8.AINES

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Farmacologia
Antiinflamatórios não-esteróides
Docente: Hugo Monteiro
Inflamação
“Capacidade do organismo de desencadear uma resposta inflamatória é fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos e lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer benefício aparente”
(GOODMAN, 1996)
Inflamação
1. Representa uma reação do tecido vivo vascularizado a
uma agressão local de origem:
Externa
• infecciosos, térmicos, mecânicos, químicos, radiações
Interna
• doenças autoimunes (artrite reumatóide), doenças do
colágeno (lúpus eritematoso sistêmico)
2. objetivo: limitar ou eliminar a disseminação do dano e
reconstruir os tecidos afetados (cicatrização completa)
A inflamação é multifatorial
Inflamação
calor
rubor
edema
dor
Perda da função
Processo Inflamatório
- Desencadeado por vários estímulos
(agentes infecciosos, isquemia, interações Ag-Ac, lesão térmica, agentes físicos)
Fase Transitória Aguda: caracterizada por vasodilatação localizada e  da permeabilidade vascular
Fase Subaguda ou Tardia: marcada por infiltração de leucócitos e células fagocitárias
Fase Proliferativa Crônica: degeneração tecidual e fibrose 
- Nível macroscópico: 4 sinais
Eritema, Edema, Hiperalgia, Dor
(Rubor, Tumor, Calor e Dor)
Inflamação
Mediadores químicos nos processos inflamatórios:
 1) Aminas (Histaminas)
 2) Lipídios (Prostaglandinas)
 3) Peptídeos (Bradicinina)
Prostaglandinas: 
Mediadores produzidos em quase todos os tecidos do corpo em quantidades muito pequenas. Agem localmente nos tecidos com metabolização rápida. Não circulam no sangue em concentrações significativas.
Inflamação
Regulam o processo inflamatório, a temperatura corporal, a analgesia, a agregação plaquetária e inúmeros outros processos. Ativam o sistema imunológico iniciando o processo de defesa (inflamação).
Ácido Araquidônico
COX-1
Prostaglandinas
Citoproteção GI
Agregação plaquetária
Função renal
COX-2
Prostaglandinas
Inflamação
Dor
Febre
COX-2 
Inibição específica
 fisiológico 
estímulos inflamatórios
- A inflamação produz sensibilização do receptores da dor
- A febre se deve à estimulação do centro termorregulador no hipotálamo, responsável pela regulação do nível em que a temperatura corpórea é mantida
Mecanismo de Ação dos AINE
Inibição das ciclooxigenases, sem atingir a lipoxigenase nem outros mediadores da inflamação.
Farmacologia dos AINES
ANTINFLAMATÓRIA
- Reduz a síntese dos mediadores da inflamação
- Reduz mediadores químicos do sistema da calicreína
- Inibe a aderência dos granulócitos
- Estabiliza lisossomas
- Inibe a migração de leucócitos polimorfonucleares e macrófagos para os sítios onde há inflamação.
ANTIPIRÉTICA
EFEITO ANTIPIRÉTICO:
Reduz a temperatura corporal elevada
Bloqueia a produção de prostaglandinas induzida pelos pirogênios 
Bloqueia a resposta no SNC à interleucina-1
Inibição da ação
sensibilizante das PG 
Inibição da síntese do tromboxano.
Inibem a agregação plaquetária e
prolongam o tempo de sangramento
ANALGÉSICO
ANTIPLAQUETÁRIO
Usos Terapêuticos
Todos são antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios, mas com graus diferentes sobre essas atividades.
1. Analgésicos
Dor leve a moderada 
Não produz efeitos indesejáveis dos opióides no SNC
Aliviam a dor relacionada à inflamação
PG: sensibilizante das terminações nervosas às ações da bradicinina, histamina, outros mediadores químicos
1.2. Antiinflamatórios
 distúrbios músculo-esqueléticos inflamatórios (artrite-reumatóide, osteoartrite, etc)
1.3. Antipiréticos
Febre: ocorre quando o ponto de ajuste do centro termorregulador está alterado
Causa:  de prostaglandinas
Antipiréticos: reduzem a temperatura corpórea apenas nos estados febris
Alguns são contra-indicados para uso prolongado pelos efeitos tóxicos (p.ex.: fenilbutazona)
1.4. Dismenorréia Primária
 A liberação de PG pelo endométrio durante a menstruação pode causar cólicas fortes.
Usos Terapêuticos
Ulceração e intolerância gastrointestinais
	- sangramento e anemia
Bloqueio da agregação plaquetária
	- pela inibição da síntese de Tx
Inibição da motilidade uterina
	- pela inibição da síntese de PG
	- prolongamento da gestação
Reações de Hipersensibilidade
Efeitos colaterais
Síntese de eicosanóides e efeitos dos AINES
Classificação dos AINES
Salicilatos
Ác. salicílico * Salicilato de sódio * Salicilato de metila * Diflunisal 
* Ácido Acetilsalicílico
Pirazolônicos
Butazonas, dipirona
Paraminofenol
Fenacetina
Paracetamol = Acetominofen
Classificação dos AINES
Ácido indolacético
Indometacina, Sulindaco
Ác. Heteroarilacético
Ibuprofeno, Naproxeno
Fenoprofeno, cetoprofeno
Ác. Arilpropiônico
Tolmetin, Diclofenaco, Cetorolaco
Classificação dos AINES
Ácido enólico
Piroxican, Meloxican, Tenoxican
Outros (inibidores seletivos da COX-2)
Nimesulide, Celecoxibe, Rofecoxibe
Ação antiinflamatória
Inibe a enzima ciclooxigenase
- As aines apresentam variáveis seletividade para
( COX-1 e COX-2)
As AINES podem aumentar a produção de leucotrienos que agrava o processo inflamatório
- Os glicocorticóides inibem a fosfolipase A2 (são + abrangentes inibem a formação do ác. Araquidônico e portanto compromete a síntes de PGL e leucotrienos) os glicocorticóides também bloqueiam a COX2
Efeitos renais
1. As PGL promovem vasodilatação renal, inibem a reabsorção de cloretos e causam aumento da diurese.
2. Com o uso de daines - que inibem a síntese de PGLs – vamos observar aumento da volemia.
	
- os AINES exercem poucos efeitos sobre a função renal nos indivíduos normais ja que as PGLs exercem um efeito mínimo em indivíduos com o sódio normal
- mas são potencialmente perigosos em pacientes com ICC – cirrose – ascite – doença renal - hipovolêmicos
Efeitos sobre o TGI
Os AINES aumentam cerca de 3x a incidência de efeitos GI graves principalmente:
1. DIARRÉIA - NÁUSEAS - VÔMITOS
2. GASTRITES / ÚLCERAS ( MAIS IMPORTANTE)
3. SANGRAMENTOS ( pode causar anemia)
OS INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 CAUSAM MENOS LESÕES ( PENSAR NO USO DE UM CITOPROTETOR)
AUMENTO DA VOLEMIA - por conta de uma ação à nível renal
2. ARRITMIAS, QUE LEVOU A RETIRADA DO MERCADO DO
ROFECOXIB.
Efeitos cardiovasculares
1. DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO - inibem a agregação plaquetária o que prolonga o tempo de sangramento)
2. Anemia por sangramento
Efeitos sobre o sangue
INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX
Inibidores não-seletivos da COX
AAS
Inibição irreversível e não seletiva das ciclooxigenases
Efeitos farmacológicos
	- antiinflamatórios
	- analgésicos
	- antipiréticos
	- antiplaquetários
Intoxicação
	- Salicilismo
	- Síndrome de Reye em crianças 
 Contra-Indicação
	- Pacientes hemofílicos 
SÍNDROME DE REYE (combinação de distúrbio hepático com encefalopatia – taxa de mortalidade de 25%) 
QUE PODE SURGIR APÓS UM A DOENÇA VIRAL AGUDA
(influenza)
Efeitos adversos Aspirina 
Normal
Aspirina
Mucosa gástrica
Toxicidade do AAS
Inibidores não-seletivos da COX
ACETAMINOFENO
Inibição reversível das ciclooxigenases
Efeitos farmacológicos
	- analgésicos
	- antipiréticos
Intoxicação
	- aguda: lesão hepática fatal dose-dependente
	- antídoto: N-acetilcisteína
Vantagens
Não produz efeitos sobre SCV e respiratório
Não há distúrbio ácido-básico
Não produz irritação, erosão ou sangramento gástrico
Não produz efeitos nas plaquetas
Inibidores não-seletivos da COX
ACETAMINOFENO
NÃO POSSUI AÇÀO ANTI INFLAMATÓRIA APRECIÁVEL porque é um inibidor fraco da COX na presença de peróxidos existentes em concentrações elevadas no foco inflamatório
DICLOFENACO
Inibição reversível das ciclooxigenases e redução das concentrações intracelulares do ácido araquidônico
livre nos leucócitos
Efeitos farmacológicos
	- antiinflamatórios
	- analgésicos
	- antipiréticos
Apresentações
	- comprimidos
	- gel tópico
	- solução oftálmica
	- supositório
	- injetável 
Outros AINES COX não-seletivos
Diflunisal
Etodolac
Fenoprofeno
Flubiprofeno
Ibuprofeno
Indometacina
Cetoprofeno
Cetorolaco
Meclofenamato e Ácido Mefenâmico
Nabumetona
Naproxeno
Oxaprozina
Fenilbutazona
Piroxicam
Tenoxicam
Tiaprofeno
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
Desenvolvidos na tentativa de agir apenas nos locais de inflamação
Exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios
Menos efeitos colaterais gastrointestinais
Sem impacto sobre agregação plaquetária (que é mediada por COX1)
COX 2 é constitutiva nos rins: por isso não são recomendados para pacientes com insuficiência renal
Fármacos:
	- Celocoxib (Celebrex®)
	- Meloxicam (Movatec®, Meloxil®)
	- Rofecoxib (Vioxx®)
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