Reparo

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Reparo
VISÃO GERAL DO REPARO TECIDUAL
A habilidade em reparar a lesão causada por lesões tóxicas e inflamação é crítica para a sobrevivência de um organismo.
Resposta inflamatória a micróbios e tecidos lesados → eliminar esses perigos, inicia o processo de reparo.
 O reparo ou cura → restauração da arquitetura e função do tecido após a lesão. 
A resolução ocorre por regeneração após lesão leve, que lesa o epitélio, mas não o tecido conjuntivo subjacente. Na lesão mais severa, com dano ao tecido conjuntivo, o reparo é por formação de cicatriz. (Imagem →)
Ocorre por dois tipos de reações: regeneração do tecido lesado e formação de cicatriz pela deposição de tecido conjuntivo. 
Regeneração: capacidade de alguns tecidos de substituir células lesadas e retornar ao estado normal. Ela ocorre por proliferação de células residuais (não lesadas) que tem a capacidade de divisão e por substituição de células-tronco teciduais. É a resposta típica a lesão em epitélios que se dividem rapidamente (pele e nos intestinos e em alguns órgãos, como o fígado).
Formação de cicatriz: tecidos lesados → incapazes de regeneração ou se as estruturas de suporte do tecido são gravemente lesadas → reparo ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibrose) → resultando em formação de cicatriz. A cicatriz fibrosa não realiza a função das células perdidas do parênquima, ela fornece estabilidade estrutural suficiente para tornar o tecido lesado hábil nas suas funções. O termo fibrose é mais usado para descrever a grande deposição de colágeno que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, resultante da inflamação crônica, ou no miocárdio após extensa necrose isquêmica (infarto). Se a fibrose se desenvolve em um espaço do tecido ocupado por exsudato inflamatório, ela é chamada de organização (como na pneumonia, no pulmão).
Após muitos tipos comuns de lesão, a regeneração e a formação de cicatriz contribuem em vários graus para o reparo. Ambos os processos envolvem a proliferação de várias células e interações estreitas entre células e matriz extracelular (MEC). 
REGENERAÇÃO CELULAR E TECIDUAL
A regeneração de célula e tecidos lesados envolve a proliferação celular → orientada por fatores de crescimento e dependente da integridade da matriz extracelular. 
Controle da Proliferação Celular 
Vários tipos celulares proliferam durante o reparo do tecido, como as células restantes do tecido lesado (que tentam restaurar a estrutura normal), as células endoteliais (para criar novos vasos que fornecem nutrientes necessários ao processo de reparo) e fibroblastos (fonte de tecido fibroso que forma a cicatriz para preencher os defeitos que não podem ser corrigidos por regeneração). A proliferação desses tipos celulares é guiada pelos fatores de crescimento (proteínas). Determinantes importantes na adequação do processo de reparo: a produção de fatores de crescimento polipeptídicos e a habilidade das células de se dividirem em resposta a esses fatores. 
O tamanho normal das populações celulares → determinado por um equilíbrio entre proliferação celular, morte celular por apoptose e diferenciação de novas células a partir de células-tronco. Os processos-chave na proliferação celular: replicação do DNA e a mitose. A sequência de eventos que controlam esses processos: ciclo celular. As células que não se dividem estão paradas na fase G1 ou saíram do ciclo e estão na fase G0. Os fatores de crescimento → estimulam as células a passar da fase G0 → a fase G1 → fases de síntese de DNA (S) → G2 → mitose (M). A progressão dessas fases é regulada por ciclinas → atividade é controlada por cinases ciclina-dependentes. Células entrando na fase S, seu DNA é replicado vão para a G2 e mitose.
Capacidades Proliferativas dos Tecidos 
A habilidade dos tecidos em se autorreparar é influenciada por sua capacidade proliferativa intrínseca. Com isso, os tecidos do corpo são divididos em três grupos:
Tecidos lábeis (dividem-se continuamente): suas células → sempre perdidas → substituídas pela maturação de células-tronco e por proliferação das células maduras. Exemplos: hematopoiéticas na medula óssea e a maioria dos epitélios de superfície (epitélio estratificado escamoso da pele, cavidade oral, vagina e colo uterino; o epitélio cúbico dos ductos das glândulas exócrinas; o epitélio colunar do trato gastrointestinal, útero e tubas uterinas; e o epitélio de transição do trato urinário). Esses tecidos se regeneram rapidamente após a lesão, já que o pool de células-tronco é preservado. 
Tecidos estáveis: suas células são quiescentes (em repouso) e, em seu estado normal, possuem ↓ atividade replicativa. Essas células são capazes de proliferar em resposta a lesão ou perda de massa tecidual. As células estáveis constituem o parênquima da maioria dos tecidos sólidos (fígado, rim e pâncreas). São exemplos também, as células endoteliais, os fibroblastos e as células musculares lisas; a proliferação dessas células é particularmente importante na cura de feridas. Com exceção do fígado, os tecidos estáveis possuem capacidade limitada de regeneração após a lesão.
Tecidos permanentes: suas células são já diferenciadas e não proliferativas na vida pós-natal. Exemplos: a maioria dos neurônios e as células musculares cardíacas. Uma lesão ao cérebro ou ao coração é irreversível porque os neurônios e os miócitos cardíacos não se regeneram, resultando em cicatriz. Mas, ocorrem replicação e diferenciação limitada da célula-tronco em algumas áreas do cérebro adulto e existe alguma evidência de que a célula-tronco cardíaca possa proliferar após necrose do miocárdio. Há alguma capacidade proliferativa, mas é insuficiente para regenerar o tecido lesado. O músculo esquelético é tecido permanente, mas células satélites, aderidas à bainha endomisial, fornecem alguma capacidade regenerativa a esse tecido. Nos tecidos permanentes, o reparo é tipicamente dominado por formação de cicatriz. 
Com exceção dos tecidos compostos primariamente por células permanentes que não se dividem (p. ex., músculo cardíaco, nervo), a maioria dos tecidos maduros contém proporções variáveis dos três tipos celulares: células em divisão contínua, células quiescentes que podem retornar ao ciclo celular e células que perderam a habilidade replicativa.
Mecanismos que regulam as populações celulares. O número de células pode ser alterado pelo aumento ou pela redução da taxa de surgimento de células-tronco, morte celular por apoptose ou alterações nas taxas de proliferação ou diferenciação. (imagem ←)
Células-tronco 
Maioria dos tecidos que se dividem → céls. maduras são terminalmente diferenciadas e de curta duração. Essas células morrem → tecido é substituído por células geradas das células-tronco e que se diferenciam. Isso resulta de um equilíbrio homeostático entre a replicação, a autorrenovação, a diferenciação das células-tronco e a morte das células maduras, totalmente diferenciadas. Isso é evidente nos epitélios da pele e do trato gastrointestinal, que se dividem continuamente, nos quais as células-tronco localizam-se próximas à camada basal do epitélio e se diferenciam quando migram para camadas superiores do epitélio, antes que morram e se desprendam da superfície. 
Células-tronco são caracterizadas por duas propriedades importantes: capacidade de autorrenovação e replicação assimétrica. 
Replicação assimétrica → quando uma célula-tronco se divide → uma célula-filha entra na via de diferenciação e origina uma célula madura, enquanto a outra permanece como célula-tronco indiferenciada, retendo sua capacidade de autorrenovação. 
Autorrenovação: permite às células-tronco manter uma população funcional de precursores por longos períodos de tempo. 
Basicamente há duas espécies de células-tronco: 
Células-tronco embrionárias (células ES): são as células-tronco mais indiferenciadas, estão na massa celular interna do blastocisto e com extensa capacidade de renovação. Por isso, podem ser mantidas em cultura por mais de um ano sem sofrer diferenciação. Em condições apropriadas de cultura,as células ES podem ser induzidas a formar células especializadas dos três folhetos germinativos, incluindo neurônios, células cardíacas, hepáticas e células das ilhotas pancreáticas. Sua função normal é originar todas as células do corpo.
Células-tronco adultas (células-tronco teciduais): são menos indiferenciadas do que as células ES e encontradas entre células diferenciadas dentro de um órgão ou de um tecido. Possuem capacidade de autorrenovação, como as células ES, mas, muito mais limitada. Seu potencial de linhagem (habilidade em originar células especializadas) é restrito a algumas ou todas as células diferenciadas do tecido ou órgão onde são encontradas.
As células-tronco adultas estão envolvidas na homeostasia do tecido. Elas mantêm o tamanho do compartimento em tecidos com alta renovação (pele, medula óssea, epitélio intestinal e naqueles de baixa renovação celular, como coração e vasos). Há interesse em isolar e infundir células-tronco teciduais para recolocar células especializadas em órgãos como coração (após infarto) e cérebro (após acidente vascular encefálico), mas as células-tronco teciduais são raras e muito difíceis de isolar. Elas estão presentes em microambientes especializados, dentro do órgão → nichos de células-tronco. Os sinais de outras células nesses nichos mantêm as células-tronco quiescentes e indiferenciadas. Os nichos têm sido identificados em muitos órgãos. As células-tronco neurais (cérebro) estão na zona subventricular e no giro denteado; na pele, são encontradas no bulbo do folículo piloso, e na córnea são encontradas no limbo.
As células-tronco mais estudadas são: hematopoiéticas (encontradas na medula óssea). Raras, mas podem ser purificadas através de seus marcadores de superfície. As células-tronco hematopoiéticas podem ser isoladas da medula óssea, bem como do sangue periférico, após mobilização por administração de certas citocinas, como o fator estimulador de colônia de granulócito (G-CSF). As células-tronco podem originar todas as linhagens celulares sanguíneas e reabastecer continuamente os elementos do sangue quando são consumidos na periferia. Na prática clínica, as células-tronco da medula são usadas para o tratamento de doenças como a leucemia e os linfomas. Medula óssea tem uma população distinta de células-tronco (células-tronco mesenquimais) → podem originar várias células mesenquimais (condroblastos, osteoblastos e mioblastos) → geram grande interesse pelo seu potencial terapêutico.
 A identificação e o isolamento de células-tronco → medicina regenerativa → objetivo → repovoamento de órgãos danificados pelo uso de progênies diferenciadas de células ES ou células-tronco adultas. 
Células ES tem ↑ capacidade de autorrenovação e originam todas as linhagens celulares, são consideradas ideais para o desenvolvimento de células especializadas para as propostas terapêuticas. Mas, as células ES são derivadas de blastocistos humanos (produzidos a partir de fertilização in vitro), sua progênie exibe moléculas de histocompatibilidade (antígeno leucocitário humano [HLA]) dos doadores do óvulo e do espermatozoide e, podem desencadear rejeição imunologicamente mediada, pelo hospedeiro, como os órgãos transplantados também fazem. Muitos esforços são feitos para a produção de células com potencial de células ES, a partir de tecidos de pacientes → os genes expressos nas células ES e nas células diferenciadas têm sido comparados, e ↓ quantidade de genes críticos para as células-tronco ES foi identificada. A introdução de tais genes em células totalmente diferenciadas (fibroblastos ou células da epiderme) → leva à reprogramação do núcleo da célula somática, de tal modo que as células adquirem muitas das propriedades das células ES → essas células são chamadas de células-tronco pluripotenciais induzidas (células iPS) → elas podem ser derivadas de cada paciente, sua progênie diferenciada poderia enxertar com sucesso e restaurar ou substituir células lesadas ou deficientes do paciente (ex.: células b secretoras de insulina de um paciente com diabetes). 
(←Imagem) Produção de células-tronco pluripotentes (células iPS). Genes que conferem propriedades às células-tronco são introduzidos nas células diferenciadas do paciente, originando células-tronco que podem ser induzidas a se diferenciar em várias linhagens. 
(Resumo) Proliferação Celular, Ciclo Celular e Células-tronco 
A regeneração de tecidos é orientada pela proliferação de	células não lesadas (residuais) e substituição a partir de células-tronco. 
A proliferação celular ocorre quando células quiescentes entram no ciclo celular. O ciclo celular é estreitamente regulado por ativadores e inibidores, e contém pontos de controle intrínsecos que evitam a replicação de células anormais. 
Os tecidos são divididos em lábeis, estáveis e permanentes,	de acordo com a capacidade proliferativa de suas células.
Os tecidos que se dividem continuamente (lábeis) contêm células maduras capazes de se dividir e células-tronco que se diferenciam para substituir as células perdidas.
As células-tronco de embriões (células ES) são pluripotentes; os tecidos adultos, particularmente a medula óssea, contêm células-tronco adultas capazes de regenerar múltiplas linhagens celulares. 
As células-tronco pluripotentes induzidas (células iPS) são obtidas através da introdução de genes característicos de células ES em células maduras. As células iPS adquirem muitas características de células-tronco.
Fatores de Crescimento 
A maioria deles são proteínas que estimulam a sobrevivência e a proliferação de várias células e podem promover migração, diferenciação e outras respostas celulares. Eles induzem a proliferação celular através da ligação a receptores específicos e influenciam a expressão de genes cujos produtos possuem várias funções: eles promovem a entrada das células no ciclo celular; atenuam bloqueios na progressão do ciclo celular (promovendo, assim, a replicação), impedem a apoptose e ↑ a síntese de proteínas celulares, na preparação para a mitose. Sua principal atividade: estimular a função dos genes de controle do crescimento, muitos dos quais são chamados de proto-oncogenes porque suas mutações levam a proliferação celular descontrolada, característica do câncer (oncogênese). Existe uma vasta (e sempre crescente) lista de fatores de crescimento conhecidos. Muitos deles envolvidos no reparo são produzidos por macrófagos e linfócitos que são recrutados no local da lesão ou são ativados no local como parte do processo inflamatório. Outros fatores são produzidos por células do parênquima ou por células do estroma (tecido conjuntivo) em resposta a lesão.
Mecanismos de Sinalização dos Receptores dos Fatores de Crescimento: a maioria dos fatores de crescimento tem como função a ligação a receptores específicos de superfície celular e o desencadeamento de sinais bioquímicos nas células. As principais vias de sinalização intracelular, induzidas pelos receptores de fatores de crescimento, são semelhantes àquelas de muitos outros receptores celulares que reconhecem os ligantes extracelulares. Esses sinais levam a ativação ou repressão da expressão do gene. A sinalização pode ocorrer diretamente na mesma célula que produz o fator (sinalização autócrina), entre células adjacentes (sinalização parácrina) ou a grandes distâncias (sinalização endócrina). 
As proteínas receptoras geralmente estão na superfície celular, mas podem ser intracelulares; nesse caso, os ligantes precisam ser suficientemente hidrofóbicos para entrar na célula (p. ex., vitamina D ou os hormônios tireoidianos e os esteroides). 
De acordo com suas principais vias de transdução de sinal, os receptores de membrana plasmática são classificados em três tipos principais: 
Receptores com atividade intrínseca de tirosina-cinase: a ligação do ligante à porção extracelular do receptor induz a → dimerização → fosforilação das subunidades do receptor. Uma vez fosforilados, os receptores podem se ligar e ativar outras proteínas intracelulares e ativar uma cascata de sinaisque levam à proliferação celular ou à indução de vários programas transcricionais.
Receptores acoplados à proteína G (receptores transmembrana 7): após a ligação com o ligante, os receptores se associam com as proteínas de ligação (proteínas G) ao trifosfato de guanosina (GTP). As proteínas G contêm o difosfato de guanosina, e a ligação dos receptores promove a troca de GDP por GTP, resultando em ativação das proteínas. Entre as várias vias de sinalização ativadas por receptores acoplados à proteína G estão as que envolvem o AMP cíclico (cAMP) e a de geração de trifosfato de inositol-1,4,5 (IP3), que libera cálcio do retículo endoplasmático. Os receptores dessa categoria são a maior família de receptores de membrana plasmática.
Receptores sem atividade enzimática intrínseca: são moléculas monoméricas transmembrana com um domínio extracelular de ligação ao ligante; a interação do ligante induz uma alteração da estrutura intracelular, permitindo a associação com cinases proteicas chamadas Janus cinases (JAKs). Fosforilação das JAKs → ativa fatores de transcrição citoplasmáticos (STATs (transdutores de sinais e ativadores de transcrição)) que se lançam no núcleo e induz a transcrição de genes-alvo. 
Papel da Matriz Extracelular no Reparo Tecidual 
O reparo tecidual não depende apenas da atividade dos fatores de crescimento, mas também das interações entre as células e os componentes da MEC. A MEC → complexo de várias proteínas que se arranjam em uma rede que circunda as células. A MEC sequestra água, proporcionando turgor aos tecidos moles e minerais que dão rigidez ao osso. Ela regula a proliferação, o movimento e a diferenciação das células que vivem no seu interior, fornecendo um substrato para a adesão e a migração celulares, e funcionando como reservatório para os fatores de crescimento. A MEC está em constante remodelamento; sua síntese e degradação acompanham a morfogênese, a cura de feridas, a fibrose crônica, a invasão e a metástase de tumores.
A MEC ocorre em duas formas básicas: matriz intersticial e membrana basal 
Matriz intersticial: Essa forma de MEC está nos espaços entre as células do tecido conjuntivo e entre as estruturas de suporte vasculares e músculo liso. Essa matriz é sintetizada por células mesenquimais (p. ex., fibroblastos) e tende a formar um gel amorfo tridimensional. Seus principais constituintes: colágenos fibrilares e não fibrilares, fibronectina, elastina, proteoglicanos, hialuronatos e outros elementos. 
Membrana basal: O arranjo altamente organizado em torno das células epiteliais, endoteliais e células musculares lisas, formando a membrana basal especializada. A membrana basal situa-se abaixo dos epitélios e é sintetizada pelo epitélio e as células mesenquimais subjacentes; ela tende a formar uma rede semelhante a uma tela de arame. Seus principais constituintes são o colágeno não fibrilar tipo IV e a laminina.
Componentes da Matriz Extracelular: 3 componentes básicos da MEC:
 (1) as proteínas fibrosas estruturais (colágenos e as elastinas, que conferem resistência à tensão e flexibilidade); (2) géis hidratados (proteoglicanos e o hialuronan, que permitem elasticidade e lubrificação); e (3) glicoproteínas de adesão, que conectam os elementos da matriz uns aos outros e às células.
Colágeno: compostos de 3 cadeias polipeptídicas separadas trançadas em hélice tripla. Aproximadamente 30 tipos de colágeno já foram identificados, alguns dos quais únicos para células e tecidos específicos. Alguns tipos de colágeno (p. ex., tipos I, II, III e V) formam fibrilas por causa das ligações cruzadas das triplas hélices. Os colágenos fibrilares constituem a maior parte do tecido conjuntivo da cura de feridas e particularmente das cicatrizes. A resistência dos colágenos fibrilares à tensão se origina das suas ligações cruzadas, resultantes das ligações covalentes catalisadas pela enzima lisil-oxidase. Esse processo é dependente da vitamina C; portanto, indivíduos com deficiência dessa vitamina possuem deformidades esqueléticas, facilidade de sangramentos por causa do enfraquecimento da membrana basal da parede vascular e deficiência na cicatrização de feridas. Os defeitos genéticos desses colágenos causam doenças como a osteogênese imperfeita e a síndrome de Ehlers-Danlos. Os outros colágenos são não fibrilares e formam a membrana basal (tipo IV) ou são componentes de outras estruturas, como os discos	intervertebrais (tipo	IX) ou componentes da junção dermoepidérmica (tipo VII).
Elastina: o tecido elástico confere habilidade ao tecido de se expandir e retrair após estresse físico, retornando à estrutura original, o que é especialmente importante na parede dos grandes vasos (que devem se acomodar com o fluxo pulsátil), assim como no útero, na pele e nos ligamentos. Morfologicamente, as fibras elásticas consistem em um eixo central de elastina circundado por uma rede periférica da glicoproteína fibrilina. Defeitos na síntese de fibrilina causam anormalidades esqueléticas e paredes aórticas enfraquecidas. 
Proteoglicanos e Hialuronan: os proteoglicanos formam géis compressíveis altamente hidratados que conferem elasticidade e lubrificação (como na cartilagem das articulações). São polissacarídeos longos, chamados de glicosaminoglicanos ou mucopolissacarídeos (exs.: dermatan sulfato e heparan sulfato), ligados a uma proteína central. O hialuronan (ácido hialurônico), um grande mucopolissacarídeo s/ a proteína central, é também um importante constituinte da MEC que se liga à água e forma uma matriz gelatinosa, viscosa. Funções: fornece compressibilidade aos tecidos, servem como reservatórios para fatores de crescimento secretados na MEC (p. ex., fator de crescimento fibroblástico [FGF] e HGF). Alguns proteoglicanos são proteínas integrais de membrana celular, tendo papéis na proliferação, migração e adesão celulares — ex.: por ligação aos fatores de crescimento e quimiocinas, e fornecendo concentrações locais desses mediadores.
Glicoproteínas de Adesão e Receptores de Adesão: são moléculas estruturalmente diferentes, envolvidas na adesão célula-célula, na ligação das células com a MEC e na ligação entre os componentes da MEC. As glicoproteínas de adesão são: fibronectina (principal componente da MEC intersticial) e a laminina (principal componente da membrana basal). Os receptores de adesão (moléculas de adesão celular (CAMs)): estão agrupados em 4 famílias — imunoglobulinas, caderinas, selectinas e integrinas —, apenas as integrinas são discutidas aqui. 
Fibronectina é um grande heterodímero ligado por pontes dissulfeto, sintetizada por várias células (fibroblastos, monócitos e endotélio), que existe nas formas plasmática e tecidual. Possuem domínios específicos que se ligam a um amplo espectro de componentes da MEC (p. ex., colágeno, fibrina, heparina, proteoglicanos), podendo também aderir a integrinas celulares através do tripeptídeo arginina-glicina-ácido aspártico (RGD). A fibronectina tecidual forma agregados fibrilares nos locais de cura de feridas; a fibronectina plasmática se liga à fibrina dentro do coágulo sanguíneo que se forma na ferida, fornecendo substrato para deposição de MEC e reepitelização.
Laminina é um heterodímero em forma de cruz, que conecta as células aos componentes da MEC, como o colágeno tipo IV e o heparan sulfato. Funções: mediar a adesão à membrana basal, modular a proliferação, a diferenciação e a motilidade celulares.
Integrinas pertencem a uma família de cadeias de glicoproteínas, constituídas de duas subunidades (α e β) associadas formando um heterodímero transmembrana. São parte dos principais receptores celulares para os componentes da MEC (fibronectinas e lamininas). Elas são como moléculas de superfície dos leucócitos que medeiam a adesão firme e a transmigração através do endotélio, em locais de inflamação, ela também está na agregação plaquetária. As integrinas estão presentes na membrana plasmática da maioria das células, com exceção dos eritrócitos. Elas se ligam a muitos componentes da MEC através dos motivos RGD (Arginina,Glicina e Asparagina), iniciando as cascatas de sinalização que influenciam a locomoção, a proliferação e a diferenciação das células. Seus domínios intracelulares se ligam a filamentos de actina, influenciando, assim a forma e a motilidade celulares. São moléculas adesivas muito importantes, porque conectam estrutural e funcionalmente o citoesqueleto de actina no interior de células não epiteliais à matriz extracelular.
Funções da Matriz Extracelular: a MEC preenche os espaços em torno das células. Suas outras funções são: 
Suporte mecânico para a ancoragem da célula e migração celular, e manutenção da polaridade celular.
Controle da proliferação celular por se ligar e exibir fatores de crescimento e por sinalização através de receptores celulares da família das integrinas. O tipo de proteína da MEC pode influenciar o grau de diferenciação das células, agindo em grande parte através de integrinas de superfície celular. 
Arcabouço para renovação tecidual: a manutenção da estrutura normal do tecido requer uma membrana basal ou um arcabouço de estroma. A integridade da membrana basal ou do estroma de células parenquimatosas é, portanto, crítica para a regeneração organizada dos tecidos. Assim, embora células lábeis e estáveis sejam capazes de regeneração, o rompimento dessas matrizes resulta em falha na regeneração, e o reparo é feito por cicatriz.
Estabelecimento de microambientes teciduais: a membrana basal funciona como limite entre o epitélio e o tecido conjuntivo subjacente e forma também parte do aparelho de filtração no rim.
(RESUMO) Matriz Extracelular e Reparo Tecidual
A MEC consiste em	matriz intersticial entre as células, formada por colágeno e várias glicoproteínas, e membranas basais abaixo dos epitélios e circundando os vasos, composta de colágeno não fibrilar e laminina. 
A MEC tem várias funções importantes: 
Fornece suporte mecânico aos tecidos; esse é o papel dos colágenos e da elastina.
Funciona como substrato para o crescimento celular e a formação de microambientes teciduais. 
Regula a proliferação e a diferenciação celulares; os proteoglicanos se ligam a fatores de crescimento e os exibem em altas concentrações; a fibronectina e a laminina estimulam as células através dos receptores de integrinas.
A regeneração tecidual requer MEC intacta e, se houver lesão à MEC, o reparo é feito apenas por formação de cicatriz.
Papel da Regeneração no Reparo Tecidual: a importância da regeneração na substituição de tecidos lesados varia nos diferentes tipos de tecidos e com a gravidade da lesão. 
Em tecidos lábeis (epitélio do	TGI e da pele) → células lesadas são rapidamente substituídas por proliferação das células residuais e diferenciação das células-tronco do tecido fornecida pela membrana basal intacta. Os fatores de crescimento envolvidos nesses processos não estão definidos. A perda de células sanguíneas é corrigida pela proliferação de progenitores hematopoiéticos presentes na medula óssea e em outros tecidos, orientada pelas CSFs, que são produzidas em resposta à redução do número de células sanguíneas.
A regeneração tecidual pode	ocorrer em parênquimas de órgãos com populações celulares estáveis, mas, com exceção do fígado, normalmente é um processo limitado. O pâncreas, a adrenal, a tireoide e os pulmõeos possuem alguma capacidade regenerativa. A remoção cirúrgica de um rim induz uma resposta compensatória do rim contralateral que consiste em hipertrofia e hiperplasia das células dos ductos proximais. Os mecanismos que geram essa resposta não estão compreendidos.
A resposta regenerativa do fígado que ocorre após remoção cirúrgica de tecido hepático é única e notável entre todos os órgãos. Cerca de 40-60% do fígado pode ser removido em um procedimento chamado transplante de doador vivo, no qual uma porção do fígado é retirada de uma pessoa saudável e transplantada para um paciente receptor com doença hepática em fase terminal ou após hepatectomia parcial realizada para remoção de tumor. Em ambas as situações, a remoção do tecido desencadeia uma resposta proliferativa dos hepatócitos restantes (normalmente quiescentes) e uma subsequente replicação de células hepáticas não parenquimatosas. Em sistemas experimentais, a replicação dos hepatócitos após hepatectomia parcial é iniciada por citocinas (p. ex., TNF, IL-6) que preparam as células para a replicação estimulando a transição no ciclo celular de G0 para G1. A progressão pelo ciclo celular é dependente da atividade de fatores de crescimento, como o HGF (produzido por fibroblastos, células endoteliais e células hepáticas não parenquimatosas) e fatores da família EGF, que incluem o fator de crescimento transformador a (TGF-a), produzido por muitos tipos celulares. Extensa regeneração ou hiperplasia compensatória pode ocorrer apenas se a trama de tecido conjuntivo residual estiver estruturalmente intacta. Ao contrário, se todo o tecido é lesado por infecção ou inflamação, a regeneração é incompleta e feita por cicatrização. Por exemplo, a destruição extensa do fígado com colapso da trama de reticulina, como ocorre no abscesso hepático, leva à formação de cicatriz, mesmo que as células hepáticas possuam capacidade de se regenerar.
FORMAÇÃO DA CICATRIZ
Se a lesão do tecido é grave ou crônica e resulta em danos às células do parênquima e do tecido conjuntivo ou se células que não se dividem forem lesadas, o reparo não pode ser feito apenas por regeneração → ocorre o reparo por substituição das células não regeneradas por tecido conjuntivo → formação de uma cicatriz ou por combinação de regeneração de algumas células e formação de cicatriz.
Etapas na Formação de Cicatriz
Reparo por deposição de tec. conjuntivo consiste em um processo sequencial que segue a resposta inflamatória:
Formação de novos vasos (angiogênese)
Migração	e proliferação de fibroblastos e deposição de tec. conjuntivo que, junto com a abundância de vasos e leucócitos dispersos, tem aparência granular e rósea, sendo chamado de tecido de granulação.
Maturação e reorganização do tecido fibroso (remodelamento) para produzir uma cicatriz fibrosa estável. 
O reparo se inicia dentro de 24 horas da lesão por migração dos fibroblastos e indução de proliferação dos fibroblastos e células endoteliais. Em 3-5 dias, uma característica do processo de cura é o surgimento do tecido de granulação. O nome tecido de granulação deriva da sua aparência macroscópica, na superfície das feridas. Sua aparência histológica é caracterizada pela proliferação de fibroblastos e por novos e delicados capilares de paredes finas (angiogênese) em MEC frouxa, frequentemente com células inflamatórias, principalmente macrófagos. Progressivamente, o tecido de granulação acumula mais fibroblastos que depositam colágeno, resultando, finalmente, na formação de cicatriz. Com o tempo, as cicatrizes se remodelam. 
Angiogênese: é o processo de desenvolvimento de novos vasos a partir de vasos preexistentes, primariamente vênulas. Ela é essencial para a cura nos locais de lesão, para o desenvolvimento de circulações colaterais em locais de isquemia e para permitir o ↑ de tumores e sua disseminação. A angiogênese envolve o brotamento de novos vasos a partir de vasos preexistentes e consiste nas seguintes etapas:
Vasodilatação em resposta ao NO e ↑ da permeabilidade induzida pelo VEGF.
Separação dos pericitos da superfície abluminal.
Migração	de células endoteliais em direção à área da lesão. 
Proliferação de células endoteliais logo atrás da frente principal de células migratórias. 
Remodelação em tubos capilares.
Recrutamento de células periendoteliais	 (pericitos	 em pequenos capilares e células musculares lisas para vasos maiores) para formar o vaso maduro.
Supressão da proliferação e migração endotelial e deposição de membrana basal.
 O processo de angiogênese envolve uma série de fatores de crescimento, de interações célula-célula, interações com as proteínas da MEC e enzimas teciduais.
Fatores de Crescimento Envolvidos na Angiogênese: vários fatores de crescimento contribuem paraa angiogênese. Mais importantes: VEGF e o fator de crescimento fibroblástico básico (FGF-2). 
A família de fatores de crescimento VEGF → VEGF-A, B, C, D e E e o fator de crescimento placentário (PIGF). O VEGF-A (VEGF) → principal indutor de angiogênese após lesão e em tumores. VEGF-B e o PIGF → desenvolvimento vascular do embrião. VEGF-C e D → estimulam a linfangiogênese e a angiogênese. Os VEGFs são expressos na maioria dos tecidos adultos, com ↑ expressão nas cél. epiteliais adjacentes ao epitélio fenestrado (ex.: podócitos no rim, epitélio pigmentar da retina). Eles se ligam a uma família de receptores tirosina-cinase (VEGFR-1, 2 e 3). Para a angiogênese → receptor mais importante → VEGFR-2, expresso por células-alvo do VEGF, especialmente as células endoteliais. A hipóxia é o indutor mais importante de VEGF; outros indutores são o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), o TGF-a e o TGF-b. 
O VEGF → estimula a migração e proliferação das céls endoteliais → iniciando o processo de brotamento dos capilares durante a angiogênese. Ele promove vasodilatação por estimulação da produção de NO e contribui para a formação do lúmen vascular. Os anticorpos contra VEGF são aprovados no tratamento de alguns tumores que dependem da angiogênese para sua disseminação e crescimento. Esses anticorpos também são usados no tratamento da degeneração macular “úmida” (neovascular), a principal causa de dificuldade visual em adultos acima de 50 anos de idade, e nos ensaios clínicos para o tratamento da angiogênese associada a retinopatia da prematuridade e vasos permeáveis que levam ao edema macular diabético.
A família dos fatores de crescimento FGF possui + de 20 membros, mais caracterizados são o FGF-1 (FGF ácido) e o FGF-2 (básico). Esses fatores são produzidos por muitos tipos celulares e se ligam a uma família de receptores de membrana plasmática com atividade tirosina-cinase. O FGF liberado pode se ligar ao heparan sulfato e ser armazenado na MEC. O FGF-2 participa da angiogênese estimulando, a proliferação de células endoteliais, ele promove a migração de macrófagos e fibroblastos para a área lesada e estimula a migração de células epiteliais para recobrir feridas cutâneas.
As angiopoietinas Ang 1 e Ang 2 são fatores de crescimento que exercem um papel na angiogênese e na maturação estrutural dos novos vasos. Os vasos recém-formados precisam ser estabilizados pelo recrutamento de pericitos e células musculares lisas e pela deposição de tecido conjuntivo. A Ang1 interage com o receptor tirosina-cinase nas células endoteliais, chamado Tie2. Os fatores de crescimento PDGF e TGF-b também participam do processo de estabilização — o PDGF recruta células musculares lisas e o TGF-b ↓ a proliferação e a migração endotelial e ↑ a produção de proteínas da MEC. Durante o desenvolvimento embrionário, o crescimento de vasos sanguíneos → vasculogênese → vasos são formados pela fusão de precursores endoteliais chamados angioblastos → são originados dos hemangioblastos → fornecem os precursores do sist. hematopoiético. Progenitores endoteliais no adulto → derivados de células-tronco da medula óssea e que circulam. As proteínas da MEC participam do processo de brotamento dos vasos na angiogênese, em grande parte através de interações com os receptores de integrina nas células endoteliais e por promoverem o arcabouço para o crescimento vascular. As enzimas da MEC (metaloproteinases de matriz - MMPs) degradam a matriz para permitir o remodelamento e a extensão dos tubos vasculares. Os vasos recém-formados são permeáveis porque as junções entre as células endoteliais são incompletas e porque o VEGF ↑ a permeabilidade vascular. Essa permeabilidade explica por que o tecido de granulação é frequentemente edematoso e responde, em parte, pelo edema que pode persistir na cura de feridas muito tempo depois que a resposta inflamatória foi resolvida. Além disso, ela leva a uma ↑ pressão intratumoral e é a base para o edema que é tão problemático na angiogênese ocular nos processos patológicos, como a degeneração macular úmida.
Ativação de Fibroblastos e Deposição de Tecido Conjuntivo: 
Na cicatriz, a deposição de tecido conjuntivo ocorre em duas etapas: (1) migração e proliferação de fibroblastos para o local da lesão e (2) deposição de proteínas da MEC produzidas por essas células. O recrutamento e a ativação de fibroblastos para sintetizar proteínas do tecido conjuntivo são orientados por muitos fatores de crescimento, incluindo PDGF, FGF-2 e TGF-b. As células inflamatórias (macrófagos presentes no local da lesão e no tecido de granulação) → principal fonte desses fatores. Os sítios de inflamação são ricos em mastócitos e, em um meio quimiotático apropriado, os linfócitos também podem estar presentes. Cada um desses tipos celulares pode secretar citocinas e fatores de crescimento que contribuem para a proliferação e a ativação dos fibroblastos. 
Com a progressão da cura, o nº de fibroblastos e de novos vasos em proliferação ↓; entretanto, os fibroblastos assumem um fenótipo mais sintetizador, ↑ a deposição de MEC. A síntese do colágeno é essencial para o desenvolvimento da resistência no local da cura da ferida. A síntese de colágeno, pelos fibroblastos, inicia-se logo nas feridas (3-5 dias) e se continua por várias semanas, dependendo do tamanho da ferida. No entanto, o acúmulo final de colágeno depende não apenas de ↑ de síntese, mas também da ↓ da degradação do colágeno. Basicamente, o tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta de fibroblastos fusiformes e inativos, colágeno denso, fragmentos de fibras elásticas e outros componentes da MEC. Maturação da cicatriz → regressão vascular progressiva → transforma o tecido de granulação, altamente vascularizado → em cicatriz amplamente avascular e pálida.
Mecanismo da angiogênese. No reparo tecidual, a angiogênese ocorre principalmente pelo crescimento do endotélio residual induzido por fatores de crescimento, pelo brotamento de novos vasos e recrutamento de pericitos para formar novos vasos.
Fatores de Crescimento Envolvidos na Deposição de MEC e na Formação da Cicatriz: Muitos fatores de crescimento estão envolvidos nesses processos, como TGF-b, PDGF e FGF. Descreveremos brevemente as principais propriedades de TGF-b e PDGF.
O fator de crescimento transformador b (TGF-b) pertence a uma família de peptídeos homólogos (TGF-b1, b2 e b3) que inclui outras citocinas, como as proteínas morfogenéticas do osso. A isoforma TGF-b1 é muito distribuída e usualmente é referida como TGF-b. O fator ativo se liga à 2 receptores de superfície celular com atividade serina-treonina-cinase → desencadeando a fosforilação dos fatores de transcrição (Smads). Dependendo do tipo celular e do estado metabólico do tecido, o TGF-b possui muitos efeitos frequentemente opostos. No contexto da inflamação e reparo, o TGF-b tem duas funções principais: 
O TGF-b estimula a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos, e inibe a degradação do colágeno através da ↓ da atividade da proteinase e ↑ da atividade dos inibidores de proteinases teciduais, conhecidos como TIMPs. O TGF-b está envolvido na formação de cicatriz após lesão e no desenvolvimento de fibrose no pulmão, fígado e rins que sucede a inflamação crônica. 
O TGF-b é uma citocina anti-inflamatória que funciona para limitar e terminar as respostas inflamatórias. Essas ações são realizadas através da inibição de proliferação dos linfócitos e da atividade de outros leucócitos.
O fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) pertence a uma família de proteínas intimamente relacionadas, cada uma consistindo em duas cadeias, designadas A e B. Existem 5 principais isoformas de PDGF → se ligam a receptores chamados PDGFRa e PDGFRb. O PDGF é armazenado nas plaquetas e liberado na ativação das plaquetas; é produzido também por células endoteliais, macrófagos ativados, células musculares lisas e muitas células tumorais. O PDGF promove a migração e a proliferação de fibroblastos e células musculares lisas, podendo contribuir paraa migração de macrófagos.
As citocinas também podem funcionar como fatores de crescimento e participar na deposição de MEC e formação de cicatriz. Ex.: IL-1 e IL-13 agem nos fibroblastos estimulando a síntese de colágeno, podendo ↑ a proliferação e a migração dos fibroblastos.
Remodelamento do Tecido Conjuntivo 
Após sua síntese e deposição → tecido conjuntivo da cicatriz continua sendo modificado e remodelado → o resultado do processo de reparo é o equilíbrio entre síntese e degradação das proteínas da MEC. A degradação dos colágenos e de outros componentes da matriz é realizada por uma família de metaloproteinases (MMPs), que são dependentes de zinco para a sua atividade. As MMPs devem ser distinguidas da elastase dos neutrófilos, da catepsina G, da plasmina e de outras enzimas que também degradam a MEC e que são serina-proteases e não metaloenzimas. As MMPs incluem as colagenases intersticiais (MMP-1, 2 e 3), que clivam os colágenos fibrilares; as gelatinases (MMP-2 e 9), que degradam o colágeno amorfo e a fibronectina; as estromelisinas (MMP-3, 10 e 11), que degradam uma variedade de componentes da MEC, incluindo proteoglicanos, laminina, fibronectina e colágenos amorfos. As MMPs são produzidas por vários tipos celulares (fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas células epiteliais), e sua síntese e secreção são reguladas por fatores de crescimento, citocinas e outros agentes. A atividade das MMPs é estreitamente controlada. Elas são produzidas como precursores inativos (zimogênios) que precisam ser ativados, e essa ativação é realizada por proteases (p. ex., plasmina) presentes apenas no local de lesão. Além disso, as MMPs ativadas podem ser rapidamente inibidas pelos inibidores de metaloproteinases (TIMPs), produzidos pela maioria das células mesenquimais. Assim, durante a cicatrização, as MMPs são ativadas para remodelar a MEC depositada e sua atividade é inibida pelos TIMPs.
(RESUMO) Reparo por Formação de Cicatriz 
Os tecidos podem ser reparados por regeneração que envolve a restauração completa da forma e da função ou por substituição com tecido conjuntivo e formação de cicatriz. 
O reparo	pela deposição de tecido conjuntivo envolve angiogênese, migração e proliferação de fibroblastos, síntese de colágeno e remodelamento do tecido conjuntivo. 
O reparo por tecido	conjuntivo começa com a formação de tecido de granulação e termina com deposição de tecido fibroso. 
Múltiplos	fatores de crescimento estimulam a proliferação dos tipos celulares envolvidos no reparo.
O TGF-b é um potente agente fibrogênico; a deposição de MEC depende do equilíbrio entre os agentes fibrogênicos, as metaloproteinases (MMPs) que degradam a MEC e os TIMPs.
FATORES QUE INFLUENCIAM O REPARO TECIDUAL
Reparo tecidual pode ser alterado por uma série de influências que frequentemente reduzem a qualidade ou a adequação do processo reparador. Os fatores que modificam a cura podem ser extrínsecos (p. ex., infecção) ou intrínsecos ao tecido lesado. Particularmente importantes são as infecções e o diabetes. 
A infecção é clinicamente a causa mais importante do retardo da cura; ela prolonga a inflamação e aumenta a lesão local. 
A	nutrição exerce profundos efeitos no reparo. Ex.: deficiência de proteína (deficiência de vitamina C) → inibe a síntese de colágeno e retarda a cicatrização.
Os	glicocorticoides (esteroides) possuem efeitos anti-inflamatórios. Sua administração pode resultar em cicatrização deficiente porque inibem a produção de TGF-b e ↓ a fibrose. Algumas vezes, os efeitos anti-inflamatórios dos glicocorticoides são desejáveis → ex.: infecções da córnea, algumas vezes os glicocorticoides são prescritos (junto com antibióticos) para reduzir a probabilidade de opacidade que pode resultar da deposição de colágeno.
Fatores mecânicos (↑ da pressão ou torção local) → podem causar separação ou deiscência da ferida. 
Perfusão deficiente, devido a aterosclerose e diabetes ou obstrução de drenagem venosa (p. ex., em veias varicosas), também impede a cura. 
Corpos estranhos (fragmentos de aço, vidro ou mesmo osso) → impedem a cura.
O tipo e a extensão da lesão influenciam o reparo. A restauração completa pode ocorrer apenas em tecidos compostos por células lábeis e estáveis; a lesão a tecidos compostos por células permanentes inevitavelmente resulta em cicatriz (infarto do miocárdio).
A localização da lesão e a natureza do tecido onde ocorre a lesão também são importantes. Ex.: inflamação que surge nos espaços teciduais (p. ex., nas cavidades pleural, peritoneal e sinovial) desenvolve extensos exsudatos. O reparo ocorre por digestão do exsudato, iniciado por enzimas proteolíticas dos leucócitos e reabsorção do exsudato liquefeito → resolução → na ausência de necrose, a arquitetura normal do tecido é restaurada. Em grandes acumulações, o exsudato sofre organização: o tecido de granulação cresce dentro do exsudato e uma cicatriz fibrosa é formada. 
As aberrações do crescimento celular e da produção de MEC podem ocorrer mesmo nos processos de cura de feridas que se iniciam de modo normal. Ex.: o acúmulo de quantidade excessiva de colágeno pode gerar uma cicatriz proeminente e elevada → queloide. A formação de queloide parece ser uma predisposição hereditária, sendo mais comum em afro-americanos. A cura de feridas pode gerar também quantidade excessiva de tecido de granulação que se projeta acima do nível da pele circundante e impede a reepitelização. Esse tecido → “carne esponjosa” e a restauração da continuidade do epitélio requer cauterização ou excisão cirúrgica do tecido de granulação.
EXEMPLOS CLÍNICOS SELECIONADOS DE REPARO TECIDUAL E FIBROSE
Aqui descreveremos 2 tipos de reparo clinicamente significativos: a cura de feridas na pele (cura de feridas cutâneas) e a fibrose no parênquima de órgãos lesados.
Cura de Feridas Cutânea: é um processo que envolve a regeneração do epitélio e a formação de cicatriz de tecido conjuntivo, e é ilustrativa dos princípios gerais que se aplicam à cura em todos os tecidos. Dependendo da natureza e do tamanho da ferida, a cura de feridas cutâneas pode ocorrer por primeira ou segunda intenção. 
Cura por Primeira Intenção: ex. → reparo de uma incisão cirúrgica limpa não infectada, aproximada por suturas cirúrgicas → esse tipo de cicatrização → cura por união primária ou por primeira intenção. A incisão provoca apenas ruptura local da continuidade da membrana basal e morte de um nº limitado de céls epiteliais e céls do tec. conjuntivo → a regeneração epitelial é o principal mecanismo do reparo. Uma pequena cicatriz é formada, com contração mínima da ferida. O estreito espaço da incisão é preenchido por um coágulo sanguíneo contendo fibrina que é rapidamente invadido pelo tecido de granulação e coberto por um novo epitélio. As etapas desse processo são bem definidas:
Dentro de 24 horas, os neutrófilos aparecem na borda da incisão, migrando em direção ao coágulo de fibrina. As células basais da epiderme da borda do corte começam a exibir ↑ da atividade mitótica. Dentro de 24-48 horas, as células epiteliais de ambas as margens começam a migrar e proliferar ao longo das margens da derme, depositando, à medida que se movem, componentes da membrana basal. Elas se fundem na linha média, abaixo da superfície da crosta, produzindo uma fina e contínua camada epitelial.
Por volta	do 3º dia, os neutrófilos são amplamente substituídos por macrófagos e o tecido de granulação invade, progressivamente, o espaço da incisão. As fibras colágenas agora são evidentes nas margens da incisão, mas estão verticalmente orientadas e não formam pontes na incisão. A proliferação das células epiteliais continua produzindo uma camada epidérmica espessada. 
Em torno	do 5º dia, a neovascularização alcança seu ponto máximo e o tecido de granulação preenche o espaço da incisão. As fibrilas colágenas tornam-se mais abundantes e começam a formar pontes na incisão. A epiderme recupera sua espessura normal quando a diferenciação das células superficiais produz uma arquitetura epidérmicamadura com queratinização superficial.
Durante a 2º semana, ocorre	contínua proliferação de fibroblastos e acúmulo de colágeno. O infiltrado leucocitário, o edema e o ↑ da vascularização → ↓ substancialmente. Inicia-se o longo processo de “empalidecimento”, devido ao ↑ da deposição de colágeno dentro da cicatriz e regressão dos canais vasculares. 
No fim do 1º mês, a cicatriz consiste em tecido conjuntivo celular, em grande parte devido às células inflamatórias, coberta por epiderme normal. Entretanto, os anexos dérmicos que foram destruídos na linha da incisão são perdidos permanentemente. Com o tempo, a força tênsil da ferida ↑.
Notar, na cura por segunda intenção, a grande quantidade de tecido de granulação e a contração da ferida.
Cura por Segunda Intenção: quando a perda de células e de tecido é mais extensa (grandes feridas, nos locais de formação de abscessos, nas ulcerações e na necrose isquêmica de órgãos (infarto), o processo de reparo torna-se mais complexo e envolve uma combinação de regeneração e cicatrização. Na cura por segunda intenção das feridas cutâneas (união secundária a reação inflamatória) é mais intensa, com formação de abundante tecido de granulação, acumulação de MEC e formação de uma grande cicatriz, seguida por contração da ferida mediada pela ação dos miofibroblastos. 
A cura por união secundária difere da união primária em vários aspectos:
Um coágulo ou crosta maior rica em fibrina e fibronectina se forma na superfície da ferida.
A inflamação é mais intensa porque grandes perdas de tecido possuem volume maior de restos necróticos, exsudato e fibrina que devem ser removidos. Grandes defeitos têm potencial maior de lesão secundária mediada por inflamação.
Defeitos teciduais maiores requerem ↑ volume de tecido de granulação para preencher os espaços e fornece suporte para a reepitelização. Geralmente, volume ↑ de tecido de granulação → ↑ massa de tecido cicatricial. 
A cura por união secundária envolve a contração da ferida. Ex.: dentro de 6 semanas, grandes defeitos cutâneos podem ser reduzidos de 5-10% do seu tamanho original, em grande parte pela contração. Esse processo tem sido atribuído à presença de miofibroblastos, que são fibroblastos modificados exibindo características funcionais e ultraestruturais de células musculares lisas.
Resistência da Ferida: As feridas suturadas cuidadosamente têm aproximadamente 70% da resistência da pele normal, em grande parte devido à disposição das suturas. Quando as suturas são removidas, geralmente em 1 semana, a resistência da ferida é aproximadamente 10% daquela apresentada pela pele intacta, mas ↑ rapidamente durante as 4 semanas seguintes. A recuperação da força tênsil é resultante da síntese de colágeno que ultrapassa a sua degradação durante os 2 primeiros meses e de modificações estruturais do colágeno (p. ex., ligação cruzada e aumento do tamanho da fibra) quando a síntese de colágeno declina em tempos posteriores. A resistência da ferida alcança cerca de 70-80% do normal por volta dos 3 meses e, normalmente, não vai além desse ponto.
Fibrose em Órgãos Parenquimatosos 
A deposição de colágeno é parte do processo normal de cura de feridas. O termo fibrose é usado para denotar a deposição excessiva de colágeno e de outros componentes da MEC em um tecido. Os termos cicatriz e fibrose são usados alternadamente, mas fibrose refere-se mais frequentemente à deposição de colágeno em doenças crônicas. 
Os mecanismos básicos da fibrose são os mesmos daqueles que ocorrem na formação de cicatriz durante o reparo tecidual. Entretanto, o reparo tecidual ocorre, tipicamente, após um estímulo nocivo de curta duração e segue uma sequência ordenada de etapas, enquanto a fibrose é induzida por estímulo nocivo persistente (infecções, reações imunológicas e outros tipos de lesão tecidual). A fibrose observada nas doenças crônicas, como a fibrose pulmonar, frequentemente é responsável pela disfunção e insuficiência do órgão.
(RESUMO) Cura de Ferida Cutânea e Aspectos Patológicos do Reparo
As feridas	 cutâneas podem ser curadas	por união	primária (primeira intenção) ou união secundária (segunda intenção); a cura por união secundária envolve cicatrização mais extensa e contração da ferida. 
A cura da ferida pode ser alterada por muitas condições, particularmente por infecção e diabetes; o tipo, o volume e a localização da lesão também são fatores importantes na cura.
A excessiva produção de MEC	 pode causar queloide na pele.
A estimulação persistente de síntese de colágeno nas doenças inflamatórias crônicas leva à fibrose do tecido.