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Metabolismo dos Aminoácidos e Integração do Metabolismo Profª. Drª. Rejane Giacomelli Tavares Bioquímica- CCQFA- UFPEL • Aa presentes nas células animais são provenientes das proteínas da dieta (1/4) e das proteínas endógenas (3/4). • Aa não são armazenados, são utilizados para síntese e o excedente degradado. • Principal papel dos Aa é servir como blocos estruturais nas reações biossintéticas, na síntese de proteínas estruturais. • Fornecem somente 1/5 da energia diária necessária. Glicogênicos Alanina Asparagina Aspartato Cisteína Glutamato Glutamina Glicina Prolina Serina Arginina Histidina Metionina Treonina Valina Glico e cetogênicos Tirosina Cetogênicos Leucina Lisina N Ã O -E S S E N C IA IS Classificação dos aminoácidos (estudos com animais indicam que é glico e cetogênico) Isoleucina Fenilalanina Triptofano Lisina 2 aminoácidos livres Interação para formação da ligação peptídica Formação da ligação peptídica com liberação de H2O Grupos Gerais das Proteínas PROTEÍNAS Estruturais Motoras Hormonais Enzimas Transporte Anticorpos Nucleoproteínas Reserva de Membrana Proteínas endógenas AMINOÁCIDOS Grupo Amino Cadeia Carbonada Uréia Compostos nitrogenados não-protéicos Proteínas da dieta Digestão das Proteínas Absorção dos Aminoácidos Degradação das Proteínas Teciduais Locais: • estômago • intestino Síntese das enzimas: • estômago • pâncreas • intestino Estômago Pâncreas Intestino Delgado ZIMOGÊNIOS Ativação por Clivagem proteolítica ENZIMAS ATIVAS Síntese das enzimas Enzimas - Digestão de Proteínas • Pepsina • Tripsina • Quimiotripsina • Elastase • Carboxipeptidases • Enteropeptidase • Aminopeptidases • Dipeptidases • Tripeptidases Estômago Intestino Delgado Pâncreas Pepsinogênio Células principais H+ pH~2 Pepsina Gastrina Mucosa gástrica ±42 aa amino-terminais Inibidor da pepsina Digestão de proteínas Estimula a secreção de HCl e pepsinogênio Estômago Digestão gástrica gera peptídios e aminoácidos Importante função no estímulo para iniciação da fase pancreática da digestão das proteínas Liberação de colecistoquinina e secretina Absorção dos aminoácidos Absorção dos aminoácidos • Intestino – Mucosa (luminal): • Principalmente transporte ativo secundário (Na+) – Serosa (contra-luminal): • transporte facilitado • Outros tecidos • transporte ativo secundário (Na+) • transporte facilitado (menor quantidade) Absorção dos peptídios Associado com transporte de próton Anabolismo Catabolismo Aminoácidos Livres Proteínas endógenas Proteínas da dieta Metabolismo SÍNTESE PROTÉICA Aminoácidos Livres Transaminação Desaminação Descarboxilação Transmetilação Transamidação Transulfuração Reação de desidrase Reações envolvidas no metabolismo dos aminoácidos Aminoácidos Livres Transaminação Desaminação Descarboxilação Transmetilação Transamidação Transulfuração Reação de desidrase Reações envolvidas no metabolismo dos aminoácidos Transaminação e Desaminação Reações de remoção do grupamento amino dos aminoácidos Transaminação - Reversível - Transferência de grupamento amino de um aminoácido para um -cetoácido -Substratos: aa + -cetoácido -Produtos: aa + -cetoácido - Coenzima: Piridoxal Fosfato - Aceptor de grupo amino geralmente é o -cetoglutarato • Características: • O primeiro passo no catabolismo de todos os Aa envolve a remoção do grupo alfa-amino, que pode em seguida ser incorporado em outros compostos ou excretados, seguido de transaminação e desaminação oxidativa. • Glutamato é sempre presente nas reações de transaminação, sendo um reservatório temporário de grupos amino. • Grupo amino é convertido em uréia e a cadeia carbônica resulta em compostos como piruvato, acetil CoA e intermediários do Ciclo de Krebs. -cetoácido aminoácido -cetoácido Transaminação aminoácido Aminotransferase Cofator PLP •Na transaminação o grupo alfa-amino é transferido para o carbono alfa do alfa-cetoglutarato, produzindo o respectivo alfa- cetoácido análogo do aminoácido. •Transaminases ou aminotransferases: Piridoxal fosfato (derivado da vit B6) é grupo prostético. Alanina Piruvato ALT (alanina transferase)= TGP Aspartato AST (aspartato transferase)= TGO Oxalacetato Ex.: TRANSAMINAÇÃO TGP ALT TGO AST Reação de transaminação dupla Piridoxal fosfato Piridoxal fosfato Transaminases Distribuição tecidual • Enzimas intracelulares •Presentes em vários tecidos • nos níveis séricos indica lesão tecidual - infarto do miocárdio - doenças hepáticas Desaminação oxidativa Reações de remoção do grupamento amino dos aminoácidos L-aminoácido oxidase D-aminoácido oxidase irreversível coenzima FMN baixa atividade Características irreversível coenzima FAD alta atividade Provavelmente degrada D-aa derivados de bactérias intestinais reversível coenzima NAD+/NADP+ alta atividade Glutamato desidrogenase GDH Deaminação serina Amônia Piruvato Ciclo de Krebs Deaminação Gliconeogênese Glicogênio ENERGIA Em vez de transferências de grupos aminos, um aminoácido pode perder diretamente seu grupo amino deaminação • Glicina, Histidina, Lisina, Metionina, Prolina, Serina e Treonina não sofrem transaminação, mas seu grupo amino é liberado por reações de desaminação. Desaminação oxidativa Reação de L-aminoácido oxidase Todos os tecidos - Mitocondrial Reversível Específica para glutamato Coenzima NAD+/NADP+ Alta atividade Enzima Alostérica - regulada pelo nível energético da célula Desaminação Oxidativa Glutamato desidrogenase GDH Glutamato desidrogenase GDH Conversão da amônia em uréia NH4 + Ciclo da Uréia URÉIA Toxicidade da amônia [AMÔNIA] Toxicidade Bases moleculares não estão totalmente compreendidas Principais formas de transporte para amônia • Glutamina Do metabolismo tecidual dos aminoácidos para o fígado • Alanina Do metabolismo do músculo em exercício para o fígado H-C- COOH NH2 CH3 H-C- COOH NH2 (CH2)2 - C - O NH2 Glutamina H-C- COO- NH3 + (CH2)2 - C - O NH2 Glutamina Sintetase •Aminoácido neutro • Não-tóxico • [plasmática] • Principal forma de transporte de amônia para o fígado Glutamina • Glutamina (não tóxica, atravessa membranas): forma de transporte da amônia (tóxica) para o fígado. • Toxicidade da amônia está relacionada com mudanças de pH intracelular e depleção de intermediários do CK. • Glu: carga negativa, não atravessa. Transporte do NH3 dos tecidos extra- hepáticos para o fígado Glutamato transaminação Aminoácidos NH3 + Glutamina sintetase ADP+PiATP GLUTAMINA Tecidos extra-hepáticos s a n g u e Na mitocôndria do hepatócito - por ação da glutaminase Glutamina Glutamato + NH4 + URÉIA Ciclo da Uréia Outras funções metabólicas da glutamina Tamponar urina GLUTAMINA Remover amônia e transportar o glutamato Células do sistema imune Fonte de nitrogênio para vias biossintéticas ENERGIA rim, intestino e sistema imune Síntese protéica Acidose metabólica SEPSE Alanina H-C- COO- NH3 + CH3 NH4 + Transporte do NH3 transaminação Aminoácidos NH3 + Glutamina sintetase ADP+Pi ATP GLUTAMINA -cetoglutarato Piruvato TGP Glutamato Glicólise muscular Alanina s a n g u e Alanina Piruvato -cetoglutarato Glutamato GLICOSE URÉIA do músculo em exercício intenso para o fígado GLICOSE • Ciclo glicose-alanina: A alanina funciona como um transportador de equivalentes de amônia e do esqueleto carbônico do piruvato desde o músculo até o fígado. A amônia é excretada e o piruvato é usado na gliconeogênese (glicose que pode retornar para o músculo) • Alanina atravessa barreiras (sem carga líquida) Ciclo da Uréia • Uréia é a principal forma de eliminação dos grupos amino derivados dos aminoácidos. • Uréia é produzida no fígado, transportada pelo sangue até os rins e eliminada na urina. • Quantidade excretada aumenta na ingestão de dieta com alto teor de proteína e jejum prolongado. • Ciclo se processa basicamente no citoplasma da célula, porém com a etapa inicial mitocondrial. • Excreção da uréia aumenta em dieta hiperproteica ou desnutrição severa (quebra de proteínas musculares) Carbamoilfosfato sintetase I • Essencial para a síntese de uréia • Enzima mitocondrial • Reação limitante da velocidade do ciclo - alostérica • 1a enzima da via • Usa amônia como doador da nitrogênio • Ativada por N-acetilglutamato Regulação do Ciclo da Uréia • N-acetilglutamato: ativador alostérico da carbamoil fosfato sintetase I, etapa limitante do ciclo da uréia, no estado alimentado (proteínas). Arginina (+) Regulação do Ciclo da Uréia •Disponibilidade de substrato –a longo prazo Indução das enzimas do Ciclo dieta altamente protéica jejum prolongado –a curto prazo: Regulação alostérica da Carbamoil fosfato sintetase I (CPS I) por N-acetilglutamato “Bicicleta de Krebs” Glicose Ác.graxos Aceto- -Hidroxi Aminoác. livres acetato butirato Normal 4,50 0,5 0,01 0,01 4,5 Jejum 4,50 1,5 1,0 4,0 4,5 (7 d) Jejum 4,49 2,0 1,1 6,7 3,1 (14 d) Concentração de combustíveis em sangue (mM) Produção de Uréia e Jejum Durante jejum os AA são a maior fonte de C para manter gliconeogênese (via Alanina), com liberação de uréia (N). Conforme o jejum progride o cérebro começa a utilizar CC, poupando a Gli do sangue (menos proteína é quebrada, menor liberação de uréia) Deficiência das enzimas do Ciclo da Uréia RESPOSTA METABÓLICA NO ESTADO ABSORTIVO E NO JEJUM Rejane Giacomelli Tavares Compartimentalização dos processos Citosol: -Glicólise -Via das Pentoses Fosfato -Síntese de AG Matriz Mitocondrial: -Ciclo de Krebs -Fosforilação Oxidativa -Cadeia de transporte de elétrons --oxidação dos AG -Formação de corpos cetônicos Integração de ambos: -gliconeogênese - Ciclo da Uréia Açúcares= Carboidratos Glicose Proteínas= Aminoácidos Gorduras= TG e AG • Metabolismo Tecidual INTEGRAÇÃO Especialização metabólica dos orgãos Expressão diferencial de genes Cada orgão desempenha um papel particular no metabolismo & Estado Absortivo FÍGADO MÚSCULO CÉREBRO ADIPÓCITO VLDL Glicose Gli6P Glicogênio Aminoácidos Piruvato C. Pentoses CK Proteína Acetil-CoA Ácido Graxo Triacliglicerol Piruvato Aminoácidos Ácido Graxo Gli AA Quilomícron Glicose Gli6P Piruvato C. Pentoses CK Acetil-CoA Ácido Graxo TAG VLDL Gli AA Aminoácidos Proteína Glicose Gli6P Glicogênio Piruvato Acetil-CoA CK Glicose Gli6P Piruvato Acetil-CoA CK Ácido Graxo TAG Adaptado de Champe-96 Estado de Jejum FÍGADO MÚSCULO CÉREBRO ADIPÓCITO Glicose Gli6P Glicogênio CK Acetil-CoA Ácido Graxo Piruvato Gli CK Acetil-CoA Aminoácidos Proteína Gli6P Glicogênio Piruvato Acetil-CoA CK Glicose Gli6P Piruvato Acetil-CoA CK Ácido Graxo TAG Corpos Cetônicos AA Corpos Cetônicos Corpos Cetônicos Corpos Cetônicos Glicerol Precursor Gliconeogênico Adaptado de Champe-96 Metabolismo energético do fígado na desnutrição prolongada • Após a depleção dos carboidratos, as proteínas tornam-se uma fonte importante de glicose, produzida apartir dos aminoácidos pela gliconeogênese. • Os AG vindos do tecido adiposo vão ser tranformados em corpos cetônicos para serem enviados para cérebro, coração.. • Ciclo de Krebs fica reduzido • Jejum prolongado produz excesso de corpos cetônicos: extremamente perigoso • Quando as reservas se esgotam, inicia-se a degradação de proteínas essenciais (perda da função cardíaca, hepática e morte)
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