Resumo de estudos observacionais, clínicos randomizados, medicina baseada em evidências e revisão sistemática

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RESUMO DE EPIDEMIOLOGIA – 2ª ETAPA
Estudos observacionais
Permitem que a natureza determine seu curso
O investigador mede, mas não interfere
Descritivo: Descreve ocorrência de uma doença em uma população. É o primeiro passo de uma investigação epidemiológica (ex: dados do IBGE).
Analítico: Relações entre o estado de saúde e outras variáveis (ex: polifarmácia está associada ao aumento da idade).
A maioria é analítico. Os descritivos puros são raros, sendo mais comuns em estatísticas vitais.
Importantes para o desenvolvimento de novos estudos epidemiológicos -> experimental, por exemplo.
Estudos descritivos
Objetivo: Determinar a distribuição de doenças ou condições relacionadas à saúde, segundo tempo, lugar e características dos indivíduos.
Quando, onde e quem adoece?
Não tentar analisar possíveis associação entre exposições e efeito.
Informações fornecidas pelos estudos de série de casos em que as características de vários pacientes com uma doença específica são apresentadas, mas não comparadas a uma população de referência.
Estimula o início de um estudo epidemiológico mais detalhado.
Estudos analíticos
Aqueles que servem para examinar a existência de associação entre uma exposição e uma doença ou condição relacionada a saúde.
Ecológicos ou de correlação
Informação obtida e analisada no nível agregado
Unidade de análise: População ou um grupo de pessoas de uma área geográfica definida.
Avaliação de contexto social e ambiental x saúde de grupos.
Focaliza a comparação de grupos e não de indivíduos -> geralmente dados individuais estão faltando nos grupos.
É UM ESTUDO/DESENHO INCOMPLETO
Comparação da ocorrência da doença e a exposição de interesse entre populações, para verificar a existência de associação entre elas.
Investiga variações geográficas ou temporais para identificar possíveis fatores explicativos.
ÚTEIS PARA GERAR HIPÓTESES
Vantagem: Fáceis de serem analisados
Desvantagem: Difíceis de interpretar (encontrar explicação para dados obtidos).
Geralmente são baseados em dados coletados com outros propósitos, logo, dados de diferentes fatores e exposições podem não estar disponíveis.
Pode-se comprar populações em diferentes lugares ao mesmo tempo OU a mesma população em momentos diferentes.
Falácia ou viés ecológico
Conclusões impróprias com base em estudos ecológicos
Ocorre porque a associação observada entre as variáveis no GRUPO não representa, necessariamente, a associação existente no nível INDIVIDUAL.
Seccional ou transversal ou de prevalência
Exposição e a condição de saúde do participante são determinadas simultaneamente.
Começa com um estudo para determinar a prevalência de uma doença de uma população específica.
Observação direta da população em estudo, em uma ÚNICA OPORTUNIDADE.
Pode ser realizado com objetivo de apensar descrever, sem ter hipótese para ser avaliada -> denominado “levantamento”. Ex: análise da prevalência de diabetes na cidade de Itaúna no ano de 2016.
Medem a prevalência da doença
Ex: Entrevista com pacientes usando estatinas para verificar prevalência de pacientes com dores musculares (efeito).
Questão chave: A exposição precede o efeito ou é uma consequência dele?
Úteis na investigação de exposições que são características individuais fixas tais como etnia e grupo sanguíneo.
Investigação de surtos epidêmicos: Estudo transversal medindo diversas exposições -> primeiro passo para determinar a causa.
Os dados obtidos são úteis para avaliar as necessidades em saúde da população.
População -> amostra -> expostos doentes e não doentes e não expostos doentes e não doentes -> formação desses grupos por observação simultânea de exposição e doença.
Devem ter um propósito muito claro e precisa ter um questionário bem elaborado, amostra de tamanho apropriado e boa taxa de resposta.
Planejamento: Protocolo -> Projeto de pesquisa o qual se apresenta objetivos e justificativas do estudo. Delimitação da população alvo, critérios de seleção, época da coleta e explicitar os indicadores que expressarão resultados.
Vantagens: Simples, baixo custo, rápido (tudo feito em um único momento), coleta de dados objetiva, sem necessidade de seguimento, fácil obter amostra.
Limitações: Baixa prevalência exige amostras grandes, não determina incidência, presença de fatores de confundimento, relação cronológica entre os eventos pode não ser detectável, pacientes curados ou falecidos não aparecem nos casos (VIÉS DA PREVALÊNCIA). Não é possível saber se a exposição antecede ou é consequência da doença.
Esse tipo de estudo e fraco para determinar associações do tipo causa-efeito, mas adequado para identificar pessoas e características passíveis de intervenção e gerar hipóteses de causas de doenças.
InfoBase Global da OMS: Ferramenta online que coleta, armazena e disponibiliza informações sobre doenças crônicas e seus fatores de risco. Iniciou em 2002. Pode-se fase perfil dos países mostrando dados mais recentes, buscar em todos os países membros sobre determinado fator de risco, comparar os países sobre fatores de risco.
Caso-controle ou caso-referência
Indivíduos com a doença = caso
Indivíduos sem a doença = controle
Forma simples de investigar a causa das doenças, particularmente das DOENÇAS RARAS.
Inclui pessoas com a doença e um grupo controle, de pessoas não afetadas pela doença.
A ocorrência de uma possível causa é comparada entre os casos e controles.
Ponto de partida: A doença (variável dependente). Seleção de um grupo de indivíduos que possuem a doença e um grupo que não possui e daí, investiga-se a presença de exposição (variável independente).
População -> casos e controles -> expostos e não expostos.
Investigadores coletam dados sobre a ocorrência da doença em um determinado momento no tempo e sobre a ocorrência de exposições em algum momento no passado.
São LONGITUDINAIS, diferentes dos estudos transversais.
Retrospectivos: Quando dados fazem referência ao passado. O investigador busca no passado uma determinada causa para a doença ocorrida.
Prospectivos: Quando os dados são continuamente coletados no decorrer do tempo.
Vantagens: Rapidez, baixo custo relativo, muito útil para doenças raras, é a abordagem inicial para testar associação de uma doença com múltiplas variáveis independentes.
Desvantagens: Vieses (de seleção e de memória). Dificuldade para assegurar a correta sequência dos eventos, inadequado para investigar exposições raras, não é possível obter estimativas de incidência da doença.
Descobertas importantes feitas com estudos de caso controle: Relação entre rubéola e malformações congênitas, câncer e pulmão e cigarro, dieta e câncer, zika e microcefalia.
Etapas para realização
Seleção do grupo de casos (doentes)
Diagnósticos realizados com base em critérios absolutamente bem definidos e reprodutíveis. 
Incluir apenas casos incidentes ou casos antigos?
Casos novos: Permite maior homogeneidade e questionamento mais detalhado sobre a exposição, mas se a doença for uma condição rara, pode alongar demais o tempo de investigação.
Casos antigos: Única opção quando se trata de doenças raras, mas as informações registradas sobre a exposição à variável podem ter deficiências na sua qualidade.
Seleção do grupo de controles (sem a doença)
Grupo de comparação composto por indivíduos sem a doença, para que neles possa ser medida a proporção de exposição a variável dependente.
Deve ter uma margem razoável de certeza que os indivíduos desse grupo não apresentam a doença estudada -> PRIMEIRO PROBLEA DO CASO CONTROLE (ter certeza de que as pessoas não têm a doença).
Devem ser selecionados da mesma população da qual se originam os casos.
Identificação da população fonte
População fonte é definida pelo critério de elegibilidade para os casos entrarem no estudo.
Os casos e controles devem ser semelhantes em características gerais.
Fontes de casos e controles
Casos: Todos os casos diagnosticados numa comunidade, ou em todos os hospitais de uma área, ou em um único hospital, ou em um ambulatório,ou em um coorte sob acompanhamento.
Controles: Amostra probabilística da população geral da comunidade, ou de pacientes em todos os hospitais da área que não têm a doença, ou pacientes do mesmo hospital dos casos que não têm a doença, indivíduos residentes na vizinhança dos casos, esposas ou irmãos dos casos, colegas de escola ou de trabalho dos casos, indivíduos em um coorte em acompanhamento.
Processo de Pareamento ou Matching
Neutralizar variáveis que podem gerar confusão = forçar homogeneidade entre casos e controles, por um processo de pareamento ou matching.
Escolha de controles iguais ou muito semelhantes aos casos no que diz respeito a variáveis que possam confundir os resultados.
Pareamento individual
Razão de pareamento: É o número de controles para cada caso, pode ser igual a 1:1, sendo o limite máximo de 4:1, caso contrário, não justifica o custo benefício.
Obtenção das informações referentes a exposição
Comparação dos percentuais de exposição ao fator causal suspeito (variável independente) entre indivíduos doentes e não doentes.
Fontes confiáveis de informações:
Próprio paciente -> apresenta vários vieses
Informações registradas -> maior confiabilidade
A obtenção dessas informações é um passo crítico, e em inúmeras situações, a confiabilidade das informações prestadas pelos participantes pode ser baixa.
Tipos de Viés
Viés de classificação: Erros em que doentes são selecionados como controles e indivíduos sem a doença são selecionados como caso (exames laboratoriais específicos evitam isso).
Viés de seleção: Controles não são representativos da base populacional que produziu o caso. Pode ser por pouca disponibilidade de recursos e tempo.
Viés do observador: As observações devem ser realizadas nos dois grupos sob as mesmas condições. O ideal seria que o observador não tivesse o conhecimento de quem é caso e quem é controle.
Viés do respondente: Informação sobre a exposição fornecida pelos participantes do estudo diferem em função de ele ser um caso ou um controle.
Hipóteses que envolvam estigmas sociais (como homossexualidade), recordações e portadores de doenças decorrentes de alcoolismo que negam esse antecedente podem ser causadores de vieses.
Análise
Comparação das proporções de expostos ao fator causal suspeito entre os casos e os controles.
Não é possível calcular coeficiente de incidência, uma vez que se parte de doentes e não doentes.
Pode-se utilizar uma MEDIDA INDIRETA DE RISCO RELATIVO = ODDS RATIO (OR)
ODDS RATIO: Razão entre a probabilidade de ocorrência de um fenômeno e a probabilidade da sua não ocorrência.
Expressa força de associação
Analisa o quanto a exposição eleva o risco de aparecimento da doença.
Intervalo de confiança no nível 95% significa que o resultado estará dentro daquele intervalo em 95 dos 100 estudos hipoteticamente realizados.
Além de OR, também pode-se calcular o RISCO ATRIBUÍVEL PERCENTUAL (RAP).
Ex: Na população de expostos, 75% dos casos da doença devem-se a exposição.
Resumo de Caso Controle
Medida de risco indireta
Viés de seleção -> tem que ter certeza que as pessoas que estão selecionadas no caso realmente têm a doença.
Viés de classificação e de memória
A partir da doença
Incidência
Coorte, prospectivo, se seguimento, follow-up up, longitudinais ou de incidência.
Parte da exposição.
Designava as unidades de combate das legiões dos antigos romanos, identificados nos campos de batalha pelo uniforme padronizado. “Um grupo de indivíduos com uma característica em comum que avançam em conjunto”.
Descreve um grupo de pessoas que têm algo em comum ao serem reunidas e que são observadas por um período de tempo para ver o que acontece com elas.
INICIAM com um grupo de pessoas livres da doenças que são classificadas em subgrupos, de acordo com a exposição a uma causa potencial da doença.
ÚNICO capaz de abordar hipóteses etiológicas produzindo medidas de incidência, medidas DIRETAS DE RISCO.
Os sujeitos são seguidos no tempo para descrever a INCIDÊNCIA ou HISTÓRIA NATURAL de uma condição e para ANALISAR OS PREDITORES (fatores de risco).
Medir o preditor antes da ocorrência do desfecho estabelece a sequência de eventos e ajuda a controlar o viés de aferição.
Permitem determinar a incidência da doença entre expostos e não expostos e conhecer sua história natural.
Prospectivo: Expostos e não expostos são selecionados no momento zero e acompanhados ao longo do tempo para identificação dos casos da doença que venham a ocorrer em ambos grupos.
Exemplo: PURE -> estudo de coorte epidemiológico de indivíduos de 35 a 70 anos com acompanhamento de 2003 a 2013 em 18 países. Ingestão dietética de 135.335 indivíduos. 
Retrospectivos ou históricos: Seleciona-se o grupo com base em uma exposição ocorrida no passado, estudando agora os casos da doença em cada um deles.
Vantagem: Desaparecimento do principal problema para a realização de um coorte -> o longo tempo exigido de acompanhamento dos indivíduos para detecção da doença procurada.
Desvantagem: Exigem registros de boa qualidade.
Exemplo: Exposição à radiação causada por uma bomba nuclear associada a aparecimento de uma alteração cromossômica.
Seguem a mesma lógica dos ensaios clínicos -> se um indivíduo é exposto a um determinado fator, desenvolve ou não a doença?
Seleção do grupo de expostos
Depende da hipótese de trabalho
Grupos que tenham alguma exposição especial ou com algumas características em comum, ou geograficamente definidos ou grupos de crianças acompanhadas por longos períodos (desde o nascimento).
Classifica-se a partir das informações do próprio participante ou por exames médicos ou exames do meio ambiente.
Seleção do grupo de não expostos
Objetivo de fornecer o número esperado de casos da doença em questão entre as pessoas que não estão sujeitas a ação do fator etiológico suspeito.
Ideal é que esse grupo seja o mais similar possível ao grupo de estudo.
Classifica-se a partir das informações do próprio participante ou por exames médicos ou exames do meio ambiente.
Seguimento (follow-up)
É a parte mais difícil dos coortes
Os participantes dos dois grupos devem ser acompanhados com igual rigor e instrumentos bons, usando testes que permitam determinar com segurança os doentes dos sadios -> realização de exames periódicos, repetidos a intervalos regulares.
Eles podem ser muito caros por esse seguimento. 
Perdas de seguimento ocorrem por desistência, mudanças de endereço, morte, etc.
Para que as perdas não interfiram muito, usa-se o artifício de criar um denominador baseado no tempo de acompanhamento de cada um dos participantes do estudo, expresso por pessoa-tempo de seguimento.
Um indivíduo acompanhado durante 10 anos corresponderia a 10 pessoas-ano de observação.
Análise
Risco relativo (RR)
Medida de associação, também conhecida por RAZÃO DE RISCOS, RAZÃO ENTRE OS RISCOS OU INCIDÊNCIAS CUMULATIVAS dos indivíduos expostos e não expostos.
Quantas vezes é mais provável os indivíduos expostos virem a desenvolver a doença em relação aos indivíduos não expostos?
Expressa força de associação.
Risco atribuível (RA)
O RA entre os expostos é dado pela diferença entre o coeficiente de incidência entre os expostos e o coeficiente de incidência entre os não expostos.
Expressa o excesso de risco que pode ser atribuído a exposição.
RA = 0,9 -> Um excesso de casos de baixo peso que pode ser atribuído à exposição ao tabagismo durante a gestação da ordem de 90/1.000, ou seja, de cada 1.000 nascimentos com baixo peso entre mães tabagistas, 90 podem ser atribuídos a essa exposição.
Risco atribuível percentual (RA%)
O RA tende a ter valores muito baixos, o que dificulta o entendimento do real significado. Isso já foi usado pela indústria do tabaco.
Esse argumento falso acaba quando se transforma o valor do RA em um percentual.
É uma medida de impacto e é uma estimativa da quantidade de doença que a atribuível, unicamente, à exposição.Proporção de doença que poderia ser eliminada se fosse removida a exposição.
Exemplo: 90% dos casos de baixo peso entre filhos de tabagistas podem ser atribuídos a exposição materna ao tabaco, restando apenas 10% cujos determinantes independem desse fator de risco.
ELSA BRASIL
Estudo longitudinal da saúde do adulto para identificar fatores que influenciam mudanças no estado de saúde, em especial na condição cardiovascular e metabólica dos brasileiros.
15.015 voluntários entre 35 e 74 anos, com duração mínima de 20 anos e envolvimento de 50 pesquisadores.
Avaliar: Doenças CV, HAS, DM, depressão, problemas cognitivos, osteoartrite, aterosclerose.
Vantagens do Coorte
Determinação direta de riscos
Informações sobre o período decorrido entre a exposição e o aparecimento da doença
Evidências mais fortes de que uma associação possa ser casual
Evidencia associações de um fator de risco com uma ou mais doenças
Menor probabilidade de conclusões falsas
Análise fácil e sem problemas éticos
Estudo pode ser bem planejado
Permite generalização para populações maiores
Possibilidade de análise de vários desfechos
Desvantagens do Coorte
Custo elevado e longa duração
Dificuldades administrativas
Dificuldade de manter uniformidade do trabalho
Mudança de categoria de exposição (mudança de hábitos)
Modificações na composição do grupo selecionado.
Limitações do Coorte
Vulnerabilidade a perda de integrantes
Inadequado para doenças de baixa frequência
Os resultados costumam ser obtidos somente após longo prazo de acompanhamento.
Caso controle x Coorte
Não é sujeito a viés de memória porque a exposição antecede a doença.
Não há viés de seleção pois os que desenvolveram a doença e os que não desenvolveram não são selecionados, mas sim identificados dentro dos expostos e não expostos.
Coorte: Busca identificar os efeitos da exposição a um determinado fator.
Caso controle: Investiga a causa das doenças, particularmente as raras.
Resumo
Direto
A partir da exposição (ver se a pessoa vai ou não desenvolver a doença) 
Exames periódicos 
A pessoa inicia sem doença
Não tem intervenção
Aceitável 4 controles para 1 caso
Estudos epidemiológicos analíticos: Estudar questões científicas (hipóteses) de causa -> efeito. Se uma exposição leva a uma dada doença.
Transversal = doença e exposição
Coorte = presente (exposição) e futuro (doença)
Caso controle = presente (doença) e passado (exposição)
Estudos Clínicos Randomizados
Estudos observacionais: Realizados pelo observador onde ele apenas observa a ocorrência dos eventos sobre os sujeitos da pesquisa; pode ser descritivo quando o pesquisador apenas descreve os eventos ocorridos, ou analítico, quando o observador testa hipóteses ou estabelece associações.
 Ensaio clínico: O observador realiza uma intervenção direta sobre os sujeitos da pesquisa, podendo ser a alocação dos sujeitos randomizada ou não. O observador geralmente aloca a exposição.
Ensaios Clínicos
Principal objetivo: Avaliar a cura de doenças a sobrevivência de pacientes ou a diminuição de sequelas.
Alocação da intervenção em um grupo. Critério de alocação aleatório = estudo randomizado.
São indicados para avaliar a segurança e eficácia de um novo produto, uma nova formulação de um mesmo produto ou associação de produtos já em uso, nova indicação clínica de um produto já aprovado. 
Podem avaliar efeito terapêutico (drogas) ou profilático (vacinas)
Aspectos éticos
A experimentação em seres humanos envolve aspectos de natureza ética que requerem uma avaliação cuidadosa em cada caso específico.
A avaliação dos riscos da intervenção ou da não intervenção no grupo placebo, e os benefícios potenciais do estudo devem ser considerados.
Os princípios da voluntariedade e confidencialidade da informação são fundamentais
Participantes devem ser informados e esses consentimentos devem ser documentados por escrito:
Da natureza da investigação
Metodologia
Voluntariedade
Possibilidade de interromper e sair do estudo
Exames que serão realizados
Objetivo
Deve ser claramente determinado, especificando o produto, dose, forma de adm, tipo de paciente a que se destina, efeito esperado, parâmetros a serem medidos (toxicidade, alteração de provas bioquímicas, resposta imunológica, efeito terapêutico/preventivo).
Guia de qualidade: Apresenta normas para a condução de ensaios clínicos que permitem que os resultados sejam reconhecidos internacionalmente e adequados para o registro do produto.
Seleção de participantes
Critérios dependem do objetivo do estudo
Devem representar o grupo de indivíduos para os quais o produto foi desenvolvido (aqueles que mais podem se beneficiar da intervenção).
Deve-se restringir o estudo a indivíduo segundo algumas características como idade, local de residência, ausência de tratamento anterior, possibilidade de seguimento.
Critérios de exclusão: Gravidez, crianças desnutridas, doenças crônicas, indivíduos em uso de outros medicamentos com potencial de interação.
Alocação da Intervenção (alocação dos participantes ao grupo de estudo)
Pode ser aleatório ou por mascaramento.
Aleatorização: Processo de distribuição ao acaso de pacientes ou voluntários sadios a diferentes intervenções em comparação. 
Objetivo: Garantir distribuição balanceada de participantes aos grupos de comparação reduzindo ou eliminando o viés de alocação de pacientes a uma determinada intervenção e a avaliação tendenciosa dos efeitos da intervenção.
Mascaramento: Processo usado para que o paciente e o investigador não saibam sobre a alocação individual dos participantes nos grupos. É necessário para evitar viés de observação e manter imparcialidade.
Análise
A eficácia de uma intervenção é calculada pela fórmula:
Ou então pode ser: 1 – RR;
Para caso-controle: 1 – OR 
Ensaios Clínicos Randomizados
Estudos de intervenção ou experimentais -> a exposição é artificialmente introduzia a fim de se testar uma relação de causa-efeito entre um procedimento preventivo ou terapêutico e o curso da doença.
A alocação dos sujeitos de pesquisa é feita pelos fatores de exposição (intervenção) e não pelo desfecho (efeito).
Grupo experimental, teste ou de intervenção -> submetido a uma determinada intervenção que se deseja avaliar.
Grupo controle -> Submetido a intervenção já consagrada ou a uma intervenção sem efeito clínico (placebo)
Os grupos devem ter a maior semelhança possível
Primeira característica é o recrutamento de um grupo comum, e depois se decide quais intervenções os participantes receberão por meio da randomização.
Depois de aplicar a intervenção, faz a leitura de uma ou mais variáveis de desfecho -> sucesso ou insucesso
Esses estudos apresentam alta probabilidade de que os grupos intervenção e controle difiram apenas quanto ao fator de intervenção, reduzindo a possibilidade de erros sistemáticos ou vieses de pesquisa.
É o melhor tipo de estudo para a avaliação de intervenções em saúde.
Desvantagens
Aspectos éticos da pesquisa que envolve seres humanos
Custos mais elevados
Necessidade de cooperação dos participantes das pesquisas
Impossibilidade de se adequar à intervenção e às necessidades individuais
Possibilidade de modificação dos resultados através de contaminação ou co-intervenção.
Contaminação: Evento em que indivíduos do grupo controle tenham acesso à intervenção, de modo independente de sua participação no estudo.
Pesquisa para desenvolvimento de fármacos
Envolve estudos clínicos randomizados nas suas diferentes fases
Desenvolvimento químico e farmacêutico (modelagem molecular, síntese, purificação, formulação) -> estudos em animais (submissão de pedido de novo fármaco para agência reguladora) -> estudos em humanos (fase I a IV).
Fase pré-clínica: Caracterização química, estudos bioquímicos, estudos in vivo (estudo do metabolismo, toxicidade, mutagenicidade, teratogenicidade, carcinogenicidade).
NOEAL (non observerd adversal effect level): Dose máximaem que não se observa efeitos adversos
LOAEL -> Menor dose em que se observa efeitos adversos
Relação dose resposta x dose efeito
DL50 -> dose que mata 50% da população (de animais) estudada.
Fase clínica: Estudos em seres humanos
Fases Clínicas
Voluntários sadios ou pacientes estáveis (vê-se tolerabilidade, segurança, farmacocinética, toxicidade).
Primeira etapa de avaliação em seres humanos (ex: 10 a 50 voluntários sadios)
Geralmente precedidos de provas em modelos experimentais em animais
Devem ser conduzidos no pais de produção do fármaco ou vacina
Realizado sob rigorosa supervisão média
Envolve número limitado de voluntários, geralmente adultos sadios do sexo masculino.
Objetivo: Determinar dose aceitável, estudar metabolismo e biodisponibilidade. Determinar maior dose tolerável, efetiva, relação dose/efeito, duração do efeito e efeitos colaterais.
População alvo (testa-se eficácia e segurança) -> comparação entre o doente que tomou a droga e o que não tomou.
Estudos iniciais sobre a eficácia do medicamento
Realizados em um pequeno número de pacientes com a doença (centenas de pacientes)
Determinar dose efetiva mínima
Multicêntrico (comprovação de eficácia do medicamento) -> APROVAÇÃO
500 a 3000 pacientes
Avaliação propriamente dita, em número maior de pacientes, da eficácia do novo tratamento.
Ocorrem os ensaios clínicos aleatorizados controlados (cegos ou duplo-cegos)
É a forma mais rigorosa de investigação de um novo tratamento.
É considerada uma fase crítica para o registro a aprovação do produto
Grande número de participantes, em estudos multicêntricos, sempre usando o mesmo protocolo de investigação.
Demonstra eficácia e inocuidade a curto e longo prazo
Quando se trata de vacinas, os estudos são feitos na população geral, selecionando indivíduos alvo.
Marketing, farmacovigilância e novas indicações.
Postmarketing surveillance
Conduzida após o fármaco ter sido aprovado para distribuição ou comercialização
Monitorização que visa estudo de efeitos adversos mais raros e efeitos a longo prazo
Populações especiais: Grávidas, idosos e crianças
Registro de medicamentos
Para fins de comercialização e uso pela população deve ser regulado pela ANVISA ou FDA.
Todas as informações sobre o medicamento e suas fases de desenvolvimento devem ser compiladas em formulários específicos e submetidos às agências para análise e aprovação.
Pode levar de 3 a 4 anos, e cada produto tem que ser registrado para cada dose e apresentação e para cada um dos países onde for usado.
Projeto de lei do Senado (2017 foi a aprovação) que acelera a liberação de pesquisas clínicas no Brasil. Cria um marco regulatório para análise e registro de novos medicamentos no tratamento do câncer, alzheimer, diabetes e outras doenças.
Os procedimentos consomem certa de 3 a 6 meses, no Brasil entre 10 e 15 meses.
É vedada remuneração ou a concessão de qualquer tipo de vantagem pela participação de ensaio clínico.
A participação de pessoas saudáveis em pesquisa de fase inicial, quando não houver benefícios terapêuticos diretos, pode ser remunerada.
Exemplo de ensaios in vitro: Citrato de clomifeno (inibidor do receptor de estrogênio, induz ovulação. Tem grande potencial genotóxico).
Corante quinolina amarelo: Utilizado em composições cosméticos, proibido nos EUA, Austrália e Noruega.
Limitações
Indicação restrita
Idade
Heterogeneidade
Adesão
Dose e forma farmacêutica
Duração limitada
Morbidade concomitante
Medicina Baseada em Evidências
Integração da experiência clínica com a capacidade de analisar e aplicar racionalmente a informação científica ao cuidar de pacientes.
Utiliza provas científicas existentes e disponíveis no momento, com boa validade interna e externa, para a aplicação de seus resultados na prática clínica
Depende de quatro fatores: efetividade, eficiência, eficácia e segurança.
Efetividade: Tratamento que funciona em condições do mundo real.
Eficiência: Tratamento barato e acessível para que os pacientes possam dele usufruir.
Eficácia: O tratamento funciona em condições do mundo ideal.
Segurança: Uma intervenção possui características confiáveis que tornam improvável a ocorrência de algum efeito indesejável para o paciente.
Decisão clínica -> perfil e valores do paciente + evidência clínica + experiência clínica
Bases de Dados
Fontes de informações eletrônicas, pesquisáveis de modo interativo ou convencional, através de um computador.
Objetivos: Promover acesso a informação, fornece informações atualizadas precisas e cofiáveis, atender as necessidades do público alvo, fornecer mecanismos eficientes de recuperação.
Operadores Booleanos
And: Resultado contém todos os termos da pesquisa, limita a pesquisa.
Or: Resultado contem pelo menos um termo da pesquisa, expande a busca
Not: Resultado não contem os termos especificados, limita a busca.
Operadores de aproximidade
Aspas: Limita a busca apenas aos temos que estiverem adjacentes no texto.
Near: Recupera os registros onde os termos possam estar separados por até duas palavras.
Operadores de truncagem: Asterisco -> no final de uma palavra serve como substituto para qualquer letra.
Medline: Maios componente do PubMed e principal base de dados da National Library of medicine (NLM). Maioria em inglês.
PubMed: Abrange tópicos em biomedicina, saúde, ciências naturais, do comportamento, química e bioengenharia. 
Scielo
Cochrane
OPAS/OMS
Bireme: Centro latino-americano e do caribe de informação em ciência da saúde.
BVS: Biblioteca virtual em saúde -> coordenação do BIREME.
Revisão Sistemática
A: Benefícios possuem maior peso que o dano e há boas evidências para recomendação.
B: Evidências razoáveis para apoiar a recomendação
C: Risco não justifica generalização da recomendação, evidência insuficientes, contra ou a favor.
D: Estudos com pobre qualidade, evidência para descartar recomendação.
Revisão que responde a uma pergunta formulada, através de métodos sistemáticos, que identificam, selecionam e avaliam criticamente estudos prévios e relevantes sobre uma questão claramente formulada.
É um estudo secundário;
Sintetiza estudos primários: Identificação, seleção e avaliação crítica;
Metanálise: Método estatístico utilizado na revisão sistemática para integrar os resultados dos estudos incluídos e aumentar o poder estatístico da pesquisa primária.
Vantagens
Conhecer o que já foi realizado por outros pesquisadores e quais são as fronteiras de conhecimento da área que se quer estudar 
Contribui nas construções teóricas, nas comparações e na validação de resultados
Conhecer o estado atual dos conhecimentos sobre um tema, sobre
Consolidar um grande número de informações
Reduz risco de viés, subjetividade e erro
Fontes são selecionados de forma sistemática e imparcial
Estudo flexível, que pode ser adaptado a diferentes contextos
Desvantagens
Demanda maiores esforços e tempo
Ter cuidado com a fonte, pois pode ocorrer interpretação ou adaptação de ideias de outros autores para que elas fiquem parecidas ou reforcem as ideias centrais da pesquisa.
Exacerbada pressão por publicação de artigos científicos -> revisões muito breves ou revisão bibliográfica construída em cima de muito poucos autores ou estudos
Não existe uma única fonte para rastrear as revisões sistemáticas
Possíveis vieses
Viés de idioma
Viés de citação: quando estudos com resultados positivos sobre uma questão são citados em estudos com resultados inconclusivos ou negativos
Viés de branco de dados: não existe um banco de dados com TODOS os estudos sobre um assunto