EXCITOTOXICIDADE E DOENCAS NEUROLOGICAS

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EXCITOTOXICIDADE E DOENÇAS NEUROLÓGICAS
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EXCITOTOXICIDADE E DOENÇAS NEUROLÓGICAS
Mauro Cunha Xavier Pinto 1, 2, Rodrigo R. Resende2
1 Laboratório de Neurociência, Departamento de Bioquímica, Instituto de Química, Universidade de São
Paulo.
2 Laboratório de Sinalização Celular e Nanotecnologia, Departamento de Bioquímica, Instituto de
Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais
Edição Vol. 2, N. 04, 02 de Dezembro de 2014
DOI: http://dx.doi.org/10.15729/nanocellnews.2014.12.02.003
O ácido glutâmico é um aminoácido não essencial, pois é produzido pelo nosso próprio corpo. Este
aminoácido, uma unidade que compõe as proteínas, e seus sais são conhecidos como glutamatos. O
glutamato é um importante neurotransmissor, que desempenha um papel chave na potenciação de longa
duração e é importante para o aprendizado e a memória (veja mais em http://www.nanocell.org.br/formacao-da-
memoria-esta-associada-com-mecanismos-epigeneticos-que-sao-passados-de-geracao-para-geracao-cerebro-
lamarkiano/) (1-3).
Papel do glutamato na alimentação
O glutamato está presente em diversos alimentos. É responsável por um dos gostos básicos que constituem
o paladar humano _ o umami. Por esta razão, o glutamato monossódico é usado como aditivo alimentar, para
realçar o sabor de alimentos e, em altas doses, é cancerígeno.
Cerca de 95% do glutamato ingerido é absorvido rapidamente no intestino, sendo que a metade é
metabolizada em CO2, o gás que expiramos. Provou-se, através de pesquisas, que o glutamato aí
metabolizado é o maior contribuinte para a produção da energia usada pelo intestino (4).
Papel do glutamato no metabolismo
O glutamato é um aminoácido importante no metabolismo humano. É o produto da transaminação do α-
cetoglutarato, participando então na produção de metabólitos como o piruvato, ou o oxaloacetato, que
participam em vias metabólicas como a gliconeogênese, a glicólise ou o ciclo dos ácidos tricarboxílicos.
O glutamato sofre desaminação a α-cetoglutarato e amônia.
A amônia é excretada sob a forma de ureia (em humanos), que é sintetizada no fígado.
Papel do glutamato como neurotransmissor
O glutamato é um neurotransmissor excitatório do sistema nervoso, o mais comum em mamíferos. É
armazenado em vesículas nas sinapses. O impulso nervoso causa a liberação de glutamato no neurônio pré-
sináptico; na célula pós-sináptica, existem receptores (como os receptores NMDA) que ligam o glutamato e se
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ativam (5, 6) (veja mais emhttp://www.nanocell.org.br/novos-medicamentos-revertem-os-efeitos-da-doenca-de-
alzheimer-em-camundongos/). Pensa-se que o glutamato esteja envolvido em funções cognitivas no cérebro,
como a aprendizagem e a memória. As membranas de neurônios e da glia possuem transportadores de
glutamato que retiram rapidamente este aminoácido do espaço extracelular.
O glutamato é precursor na síntese de GABA em neurônios produtores de GABA, um neurotransmissor
inibitório, o contrário do glutamato.
Papel do glutamato na neurotoxicidade
Em situações de patologia cerebral (danos ou doenças), os transportadores podem funcionar de forma reversa
e causar a acumulação e concentrações excessivas de glutamato no espaço extracelular. Esta reversão
provoca a entrada de íons cálcio (Ca2+) nas células, através de receptores NMDA, levando a danos neuronais
e eventualmente morte celular (apoptose). Este processo é conhecido como excitotoxicidade e pode ser letal
para os neurônios, particularmente no caso de ativação dos receptores NMDA. Assim a toxicidade, pode ser
causada por:
alterações mitocondriais decorrentes de um influxo excessivo e descontrolado de Ca2+ na célula,
ultrapassando a sua capacidade de estocagem e levando a uma liberação de citocromo p450, com a
subsequente apoptose.3
amplificação ou superexpressão de fatores de transcrição de genes pró-apoptóticos ou repressão de
fatores de transcrição de genes antiapoptóticos mediada pelo glutamato e pelo Ca2+.
A excitotoxicidade devida à acumulação de glutamato ocorre em episódios de isquemia cerebral e apoplexia e
está associada a doenças como esclerose lateral amiotrófica, latirismo e doença de Alzheimer.
A excitotoxicidade tem um papel fundamental em doenças neurológicas e neurodegenerativas. Este fenômeno,
caracterizado pela ativação excessiva dos receptores de glutamato por aminoácidos excitatórios, induz a vários
danos, como a disfunção de memória, a produção de radicais livres, a disfunção mitocondrial e morte celular.
Doenças neurológicas e neurodegenerativas com etiologias distintas compartilham a excitotoxicidade como
uma via patológica comum com diferentes pesos para cada tipo patologia.
O principal neurotransmissor envolvido no processo de excitotoxicidade é o glutamato, que apresenta efeito
excitatório no sistema nervoso central – SNC (7). A liberação de glutamato pelos terminais pré-sinápticos causa
a ativação de receptores NMDA, e consequentemente, influxo de cálcio em terminais pós-sinápticos. O cálcio é
um íon fundamental para as funções fisiológicas dos neurônios, porém em grandes quantidades, como no caso
da excitotoxicidade, causa lesão e morte celular (Figura 1). Existem diferentes explicações para as lesões
causadas pelo aumento súbito de cálcio nos neurônios. Uma hipótese é que os níveis de cálcio acima de um
determinado limiar sobrecarregam as funções celulares levando as células à morte por hiperativação. Outra
teoria defende que a ativação de proteínas e vias bioquímicas específicas seriam responsáveis pela lesão
excitotóxica. Existem trabalhos que fundamentam ambos os argumentos, sendo aceito que o aumento súbito
de cálcio ativa diversas vias bioquímicas, porém certas vias contribuem mais para a morte celular do que
outras (7) (Figura 1).
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Figura 1: Processo de excitotoxicidade em neurônios glutamatérgicos. Durante a cascata excitotóxica, a
grande liberação de glutamato gera um grande influxo de Ca+2 através do receptor de NMDA. O aumento
exagerado de Ca+2 dentro da célula gera acúmulo na mitocôndria, o que pode desencadear aumento da
produção de espécies reativas de oxigênio e levar as células à morte por apoptose. A estimulação exacerbada
destes neurônios também desencadeia a exocitose de mais neurotransmissores, que por sua vez, amplificam o
fenômeno de excitotoxicidade.
Os principais receptores envolvidos neste processo são os do tipo NMDA, porém os receptores AMPA/Cainato
também são ativados, causando o influxo de Ca2+, Na+, Cl- e H2O através do gradiente osmótico, causando
edema, lise celular e, consequentemente, maior liberação de glutamato (8-10) (Figura 1). A ativação de
receptores de NMDA é dependente da ligação de um agonista (glutamato ou aspartato) e também da ligação
de um coagonista (glicina ou D-serina). A liberação exacerbada de glutamato, por sua vez, gera a morte por
excitotoxicidade de outras células dando sequência a um ciclo de degeneração no tecido (7) (Figura 1).
A aplicação de NMDA em roedores é capaz de causar convulsões e morte celular em neurônios
glutamatérgicos (11-13). Já o bloqueio farmacológico destes receptores é capaz de prevenir a morte neuronal
induzida por diferentes modelos de doenças neurológicas, tais como isquemia cerebral, doença de Huntington
e doença de Alzheimer (14-16). Este é um dos projetos que estamos desenvolvendo em nosso laboratório.
Neste contexto, a ativação diferencial de NMDAR é fundamental para o equilíbrio de vida e morte dos
neurônios (17). Novos compostos e tratamentos capazes de explorar estas diferenças apresentam um grande
potencialpara o tratamento de diversos distúrbios neurológicos.
Bases moleculares do precondicionamento cerebral
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O pré-condicionamento cerebral é um estímulo capaz de causar uma modulação nas vias bioquímicas
celulares envolvidas no equilíbrio de vida e morte das células e deslocar este balanço para aumentar a
resistência à morte celular (18-21). Este fenômeno causa a diminuição na morte celular por necrose e apoptose
através da atenuação da excitotoxicidade, estresse oxidativo e nitrosativo, prevenção da disfunção metabólica
e inflamação (18).
As primeiras evidências de pré-condicionamento cerebral foram observadas na década de 1960, quando foi
relatado que um breve período de anóxia era capaz de proteger o SNC contra danos isquêmicos prolongados
(22, 23). Chamado de pré-condicionamento isquêmico (PCI), este fenômeno apresenta-se efetivo em modelos
de isquemia in vitro e in vivo (19). Os mecanismos intracelulares para indução de tolerância por PCI envolvem
a produção de ROS, sinalização de óxido nítrico (NO), ativação de vias de sobrevivência e infraregulação de
vias apoptóticas (19).
A tolerância isquêmica é mediada por um mecanismo complexo de plasticidade cerebral envolvendo múltiplas
vias, sendo intimamente relacionada com a neurotransmissão glutamatérgica e os receptores NMDA (24, 25).
Na realidade, o bloqueio de receptores de NMDA em modelos in vitro e in vivo causam a interrupção dos
efeitos neuroprotetores gerados por PCI (26, 27). Além disto, a aplicação de doses sub-convulsivantes de
NMDA são capazes de produzir efeitos neuroprotetores em modelos de isquemia cerebral e de excitotoxicidade
induzidos por ácido quinolínico ou cainato (28-31). Isto ocorre porque neurônios expostos a baixas doses de
NMDA ativam predominante a sinalização sináptica de NMDAR em detrimento da extra-sináptica, gerando a
ativação da via de sobrevivência AKT, ERK1/2 e CREB. Por outro lado, altas doses de NMDA favorecem a
ativação extra-sináptica de NMDAR, que gera inativação da via de ERK1/2 e causam acúmulo de cálcio nos
neurônios. Estes resultados demonstram que o equilíbrio de ativação dos receptores de NMDA é fundamental
para entender a tolerância cerebral aos danos, uma vez que baixas doses de NMDA ativam vias de
sobrevivência, enquanto doses elevadas de NMDA promovem toxicidade em neurônios (31) (Figura 1).
A ideia é que, com essa estratégia, possamos minimizar os efeitos de doenças neurodegenerativas e retardar a
perda de memória, por exemplo, em pacientes com doença de Alzheimer.
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ISSN 2318-5880