Inflamação: Fisiologia e Tratamentos

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Victori� Karolin� Libóri� Card��
Antiinflamatóri�
Inflamaçã�
Fisiologia da
inflamação
Inflamação aguda: resposta
inicial a lesão celular e tecidual,
com predominância do aumento
da permeabilidade vascular e
migração de leucócitos,
principalmente os neutrófilos.
Sinais cardinais: exteriorização
da inflamação - calor, rubor,
tumor/edema, dor e perda da
função.
Reações intensas: envolvimento
regional dos linfonodos e
resposta sistêmica na forma de
neutrofilia e febre - fase aguda
da inflamação.
Principais mediadores químicos
da inflamação:
● Prostaglandinas:
aumento da
permeabilidade capilar e
atua como fator
quimiotático, atraindo
leucócitos ao local da
inflamação.
● Leucotrienos: aumentam
a permeabilidade
vascular e atraem os
leucócitos para o sítio da
lesão.
● Histaminas e
bradicininas: aumentam
a permeabilidade capilar
e ativam os receptores
nocigênicos.
Principal precursor das
prostaglandinas: ácido
araquidônico (AA) - origem nos
fosfolipídeos das membranas
celulares destruídas após lesão
celular - início do processo
inflamatório.
● Os metabólitos do AA -
eicosanóides - mediam a
inflamação.
Produção de metabólitos:
● A fosfolipase A2 quebra
os fosfolipídeos em ácido
araquidônico.
○ Via ciclo -
oxigenase:
envolve as
formas COX-1 e
COX-2.
● O ácido araquidônico se
liga a COX e ativa os
seguintes tipos de
prostaglandinas:
○ PGI2�
vasodilatação e
inibição da
adesão
plaquetária.
○ PGE2: dor, febre
e edema;
○ TBX: coagulação,
vasoconstrição e
agregação
plaquetária..
● Via lipoxigenase:
responsável pela síntese
final de moléculas, como
os leucotrienos, mas não
está diretamente
relacionada à ação dos
antiinflamatórios.
COX1 e COX2� enzimas
responsáveis por causarem o
efeito ativador do ácido
aracdônico em prostaciclinas.
● COX-1� produzida em
resposta a um estímulo
inflamatório, estimula a
produção de
prostaglandinas que
exercem função
homeostática.
● COX-2� induzida por
estímulos inflamatórios,
mas está ausente na
maioria dos tecidos.
○ Inibidores da
COX-2� inibem a
inflamação
prejudicial, mas
não bloqueiam os
efeitos
protetores das
prostaglandinas.
Etapas da resposta
inflamatória
1. Reconhecimento do
agente lesivo.
2. Lesão celular e liberação
de enzimas
intracelulares.
Victori� Karolin� Libóri� Card��
3. Recrutamento de
leucócitos.
4. Liberação de: histaminas,
cininas, prostaglandinas
e leucotrienos.
5. Reação inflamatória
aguda (alterações
vasculares e exsudativas).
6. Eritema, calor, dor e
edema.
7. Remoção do agente.
8. Regulação (controle) da
resposta.
9. Resolução - reparo.
● Ou, cronificação.
Cascata da inflamação
1. Fosfolipase A2 cliva os
fosfolipídeos e libera o
ácido aracdônico (AA).
2. A COX (ciclo-oxigenase)
converte/transforma o
AA em prostaglandinas
(PGD2).
3. As PG2 são convertidas
em mais PG e
tromboxanos (TBX).
4. Resultado: dor, febre,
edema...
Tratamentos
Dor leve e moderada: AINEs
Dor aguda intensa: opióides
Doenças autoimunes:
antiinflamatórios esteróides.
Dor neuropática crônica:
(quando não tem efeito com o
opióide) fármacos
antidepressivos.
Problemas músculo -
esqueléticos: medidas não
farmacológicas - como a
fisioterapia e medidas
psicológicas.
Antiinflamatóri� nã�
esteroidai� - AINEs
Introdução
Utilização: dores agudas, menos
intensas e mais corriqueiras,
durante um curto período de
tempo.
● Trata a dor leve e
moderada. Ex: cefaléia,
dismenorréia, dor
articular e/ou muscular.
Ação: os AINES são inibidores da
COX, ou seja, eles se ligam a COX
e impedem que o ácido
araquidônico seja convertido em
prostaglandinas e, assim,
impedem os efeitos de dor, febre
e edema.
Farmacocinética
Atuação: tecidos inflamados.
Rápida absorção que se completa
no sistema gastrointestinal,
depois da administração oral.
● Não atravessam
imediatamente a barreira
hematoencefálica.
Metabolização: principalmente
pelo fígado, com um limitado
metabolismo de 1° passagem =
alta biodisponibilidade.
AINES de ação curta: < 6h.
AINES de ação prolongada: > 6h.
AINES lipossolúveis: maior
facilidade de penetração no
sistema nervoso central; estão
associados com leves alterações
no humor e na função cognitiva.
Mecanismo de ação
Principais efeitos terapêuticos e
colaterais: inibição das COXs, e
assim, do ácido araquidônico em
prostaglandinas, prostaciclina e
tromboxanos.
Principais metabólitos: PGD2
(resulta da via ciclooxigenase
nos mastócitos), PGE2 e
PGF2-alfa: causam vasodilatação
e potencializam a formação de
edema.
● Também atuam na
patogenia da dor e da
febre.
Principais fármacos
AAS - ácido acetilsalicílico:
● Função: antiinflamatório,
antipirético e analgésico
- diminui a agregação
plaquetária. Previne a
angina pectoris e o
infarto do miocárdio.
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● Infecções virais em
crianças < 2 anos: o uso
pode causar a síndrome
de Reye - hepatite
fulminante com edema
cerebral.
● Consequência:
prolongamento do tempo
de sangramento, por ser
um antiagregante
plaquetário.
● Contraindicações:
○ Pacientes
hemofílicos.
○ Uso de heparina
ou
anticoagulantes
orais - pode
aumentar o risco
de hemorragias.
○ Não usar em
suspeita de
dengue, pela
possibilidade de
trombocitopenia
(diminuição da
qtde de
plaquetas).
Dipirona - novalgina:
● Função: analgésico e
antipirético. Não utilizar
por mais de 1 semana.
● Adm: oral, retal e
parenteral.
● Efeitos adversos:
náuseas, vômitos,
erupções cutâneas e
desconforto epigástrico.
● Efeitos mais graves:
agranulocitose e anemia
aplástica.
Paracetamol - tylenol:
● Função: analgésico e
antipirético. Muito
comum para crianças
com infecções virais
(incluindo catapora), pois
não provoca a síndrome
de Reye.
○ Sem ação
plaquetária e
irrita menos o
trato
gastrointestinal.
● Adm: oral.
● Fraca ação
antiinflamatória: pois
possui menor efeito
sobre as ciclooxigenases
em tecidos periféricos.
● Ação efetiva no SNC:
muito utilizado no
sentido de analgésico e
antipirético.
● Efeitos adversos: em
doses terapêuticas
basicamente inexistem.
● Risco mais grave: (doses
muito altas) pode causar
hepatotoxicidade.
Diclofenaco sódico (Voltaren) ou
potássico (Cataflam):
● Função: analgésico,
antipirético e
antiinflamatório. Ambos
têm o mesmo efeito
antiinflamaório.
● Adm: oral, retal, injetável
e oftálmico.
● Indicação: curta duração:
lesões musculoesquelét.
agudas das tendinites,
bursite, dor pós -
operatória, dismenorréia.
Longa duração: artrite
reumatóide e
osteoartrite.
● Absorção mais rápida:
diclofenaco potássico.
Piroxicam - Feldene:
● Função: antiinflamatório.
● Indicação: lesões
musculoesqueléticas,
dismenorréia e dor
pós-operatória.
● Vantagem: efeito mais
longo e com poucos
efeitos adversos.
Ácido mefanâmico - ponstan:
● Função: antiinflamatório
e analgésico.
● Adm: oral.
● Indicação: dismenorréia,
dor odontológica e de
garganta.
● Efeitos adversos:
diarréia, inflamação
intestinal e anemia
hemolítica.
Naproxeno - flanax /
Ibuprofeno - alivium /
Cetoprofeno - profenid:
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● Função: antiinflamatório,
antipirético e analgésico.
● Adm: oral, retal e
parenteral.
● Possui baixa toxicidade e
efeitos adversos do que a
aspirina e a
indometacina.
● Alteram o tempo de
sangramento, por alterar
a função plaquetária.
Nimesulida - nisulid:
● Função: antiinflamatória.
● Adm: oral, retal, pomada
e gel.
● Indicação: tecidos moles
- inflamação bucal,
garganta, dismenorréia,
otite…
● Seletividade
intermediária para COX2.
Celecoxibe - celebra e
etoricoxibe:
● Função: antiinflamatório,
analgésico e antipirético.
● São inibidores seletivos
da COX2 - menos efeitos
gastrointestinais que os
outros (20% dos casos).
● Efeitos adversos:
trombólise grave (infarto
agudo do miocárdio e
AVC).
○ Não são tão
eficazes quanto
os outros AINES
e são de alto
custo.
Antiinflamatóri�
esteroidai� - AIEs
Introdução
Utilização: na terapia
inflamatória e
imunossupressora.
● Doenças crônicas como
asma e doenças
inflamatórias
autoimunes.
● Distúrbios alérgicos, do
colágeno,
dermatológicos,
gastrintestinais,
hematológicos,
oftálmicos, orais e
respiratórios.
● Choque,doença
neurológica, síndrome
nefrótica, alguns tipos de
neoplasias, na profilaxia
e no tratamento de
rejeição de órgãos em
transplante.
Somente os glicocorticóides
apresentam ação
antiinflamatória importante,
além de suprimirem a
imunidade.
Os glicocorticóides endógenos
são produzidos a partir do
colesterol.
Ação: inibem as prostaglandinas
e as proteínas ligadas ao
processo inflamatório.
Indicações
Utilização por menor tempo
possível e com as menores doses
possíveis.
Adm: de manhã e em dias
alternados, não devendo ser
suspensos bruscamente sempre
que a terapêutica for por mais de
3 semanas.
Farmacocinética
Os glicocorticóides aumentam a
expressão de anexina-1, que
inibe a fosfolipase A2,
impossibilitando a liberação de
ácido aracdônico dos
fosfolipídeos, parando a cascata
inflamatória.
Além disso, causam
infra-regulação gênica de
alguns mediadores
inflamatórios, tais como:
● Citocinas: IL-1, IL-6 e
TNF-α.
● Eicosanóides: PGI2,
PGE2 e TX2.
● Aumento de fatores
antiinflamatórios: IL-10,
IL-1r e anexina-1.
Possuem rápida absorção pelo
TGI, lenta absorção pela pele,
são metabolizados pelo fígado e
eliminados pelos rins.
Efeitos colaterais
Geralmente em doses baixas não
causam problemas, mas em
doses elevadas ou em
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administração prolongada
podem causar.
Síndrome de Cushing:
● Hipertensão com face
em lua cheia e
bochechas vermelhas.
● Aumento da gordura
abdominal.
● Equimoses e cicatrização
deficiente.
● Braços e pernas finas,
com adelgaçamento da
pele e corcova de búfalo.
Crise addisoniana: insuficiência
adrenal crônica.
● Língua e dentes marrons:
acúmulo de Fe por
hemólise.
● Dor súbita e penetrante
nas pernas, abdômen ou
lombar.
● Vômitos ou diarréia
severa.
● Hipotensão, choque
hemodinâmico e coma.
● Hipoglicemia.
● Perda de memória.
● Astenia e falha na voz.
Tempo de ação
Glicocorticóides de ação curta:
● Cortisona/
hidrocortisona:cortisona
Glicocorticóides de ação
intermediária:
● Prednisolona: prelone.
● Prednisona: meticorten.
Glicocorticóides de ação longa:
● Dexametasona: decadron
● Betametasona:
celestone, diprospan e
candicort.
Principais fármacos
Beclometasona:
● Esteróide de inalação
altamente potente.
● Utilização: asma e
infecções respiratórias
superiores.
Dexametasona:
● Atravessa facilmente a
barreira
hematoencefálica
(penetra no SNC, ao
contrário da maioria dos
outros corticóides).
● Utilização: tratamento e
profilaxia de edema
cerebral.
Clobetasol:
● Corticosteróide de maior
potência.
● Uso tópico como creme
ou solução.
● Não recomendado < 12
anos.
Cortisol e cortisona:
● Usados apenas em
terapias de reposição.
● Não possuem boas
propriedades
antiinflamatórias.
● Possuem alta atividade
mineralocorticóides.
Dexametasona e betametasona:
Victori� Karolin� Libóri� Card��
● Usados como
antiinflamatórios para
respostas agudas
máximas (choque séptico
e edema cerebral).
● ½ vida plasmática longa e
baixa atividade
mineralocorticóide.
● Atividade supressora do
crescimento e
cicatrização.
Prednisona e prednisolona:
● Primeira escolha para
tratamento
antiinflamatório de longo
prazo.
● ½ vida plasmática
intermediária.
● Baixa atividade
mineralocorticóide.