celular. A Ras não fica ativa por muito tempo, logo ela hidrolisa 
a GTP voltando a possuir uma GDP e ficando inativa. 
Problemas na via de sinalização por proteína Ras podem impedir a atividade GTPásica. A Ras 
continuará ativa, fazendo que aja a proliferação de células defeituosas, o que pode gerar um 
câncer. 
Além da fosforilação nas tirosinas, pode haver nos aminoácidos serina e treonina. Ativação que 
resulta na ativação de proteínas reguladoras de expressão gênica. 
Uma vantagem da cascata de sinalização é a amplificação desse sinal, uma molécula 
sinalizadora ativa uma molécula receptora que ativa mais de uma molécula sinalizadora 
secundária. 
Alguns processos dependem da ativação inicial de duas cascatas de sinalização que convergem 
para um mesmo processo. 
Ras-MAPK: O módulo de três componentes inicia com a MAP-cinase-cinase-cinase, chamada 
de Raf. A Ras recruta a Raf para a membrana plasmática e ajuda na sua ativação. A Raf, então, 
ativa a MAP-cinase-cinase Mek, que, por sua vez, ativa a MAP-cinase Erk. Esta fosforila várias 
proteínas, incluindo outras cinases, bem como reguladores nucleares de transcrição. As 
alterações resultantes nas atividades proteicas e na expressão gênica causam mudanças 
complexas no comportamento celular. 
 a via de sinalização da Ras-MAPK transporta sinais desde a superfície celular até o núcleo e 
altera o padrão de expressão gênica.