Antibióticos inibidores da síntese proteica aula 26 05 Amélia

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Antibióticos inibidores da síntese proteica
Aula dia 26/05 – Amélia – P2/2 – Áudio
	
Inibidores da síntese protéica
É um grande grupo de antibióticos com efeito bacteriostático e o ribossomo é o principal alvo terapêutico desses fármacos. 
Efeito bacteriostático tendo ribossomo como alvo terapêutico:
Tetraciclinas e Glicilciclinas
Cloranfenicol
Lincosamidas (Clindamicina)
Macrolídeos
Estreptograminas
Tetraciclinas e Glicilciclinas
Clortetraciclina: protótipo da classe (1948) – sofreu modificação na molécula retirando a molécula de cloro dando origem à Tetraciclina (derivado sintético) – este fármaco tem menos efeitos colaterais e espectro maior que a Clortetraciclina. 
Tetraciclina (derivado sintético da clortetraciclina)
Doxiciclina (derivado semissintético do produto de uma cepa de Streptococcus aureofaciens)
Efeito bacteriostático: aeróbios e anaeróbios, GRAM + e GRAM –
Todos os fármacos dessa classe têm um bom efeito bacteriostático 
Entrada nos GRAM – por porinas (difusão passiva) e transporte ativo
Entrada nos GRAM + por transporte ativo
Uma vez dentro da bactéria, esses fármacos vão inibir a síntese da bactéria quando se liga ao x (à unidade 30S do ribossomo bacteriano), pois é no ribossomo que ocorre a síntese proteica. Dessa forma, impede que a informação seja passada do RNA transportador para a formação dos aminoácidos. 
Inibem síntese de proteínas pela bactéria ao se ligar à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, prevenindo o acesso do produto do RNAt ao sítio receptor no complexo RNAm-ribossomo
Resistência
Principalmente mediada por plasmídeos:
Redução de influxo, ou desenvolvimento de efluxo (energia-dependente)
Produção de proteína de proteção ribossomal que desloca a tetraciclina do seu alvo – a bactéria consegue se livrar da tetracic
Inativação enzimática – antes mesmo que o fármaco se ligue ao receptor, a bactéria consegue criar uma enzima que vai destruí-lo. 
Existem casos de resistência cruzada 
Tigeciclina tende a ser eficaz contra cepas que adquirem resistência a tetraciclinas – por que ela tem baixa afinidade às bombas de efluxo.
Então se você suspeitar que a bactéria tem resistência e o mecanismo utilizado é bomba de efluxo a Tigeciclina é uma boa opção. 
Tetraciclinas e Glicilciclinas
São Eficazes contra: Rickettsia, Coxiela, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp, Legionella spp, Borrelia, Treponema pallidum, Vibrio cholerae, Haemophilus ducreyi (cancro mole)
Os grifados – são os GRANDES alvos da Tetraciclina. Mas podemos usar para todos citados acima. Além disso, usamos a tetraciclina naqueles pacientes com alergia à penicilina e cefalosporinas. 
Tetraciclina: atividade contra Actinomyces (é o antibiótico de escolha para actinomicose)
Absorção oral geralmente incompleta (exceção: é alta para doxiciclina - 95%)
Maior absorvido em jejum – principalmente no estômago e delgado superior
Pacientes gastrectomizados, que apresentam desvio (exclusão) do TGS, vão ter a absorção prejudicada. 
Absorção prejudicada por cátions (Fe, Mg, Ca, Al, Zn)
Tigeciclina (apenas IV)
Pico plasmático 2-4h – independente da via 
t½ 6-12h (2-4x/dia) 
Doxiciclina 16-18h – meia vida maior 
Distribuição extensa em tecidos e secreções
Acumulam-se: fígado, baço, medula óssea, osso, dentina, esmalte de dentes não rompidos – relacionados aos efeitos colaterais 
Atravessam BHE mesmo sem inflamação meníngea – então é uma boa opção para se fazer tratamento de meningite, encefalites etc
Atravessam barreira placentária e encontradas no leite materno em concentrações relativamente altas 
Eliminação primariamente urinária
Doxiciclina e Tigeciclina - parte via biliar circulação êntero-hepática (sem necessidade de ajuste em nefropatas - ajuste em hepatopatas)
Gestantes são mais propensas a dano hepático induzido por tetraciclinas – não se sabe porquê. 
Efeitos adversos
Só se lembrar dos locais de impregnação. 
pH ácido – flebite em veia periférica (Tetraciclina)
A Tetraciclina por si só pode ocasionar a Flebite, por conta do pH ácido.
Demeclociclina e doxiciclina – reação cutânea de fotossensibilidade, onicólise e pigmentação das unhas – eritema ao se expor ao sol, unhas pintadas de amarelo ou cinza. 
Intolerância gastrointestinal (reduz com alimentos), esofagite, pancreatite, colite pseudomembranosa por C difficile
Se o paciente estiver tendo muita intolerância Gastrointestinal, passe a administrar o medicamento junto aos alimentos, mesmo que a absorção fique diminuída. 
Escurecimento de dentes em crianças (geralmente <5 anos) – acúmulo pelas propriedades quelantes da droga, formando um complexo ortofosfato tetraciclina-Ca
 Onicólise 
O escurecimento de dentes tem risco maior de ocorrer em neonatos (que a mãe utilizou Tetraciclina) e em crianças menores de 5 anos – em crianças maiores não faz, porque a dentina já está formada. Isso ocorre, pois a Tetraciclina forma um complexo Ortofosfato formado por Tetraciclina mais Cálcio.
Na Onicólise a unha se solta do leito ungueal. 
Tetraciclinas e Glicilciclinas
Tigeciclina: infecções complicadas de pele e tecidos moles, infecções intra-abdominais
Tetraciclinas: acne vulgar – (acne grau 4)
Doxiciclina: principalmente nas DSTs uretrite por clamídia – 7 dias – (adicionar agente anti-gonococo), DIPA sem gravidade, linfogranuloma venéreo (1ª opção), opção para sífilis primária, secundária ou latente (14 dias), escolha para Febre das Montanhas Rochosas - quase não tem no Brasil, tratamento de Antrax (60 dias). 
 Linfogranuloma venéreo – fase de bulbão.
Em geral não fazemos o uso em nefropatas e terf atenção em hepatopatas pela circulação enterohepática. 
Ter atenção quanto à Doxaciclina porque é um caso à parte, tem algumas exceções. 
 Cloranfenicol
Se uso está caindo por conta dos efeitos colaterais. Mais um antibiótico vindo de origem natural.
Antibiótico produzido por Streptomyces venezuelae
1948 discrasias sanguíneas fatais - hoje: infecções graves, em pacientes sem alternativas – por conta disso, começou-se a retirar o Cloranfenicol do mercado. Hoje restringimos seu uso para pacientes graves e que não respondem ou não possa fazer qualquer outro tipo de tratamento. 
Amplo espectro
Bacteriostático para a maioria das cepas
Inibe mais de 95% das cepas desses GRAM – : H influenzae, N meningitidis, N gonorrhoeae, Brucella, Bordetella pertussis (coqueluche)
Atividade: Proteus, E coli, Klebsiella pneumoniae
Utilizamos o Cloranfenicol em último caso para estas cepas citadas acima. Ele não é a melhor opção. 
Inibe síntese proteica nas bactérias e, em menor grau, nas células eucarióticas
Por atuar também sobre as células eucarióticas (humanas), temos muitos efeitos colaterais tais como anemia aplásica, discresia sanguínea. Por isso evitamos seu uso. 
Penetração na célula por difusão facilitada
Se liga reversivelmente à subunidade 50S do ribossomo. Evita a ligação da extremidade contendo aminoácido do RNAt ao local receptor na subunidade ribossomal 50S. A interação entre a peptidiltransferase e o seu aminoácido não ocorre e a formação da ligação peptídica é inibida
Cloranfenicol pode inibir síntese proteica mitocondrial (mas não citoplasmática) >> sensibilidade do sistema eritropoietico 
Resistência por acetiltransferase codificada por plasmídeo que inativa a droga
Redução de permeabilidade à droga
Mutação ribossomal
Rápida absorção pelo TGI
Pico de concentração em 2-3h
Administração IV na forma de succinato sódico hidrólise por esterases in vivo  droga ativa
A formulação intravenosa se dá não pela droga ativa, mas sim na formulação com o Succinato Sódico e aí dentro do organismo sofre hidrólise com as esterases e se transforma na droga ativa. 
30% excretada nos rins antes de sofrer hidrólise (reduz biodisponibilidade) hámuita diminuição da biodisponibilidade com o fármaco utilizado sozinho, então se associarmos, dependendo da droga da associação essa concentração pode reduzir ainda mais. 
Insuficiência renal e neonatos - aumento de concentração sérica – ficar atentos nesses pacientes, pois a droga não sofrerá redução da biodisponibilidade, ficando de 95 a 100% da droga circulante no corpo. 
Atinge valores adequados no LCR mesmo sem inflamação meníngea
Presente na bile, leite materno e fluido placentário – cuidado em gestantes. 
Eliminação principalmente por metabolismo hepático (ajuste hepático) – existem tabelas que nos auxiliam para olhar o quanto devemos reduzir da dose 
Metabólito e cloranfenicol intacto são excretados via renal (filtração e secreção)
t½ não é alterada por função renal (nem por hemodiálise): sem ajuste!
Uso clínico
Infecções graves sem opções menos tóxicas
Febre tifoide (cefalosporinas de 3ªG e quinolonas)
Meningite bacteriana (cefalosporinas de 3ªG)
Ricketsiose (tetraciclinas): nefropatas, gestantes, < 8 anos com necessidade de tratamento longo – dá uma opção a mais podendo usar o Cloranfenicol, sendo melhor usar ele do que as Tetraciclinas. 
Efeitos adversos
Reações de hipersensibilidade (rash, febre)
Náuseas, vômitos, alteração de paladar
Irritação perineal
Visão turva
Encefalopatia e cardiomiopatia – alta taxa de consumo de O2 – coração e cérebro são os que mais vão sofrer.
Prolonga meia vida de: varfarina e fenitoína. Então se usar o Cloranfenicol diminua a dose de Varfarina e de Fenitoína. 
Fenobarbital reduz t½ do cloranfenicol >> concentrações subterapêuticas – Geralmente, nesses casos em vez de aumentarmos a dose do Cloranfenicol, trocamos o Antipsisótico. 
Toxicidade hematológica
Afeta sistema hematopoiético das seguintes formas:
 1-Toxicidade dose-dependente – anemia, leucopenia ou trombocitopenia
2-Resposta idiosincrásica (mais grave) – anemia aplásica pancitopenia (incidência de 1:30.000 – fatal / nos pacientes que não morrem, temos mais morbidade e estes ficam com mais chance de desenvolver a longo prazo: leucemia mieloblástica aguda) – não se sabe ao certo mas acha que há uma conversão do grupo nitro a intermediário tóxico, via bactérias intestinais (?) 
Síndrome do bebê cinzento – em neonatos, principalmente prematuros (mortalidade 40% em 2 dias)
Cerca de 4 dias após início do tratamento
Primeiras 24h: vômito, dificuldade para sugar, distensão abdominal, cianose
Se nada for feito, o bebê evolui em 24h para: 
Próximas 24h: hipotonia e coloração acinzentada
Deficiência de glucuronil transferase nas primeiras 3-4 semanas de vida – o bebê, principalmente o prematuro tem deficiência dessa glucoronil transferase diminuindo a metabolização do fármaco.
Excreção inadequada da droga não conjugada – se não há metabolização adequada, não se consegue fazer a metabolização correta e, assim, não ocorre a excreção correta, aumentando o pico e toxicidade. 
Lincosamidas (Clindamicina)
Usa-se com bastante frequência. Pros pacientes que você tem indicação de usar Clindamicina você nunca terá indicação de utilizar os Aminoglicosídeos, pois eles têm usos bem diferentes. 
Clindamicina:
Derivada do ácido trans-L-4-n-propiligrínico + derivado sulfurado
Essencialmente todos bacilos aeróbios GRAM – são resistentes
Associado a pirimetamina (2ª opção: tratamento de neurotoxoplasmose) – naqueles pacientes alérgicos à Sulfa, utilizamos Clindamicina + Pirimetamina 
Se liga exclusivamente à subunidade 50S do ribossomo bacteriano e inibe síntese proteica bacteriana
Sítio de ação próximo ao da eritromicina e cloranfenicol
Quase completamente absorvida VO
Pico plasmático em 1h (sem alteração com ingestão alimentar)
Amplamente distribuída, incluindo ossos – é uma boa opção para tto osteomielite. 
Não atinge bons níveis no SNC, mesmo com inflamação meníngea (exceto para toxoplasmose, pois precisamos de uma concentração pequena para tratar o toxoplasma)
Atravessa barreira placentária
~90% ligada a proteínas
10% excretada inalterada na urina – não precisa de tanto receio em nefropatas 
2 Metabólitos principais: N-demetilclindamicina e sulfóxido de clindamicina: visualizados tanto na urina quanto na bile
Ajuste em hepatopatas graves
1ª opção em infecções de pele e tecidos moles (DM + ciprofloxacin – de 12/12h) – o único desconforto é que a droga é administrada de 6 em 6h. Assim, usa-se Ciprofloxacin de 12/12h e Clindamicina de 12/12h. 
Abscesso pulmonar e infecções anaeróbias pulmonares e pleurais 
Neurotoxoplasmose (2ª opção): + pirimetamina
Alta incidência de colite pseudomembranosa e diarreia (cautela)
Ciprofloxacino são as drogas que mais causam colite pseudomembranosa.
 
Diarreia 2-20%
Colite pseudomembranosa
Rash cutâneo (10%)
Elevação transitória de transaminases
Inibição de transmissão neuromuscular >> potencializa efeitos de bloqueadores neuromusculares – ter em mente que pacientes pós-operatórios que utilizaram Clindamicina podem demorar um pouco mais a voltarem. Pacientes com Dermatomiosite e outras doenças que causam enfraquecimento muscular.