Nanopartículas para aplicação oncológica

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Nanopartículas para aplicação 
oncológica 
 
 
 
 
 
Diana Brito Parreira 
Joana Eugénio 
 
Examinadoras de Patentes 
 
 
 
Outubro de 2011 
 2 
Índice 
 
 
1. Nanomedicina ....................................................................................................... 3 
 
2. Nanopartículas para diagnóstico oncológico ......................................................... 5 
2.1. Diagnóstico in vitro ........................................................................................ 5 
2.2. Diagnóstico in vivo ........................................................................................ 6 
2.2.1. Nanopartículas de óxido de ferro ........................................................... 6 
2.2.2. Nanovermes .......................................................................................... 7 
 
3. Nanopartículas para teranóstico oncológico .......................................................... 9 
 
4. Nanopartículas para terapia oncológica .............................................................. 11 
4.1. Polímeros .................................................................................................... 11 
4.1.1. Nanopartículas poliméricas .................................................................. 12 
4.1.2. Micelas ................................................................................................ 12 
4.1.3. Dendrímeros ........................................................................................ 13 
4.2. Lipossomas ................................................................................................. 14 
4.3. Nanopartículas virais ................................................................................... 15 
4.4. Nanotubos de carbono ................................................................................ 15 
4.5. siRNA e nanopartículas ............................................................................... 16 
4.6. Nanopartículas de ouro ............................................................................... 18 
4.6.1. Nanoconchas de ouro-sílica ................................................................ 18 
4.6.2. Nanobastões de ouro .......................................................................... 19 
4.6.3. Nanopartículas ouro-sulfureto de ouro ................................................. 19 
4.6.4. Nanoconchas ocas de ouro ................................................................. 20 
4.6.5. Nanocelas de ouro ............................................................................... 20 
 
5. Nanopartículas para a prevenção do cancro ....................................................... 21 
 
6. Diagnóstico tecnológico na área das nanopartículas para aplicação oncológica . 23 
 
7. Enquadramento do Projecto Lote 18 - Diagnóstico Genético .............................. 28 
 
8. Notas conclusivas ............................................................................................... 29 
 
9. Referências bibliográficas ................................................................................... 30 
 
 3 
1. Nanomedicina 
 
A Nanotecnologia, juntamente com alguns conceitos relacionados, tais como os 
nanomateriais, nanoestruturas e nanopartículas, tornou-se uma prioridade para a 
investigação científica e desenvolvimento tecnológico. A Nanotecnologia, i.e., a 
criação e utilização de materiais e dispositivos à nanoescala, tem já inúmeras 
aplicações nas mais variadas áreas, como em Engenharia de Materiais, Energia, 
Electrónica e Computação [1]. Contudo, as maiores expectativas para a sua aplicação 
residem na Biotecnologia e Saúde, nomeadamente nas implicações que pode ter na 
qualidade de saúde das sociedades futuras. A emergente nanomedicina associa a 
nanotecnologia à medicina de forma a desenvolver novas terapias e melhorar os 
tratamentos actualmente utilizados. Na nanomedicina manipulam-se átomos e 
moléculas para produzir nanoestruturas do mesmo tamanho de biomoléculas para 
interacção com as células humanas. Este procedimento oferece uma gama de novas 
soluções para o diagnóstico e para tratamentos inteligentes estimulando os próprios 
mecanismos de reparação individuais. Esta abordagem irá potenciar o diagnóstico 
precoce e o tratamento de doenças tais como cancro, diabetes, Alzheimer, Parkinson 
e doenças cardiovasculares. 
Actualmente as terapias para o tratamento de cancro são, de um modo geral, 
as mesmas que se utilizam desde há 40 anos e consistem basicamente em dissecção 
cirúrgica, radioterapia e/ou quimioterapia. Estas terapias têm uma eficácia limitada, 
altos níveis de citotoxicidade e vários efeitos secundários indesejados. 
Adicionalmente, a natureza da doença é tal que, a menos que se destruam todas as 
células do cancro, as hipóteses de reincidência são elevadas e normalmente estão 
associadas a tumores mais agressivos e resistentes à terapia. Também de acordo 
com o tipo de cancro variam as respostas ao tratamento, por exemplo no cancro do 
ovário ou do pâncreas, que têm taxas de sobrevivência muito baixas e aos quais está 
associada uma fase avançada da doença no momento do diagnóstico, seria de uma 
importância extrema desenvolver não só terapias mais eficazes com menos efeitos 
secundários, mas também métodos que permitam a detecção precoce destes tipos de 
cancro [2]. 
 4 
As estruturas à nanoescala podem ser manipuladas à escala atómica e integradas em 
materiais, componentes, sistemas ou arquitecturas maiores. O potencial para a 
utilização da nanotecnologia em Medicina e especialmente na área do cancro, é muito 
vasta. Por exemplo, nanopartículas direccionadas para as células tumorais irão 
permitir aplicar terapias selectivas, com menos efeitos secundários. Adicionalmente, 
uma capacidade aumentada para visualização de células tumorais irá permitir um 
diagnóstico precoce, conferir uma monitorização em tempo real da eficácia de um 
tratamento e controlar o aparecimento de metástases ou de tumor reincidente. Existe 
ainda a possibilidade de reaproveitamento de agentes quimioterapêuticos, cujo 
interesse diminuiu por serem extremamente tóxicos mas que, tendo em conta os 
sistemas de distribuição possíveis através da Nanotecnologia, podem agora tornar-se 
opções viáveis no tratamento de cancro [2]. 
 
 5 
2. Nanopartículas para diagnóstico oncológico 
 
2.1. Diagnóstico in vitro 
 
 De entre os desenvolvimentos da nanotecnologia, surgiu recentemente uma 
nova vertente que combina a nanotecnologia com a biotecnologia. Esta vertente utiliza 
vários tipos de nanomateriais e nanossondas para o diagnóstico in vitro. Este tipo de 
diagnóstico utiliza materiais e/ou dispositivos para detectar e quantificar um analito a 
partir de uma amostra biológica [3]. 
Os nanomateriais mais utilizados em diagnóstico de cancro foram 
desenvolvidos na última década e são os seguintes (Figura 1): 
 Pontos quânticos (quantum dots, fracção de matéria cujos excitões estão 
confinados às três dimensões espaciais), utilizados como sondas ópticas para 
monitorizar o ADN e as suas interacções com proteínas; 
 Nanopartículas metálicas utilizadas como nanossondas plasmónicas: 
nanopartículas magnéticas utilizadas como sondas únicas para a detecção de 
proteínas, bactérias, células e vírus; 
 Nanotubos, nanofios e nanodispositivos utilizados como sondas ultrasensíveis 
para detectar biomarcadores; e 
 Nanomateriais multifuncionais, que podem incorporar qualquer nanopartícula 
acima identificada ou várias em simultâneo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1: Esquema representativo de nanomateriais e nanodispositivos utilizados como sondas para 
diagnósticoin vitro: (A) Quantum-dots; (B) Nanopartículas plasmónicas; (C) Nanopartículas magnéticas; 
(D) Nanotubos de carbono; (E) Nanofios; (F) Nanomateriais multifuncionais 
 
 6 
2.2. Diagnóstico in vivo 
 
2.2.1. Nanopartículas de óxido de ferro 
 
Nos últimos anos surgiram inúmeras aplicações na indústria biotecnológica 
para as nanopartículas superparamagnéticas de óxido de ferro (SPION´s). As 
nanopartículas de magnetite ou magnemite tornam-se superparamagnéticas à 
temperatura ambiente se o diâmetro do cerne da partícula for de 20 nm ou menos. As 
SPION`s têm inúmeras aplicações, de entre as quais se destacam a reparação de 
tecidos, marcação celular, diagnóstico e tratamento de cancro. Além disso alguns 
estudos têm demonstrado que o ferro libertado a partir de SPION`s em degradação é 
metabolizado pelo corpo, reduzindo assim o potencial de citotoxicidade a longo prazo 
[4]. 
A Figura 2 apresenta a detecção de metástases do baço antes (imagem da 
esquerda) e 60 minutos depois (imagem da direita) da injecção de nanopartículas de 
óxido de ferro AMI-25. Nota-se que a maioria do tecido saudável escureceu na 
imagem da direita devido a uma acumulação de SPION`s, evidenciando-se as 
metástases como pontos brilhantes no seio do tecido saudável do baço (setas azuis). 
 
 
 
Figura 2: Imagem captada por Weissleder et al. [4] 
 
As SPION`s facilitam o diagnóstico de cancro através de um contraste 
aumentado promovido entre o tumor e matriz envolvente e são bastante utilizadas em 
Imagiologia para vários tipos de cancro, nomeadamente em Ressonâncias Magnéticas 
para detecção de cancro da mama [5] ou em combinação com anticorpos para 
 7 
diagnóstico de tumores cerebrais [6]. Aumentam selectivamente a morte celular do 
tumor através de hipertermia magnética e melhoram a distribuição dos fármacos 
através da definição magnética do alvo. Uma aplicação que permanece largamente 
inexplorada é a utilização destas nanopartículas para a inibição do crescimento do 
tumor. Foy et al [7] propõem que altas dosagens de nanopartículas de óxido de ferro 
sejam utilizadas em tratamento de cancro por provocarem um ataque oxidativo contra 
o tumor. Esta proposta é algo controversa face ao que se conhece da actuação do 
ferro no cancro: o ferro origina espécies reactivas de oxigénio (ROS) através da 
reacção de Fenton que liberta radicais hidroxilo altamente tóxicos, levando à 
danificação do ADN e consequentemente à carcinogénese de células saudáveis. Por 
outro lado o excesso de ferro nas células tumorais pode levar a um ataque oxidativo 
que leva à regressão do tumor, contribuindo assim para a sua morte. A elevada 
necessidade de ferro pelas células cancerígenas leva assim a duas abordagens 
terapêuticas contraditórias para o tratamento de cancro: a privação e overdose de 
ferro. 
 
2.2.2. Nanovermes 
 
Também para aplicação simultânea em diagnóstico e tratamento de cancro 
existem os nanovermes (Figura 3), fileiras de nanopartículas, por exemplo de óxido de 
ferro, que podem ser revestidas de proteínas na sua superfície, que por sua vez vai 
identificar o tumor. Pelo seu formato alongado, os nanovermes permitem uma maior 
superfície de contacto com o tumor quando comparados com as nanopartículas 
isoladas e como tal têm uma eficácia superior. Os nanovermes são injectados nos 
doentes por via intravenosa e entram em circulação identificando o tumor. Quando o 
doente é submetido a uma Ressonância Magnética, os nanovermes reagem 
fortemente com as ondas magnéticas produzindo imagens bastante nítidas, capazes 
de diagnosticar um tumor mesmo em fases precoces do seu desenvolvimento. 
Acoplados aos nanovermes podem ser transportados fármacos que serão libertados 
recorrendo a enzimas, calor ou mecanismos de temporização controlada. 
 
 8 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 3: Nanovermes em circulação nos vasos sanguíneos que envolvem 
tecido tumoral. 
 9 
3. Nanopartículas para teranóstico oncológico 
 
O teranóstico é um teste diagnóstico que permite aos clínicos tomar a decisão 
terapêutica mais bem adaptada a cada doente, favorecendo uma medicina mais 
personalizada. Este teste pode ser classificado em dois subgrupos baseados nas suas 
raízes históricas: a) teranóstico clássico e b) nanoteranóstico. O teranóstico clássico 
refere-se a uma plataforma de tratamento no qual a terapia é guiada por um teste de 
diagnóstico específico, o qual irá estratificar o doente por elegibilidade para um 
tratamento. Neste artigo iremos fazer referência apenas ao nanoteranóstico que será 
doravante designado apenas como “teranóstico”. 
As nanopartículas utilizadas em teranóstico são construídas utilizando uma 
variedade de testes em formato de array. Estas partículas podem ser compostas por 
metais, não-metais, polímeros sintéticos, dendrímeros, lípidos, ácidos nucleicos, 
vectores virais, péptidos sintéticos e suas combinações. Estas nanopartículas podem 
assumir a forma de esferas (pontos quânticos, nanopartículas de óxido de ferro, etc.) 
ou geometrias não esféricas (nanodiamantes, nanotriângulos, nanocelas ou híbridos 
destas formas). 
De entre as nanopartículas utilizadas em Imagiologia salientam-se as que têm 
um núcleo de óxido de ferro encapsulado e nanopartículas poliméricas que são 
utilizadas na detecção de cancro através de Ressonância Magnética (MRI) ou 
detecção óptica (fluorescência, espectroscopia Raman, luminescência) e para a 
ablação directa de tumores através de meios térmicos e não-térmicos. Outros agentes 
de teranóstico disponíveis são os pontos quânticos modificados com aptâmeros 
conjugados com Doxorubicina para localizar cancro (Ho and Leong, 2010). Estes 
agentes são tipicamente incorporados em lipossomas ou outras matrizes poliméricas 
biocompatíveis. Quanto a dispositivos utilizados em teranóstico, dá-se o exemplo das 
nanobolhas plasmónicas (Lukianova-Hleb e tal., 2010) que utilizam nanopartículas em 
ouro e excitação fototérmica transiente de forma a criar bolhas de vapor para 
destruição selectiva, mecânica e não-térmica das células tumorais. Um exemplo de 
uma estratégia utilizada em detecção de cancro é combinar o exame PET/TEM 
convencional, Tomografia por Emissão de Positrões, com o biomarcador F-18 
fluorodesoxiglucose para monitorizar o metabolismo da glucose, que frequentemente 
está aumentado em tumores (Goldstein e tal., 2005) [9]. 
Apesar da enorme utilidade que muitas das técnicas aplicadas ao teranóstico 
têm tido, a verdade é que muito poucas chegam à fase de ensaios clínicos e utilização 
pelo doente, como é por exemplo o caso das nanopartículas de óxido de ferro ou ouro 
 10 
ou das nanopartículas dendriméricas multifuncionais. Algumas das questões que 
bloqueiam o progresso das plataformas de teranóstico para a aplicação clínica são a 
falta de uma especificidade adequada para os locais-alvo do cancro ou os níveis de 
toxicidade associados a estas tecnologias. A falta de testes in vivo são o principal 
obstáculo na passagem da fase de investigação e testes in vitro para a fase de 
desenvolvimento e uso clínico. 
A heterogeneidade fenotípica tumoral e a resistência adaptativa aos fármacos 
anti-cancro são desafios complexos e necessitam de uma abordagem ao nível do 
diagnóstico e tratamento que deve ser diversificada e abrangente. O desenvolvimento 
das ferramentas do teranóstico deve assim ser assim acelerado com enfoque na 
biocompatibilidade, capacidade de contraste em Imagiologia, libertação controlada de 
fármacos, facilidade de preparação, capacidade de absorção pelas células tumorais, 
distribuição pelo tumor, toxicidade reduzida e eliminação controlada. 
 
 11 
4. Nanopartículas para terapia oncológicaGrande parte das terapias convencionais para o cancro, apesar de ser eficaz, 
coloca vários problemas, como a libertação rápida do agente terapêutico e, 
consequentemente, uma acção terapêutica pouco duradoura (isto é, uma reduzida 
biodisponibilidade) e falta de especificidade. 
Devido à falta de especificidade, frequentemente, estas terapias danificam as células 
saudáveis do organismo, originando efeitos secundários muito nefastos. Mais ainda, 
atendendo à reduzida biodisponibilidade e especificidade, muitas vezes são utilizadas 
concentrações mais elevadas dos agentes terapêuticos, de modo a garantir que 
atingem o local afectado pela doença. Estas concentrações elevadas produzem, 
igualmente, efeitos secundários indesejáveis. 
Nos últimos anos, surgiu uma inovação na área da terapia do cancro, 
denominada terapia dirigida ou direccionada, que envolve o desenvolvimento de 
fármacos confinados a nanopartículas – nanofármacos. Este direccionamento do 
agente terapêutico pode ser passivo ou activo. 
O direccionamento passivo é baseado na reduzida dimensão das nanopartículas, que 
as leva a entregar o fármaco, preferencialmente, no local do tumor. Os materiais 
distribuídos sistemicamente acumulam-se nos locais afectados, com base numa 
aumentada permeabilidade e retenção. 
Por outro lado, o direccionamento activo envolve a conjugação das 
nanopartículas com ligandos. Estes ligandos ligam-se especificamente a certos tipos 
de células tumorais, o que permite que as nanopartículas distribuam o fármaco apenas 
nessas células tumorais e não nas restantes células do organismo [10]. 
 
 
4.1. Polímeros 
 
Os materiais poliméricos têm ganho uma particular importância devido às 
características da sua superfície e às suas dimensões. Em geral, estes materiais são 
biodegradáveis e facilmente excretados (eliminados) pelo organismo [11]. 
Dependendo do seu método de preparação, o fármaco pode ficar confinado no interior 
da nanopartícula (encapsulado) ou ligado à matriz polimérica (conjugado) [12]. Os 
compostos resultantes podem ter a estrutura de cápsulas, como as nanopartículas 
poliméricas, de núcleo/concha anfifílica, como as micelas, ou de moléculas 
ramificadas, como os dendrímeros. 
 12 
 
4.1.1. Nanopartículas poliméricas 
 
A albumina, o quitosano e a heparina são polímeros ideais para a distribuição 
de fármacos e biofármacos, como ácidos nucleicos e proteínas [11,13]. O paclitaxel, 
um fármaco utilizado no tratamento do cancro, ligado a um polímero de albumina – 
Abraxane – já se encontra em uso clínico para o tratamento do cancro da mama 
metastático [11]. O Abraxane encontra-se também em fase de ensaios clínicos, 
envolvendo o cancro do pulmão [13]. 
Foi também estudada a incorporação do paclitaxel em nanopartículas de ácido 
poliláctico-co-glicólico [14]. O mesmo fármaco, quando encapsulado em 
nanopartículas de polióxido de etileno e poli--aminoéster (PEO-PbAE) e de PEO e 
poli--caprolactona, revelou actividade anti-tumoral em células de adenocarcinoma do 
ovário, o tipo de cancro do ovário mais comum [14]. 
A utilização de cisplatina ligada a nanopartículas de ácido poli-láctico e 
polietileno glicol (CDDP-PLA-PEG-NP) na terapia do cancro da boca foi também 
objecto de estudo, tendo este sistema sido considerado eficaz [14]. 
Muitos agentes quimioterapêuticos largamente utilizados têm sido testados em 
conjugados com ácido poli-glicólico, tendo mostrado resultados promissores. 
Exemplos destes agentes quimioterapêuticos conjugados com ácido poli-glicólico são, 
novamente, o paclitaxel e a camptotecina, que se encontram em ensaios clínicos [13]. 
De entre os polímeros sintéticos não-biodegradáveis, para além do 
polietilenoglicol (PEG), destaca-se a N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida (HPMA). O PK1, 
um conjugado de HPMA com doxorrubicina, completou a fase II dos ensaios clínicos 
referentes a diversos tipos de cancro resistentes às terapias já existentes, como a 
quimioterapia e a radioterapia [15]. 
 
 
4.1.2. Micelas 
 
As micelas poliméricas são constituídas por blocos anfifílicos de co-polímeros, 
que formam uma nanocápsula em meio aquoso. Possuem uma zona hidrofóbica no 
seu interior, que serve de reservatório para fármacos e uma cápsula exterior hidrofílica 
(Figura 4), que estabiliza o interior hidrofóbico e torna os polímeros solúveis em água – 
e, como tal, solúvel no sangue, sendo a nanopartícula assim formada uma boa 
solução para administração intravenosa [11]. 
 13 
O Genexol-PM é constituído por uma micela polimérica que contém paclitaxel. 
Têm sido conduzidos ensaios clínicos com o Genexol-PM em doentes com cancros 
refractários em estado avançado. Neste momento, estão a ser desenvolvidas diversas 
micelas poliméricas multifuncionais contendo agentes terapêuticos, que apresentam 
potencial para desempenharem um papel terapêutico relevante num futuro próximo 
[11]. 
 
 
 
 
 
Figura 4: Micela 
 
4.1.3. Dendrímeros 
 
Um dendrímero é uma macromolécula polimérica à nano escala, composta por 
múltiplos monómeros (unidades funcionais) ramificados, que emergem radialmente a 
partir de um núcleo central (Figura 5). Algumas das propriedades dos dendrímeros são 
um tamanho monodisperso, superfície funcionalmente modificável, solubilidade em 
água e cavidades internas, que os tornam úteis para entrega de fármacos [11]. 
 
 
Figura 5: Dendrímero com agentes activos no seu interior 
 
 14 
A superfície facilmente modificável dos dendrímeros torna-os polivalentes, 
podendo, simultaneamente, ser conjugados com ligandos (para terapia dirigida) e 
fármacos [13]. 
O dendrímero de poliamidoamina é o mais frequentemente utilizado como 
matriz de entrega de fármacos. Tem sido utilizado como veículo de entrega de 
cisplatina para o tratamento do cancro, com resultados significativos [11]. 
 
 
4.2. Lipossomas 
 
Os lipossomas são estruturas esféricas, compostas por uma bicamada de 
lípidos (fosfolípidos) exterior, que rodeia um meio interno aquoso (Figura 6). Estes 
sistemas têm sido aplicados na entrega de diferentes fármacos para a terapia de 
vários tipos de cancro. Já foram aprovadas formulações de lipossomas das 
antraciclinas doxorubicina e daunorubicina para o tratamento do cancro da mama 
metastático e do sarcoma de Kaposi. Para além destas formulações, muitas outras 
estão neste momento em fase de ensaios clínicos. Uma nova geração de formulações 
de lipossomas é constituída pelos imunolipossomas, que entregam os fármacos no 
organismo, selectivamente, nos locais de acção, através da conjugação com 
anticorpos e outras moléculas [11,13]. 
 
 
Figura 6: Lipossoma e a sua unidade estrutural – o fosfolípido 
 
 
 
 
 15 
 
4.3. Nanopartículas virais 
 
Uma grande diversidade de vírus, como o vírus do mosaico do feijoeiro, o 
parvovírus canino e os bacteriófagos, tem sido desenvolvida para aplicações 
biomédicas e nanotecnológicas como a distribuição de fármacos a terapia dirigida. 
Podem ser adicionadas várias moléculas selectivas à superfície da cápside dos vírus, 
como péptidos ou anticorpos, por via de processos químicos ou genéticos, que 
conferem à partícula viral uma selectividade e afinidade com o local de interesse 
terapêutico. Algumas destas moléculas são a transferrina, ácido fólico e anticorpos 
monoclonais, as quais têm sido utilizadas na terapia do cancro. Alguns vírus, como os 
parvovírus caninos, têm uma afinidade natural para receptores que são 
sobreexpressos em muitas células tumorais, como os receptores de transferrina 
[11,13]. 
 
 
4.4. Nanotubos de carbono 
 
Os nanotubos de carbono são cilindros de carbono, compostos deanéis 
benzénicos (Figura 7). Estes nanotubos de carbono são materiais de excelência na 
nanotecnologia. Estes materiais, para além de constituírem biossensores para 
detecção de ADN e proteínas, são eficientes veículos de entrega de fármacos como 
vacinas e proteínas [11,13]. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 7: Nanotubo de carbono 
 
 16 
Os nanotubos de carbono são insolúveis em todos os solventes, o que gera 
alguma preocupação ao nível da toxicidade e do risco para a saúde. Contudo, a sua 
superfície pode ser modificada quimicamente, para os tornar solúveis em água e, 
consequentemente, no sangue, com o intuito de serem ligados a moléculas activas 
como péptidos, proteínas, ácidos nucleicos e outros agentes terapêuticos [11,13]. 
Num estudo in vitro, fármacos anti-tumorais como o metotrexato foram ligados, 
covalentemente, a nanotubos de carbono. Neste estudo, observou-se que os fármacos 
são mais eficientemente internalizados nas células quando estão ligados aos 
nanotubos de carbono do que quando estão livres [11,13]. 
A funcionalização da superfície dos nanotubos pode ser múltipla, isto é, podem 
ser introduzidas várias moléculas ao mesmo tempo tanto na superfície lateral como 
nas extremidades. Esta estratégia confere aos nanotubos de carbono uma vantagem 
fundamental no tratamento do cancro [11,13]. 
 
 
4.5. siRNA e nanopartículas 
 
Na maioria dos casos, os cancros são originados pela sobreexpressão de 
oncogenes (genes que, quando activados, provocam tumores) ou pela expressão 
incorrecta de proteínas, sendo esta, por sua vez, causada por transposições, 
inserções ou rearranjos incorrectos dos genes (que expressam essas proteínas) [16]. 
Por exemplo, a leucemia mielóide crónica é causada por uma transposição 
recíproca entre cromossomas (9 e 22), que gera uma fusão entre os genes que 
codificam para as proteínas BCR serina/treonina cinase e ABL tirosina cinase [17]. O 
gene resultante desta fusão expressa uma proteína de fusão, a proteína BCR-ABL, 
que está constitutivamente activa. Por sua vez, esta proteína interfere com outras 
proteínas e enzimas que controlam o ciclo celular, levando a uma rápida divisão das 
células e, consequentemente, à formação do cancro [16]. 
Uma abordagem para tratar tipos de cancro que são originados por estes tipos 
de mecanismos seria silenciar o gene incorrecto e substituí-lo por uma cópia normal. 
No entanto, tal como para os fármacos, existe uma barreira crítica, a eficiência dos 
mecanismos de distribuição [16]. Para tal, também para este tipo de terapia, a 
utilização de nanopartículas poderá ser crucial. 
O silenciamento de genes pode ser efectuado por meio de ARNs de 
interferência (ou de silenciamento), small interfering RNAs (siRNAs), que consistem 
em ácidos nucleicos que, tal como o seu nome indica, interferem com a expressão de 
genes. Outro tipo de ARN utilizado para este fim é o short hairpin RNA (shRNA), que 
 17 
forma uma estrutura em forma de gancho num gene, silenciando a expressão do 
mesmo. O silenciamento dos genes ocorre devido à homologia das sequências de 
ARN com as sequências a silenciar. Atendendo a esta homologia, estes ARNs ligam-
se ao ARN endógeno, facilitando a sua degradação ou inibindo a tradução de ARN 
para a proteína [16]. 
A nível local, por exemplo, no olho, tracto respiratório e pele, estes ácidos 
nucleicos podem ser administrados sozinhos, estando a decorrer vários ensaios 
clínicos de tratamentos de cancro com siRNA em formulações simplesmente salinas. 
No entanto, a nível sistémico, estes ácidos nucleicos sofrem rápida degradação e 
eliminação via excreção. Não obstante, alguns siRNAs mostraram-se úteis na redução 
do crescimento de tumores e de metástases em modelos animais [16]. 
Estes ARNs aparentam tornar-se mais eficientes quando encapsulados em 
lipossomas ou em vectores virais [16]. 
Várias formulações de lipossomas contendo siRNAs estão ser estudadas, 
encontrando-se já algumas em fase de ensaios clínicos [16]. 
Um exemplo é um lipossoma contendo o siRNA ALN-VSP, que foi 
desenvolvido pela empresa Alnylam e concluiu a fase I dos ensaios clínicos para o 
tratamento de cancro do fígado. Este siRNA têm como alvo o silenciamento de dois 
genes envolvidos no cancro do fígado: KSP, que codifica para uma cinesina, que se 
encontra associada à proliferação do cancro e VEGF, que, por sua vez, codifica para o 
factor de crescimento endotelial vascular, o qual está envolvido no crescimento de 
novos vasos sanguíneos que alimentam os tumores. O siRNA ALN-VSP mostrou ser 
bem tolerado e apresentou uma actividade anti-tumoral notória em doentes num grau 
de malignidade avançado. Prevê-se que esta formulação entre na fase II dos ensaios 
clínicos em 2012. É de notar que a empresa Alnylam possui um vasto portfolio de 
patentes na área do ARN de interferência, para a terapia de várias patologias [18]. 
A nível da terapia dirigida, estes ARNs têm sido conjugados com anticorpos 
monoclonais, o que lhes permite passarem a barreira hematoencefálica, que separa o 
sangue do cérebro, atingindo as células neuronais da glia [19]. Estes ácidos nucleicos 
possuem assim potencial para constituir terapias eficientes para os cancros que 
afectam o sistema nervoso central. 
Tal como já foi referido, a angiogénese, isto é, a formação de vasos 
sanguíneos, desempenha um papel central na alimentação da proliferação dos 
tumores. O factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) e os seus receptores, 
que desempenham uma função essencial à angiogénese, constituem, assim, um alvo 
importante na terapia do cancro e são objecto de vários estudos neste campo [16]. 
 18 
Recentemente, foi publicado um estudo no qual um siRNA para silenciar o 
gene VEGF (siRNA VEGF-2) foi encapsulado em lipossomas catiónicos. De modo a 
atingir os locais de interesse terapêutico, isto é, as células endoteliais angiogénicas, os 
lipossomas foram modificados com um péptido que se liga a proteínas – integrinas – 
que são expressas neste tipo de células. O péptido em questão trata-se do RGD (um 
péptido com sequência de aminoácidos Arginina-Glicina-Ácido aspártico, ou RGD). 
Esta formulação apresenta resultados promissores para a terapia do cancro via anti-
angiogénese [20]. 
 
 
4.6. Nanopartículas de ouro 
 
As nanopartículas de ouro tornam-se muito úteis como agentes terapêuticos 
devido às suas propriedades ópticas únicas e facilmente manipuláveis. A aplicação 
mais frequente das nanopartículas de ouro, a nível da terapia do cancro, é a 
hipertermia. Para tratar um tumor, as nanopartículas são administradas 
sistemicamente, atingindo o local do tumor de forma passiva ou activa. Em seguida 
estas partículas são sujeitas a uma fonte de energia, como laser infravermelho 
próximo, ondas de rádio ou outro campo magnético [21]. As nanopartículas de ouro 
absorvem esta energia e convertem-na em calor, o que causa uma ablação das 
células tumorais, destruindo as membranas celulares [22]. Estão a ser explorados 
vários tipos de nanopartículas de ouro: nanoconchas de ouro-sílica, nanobastões de 
ouro, nanopartículas ouro-sulfureto de ouro, nanocelas e conchas ocas de ouro. Os 
últimos três tipos de nanopartículas mencionados constituem uma “segunda geração 
de nanopartículas de ouro, possuindo uma dimensão consideravelmente inferior, o que 
lhes confere uma vantagem em termos de distribuição de fármacos. 
 
4.6.1. Nanoconchas de ouro-sílica 
 
As nanoconchas de ouro-sílica são nanoesferas compostas por um núcleo de 
sílica revestido por uma “concha” de um metal – o ouro. Estas foram as primeiras 
partículas de ouro a serem afinadas/optimizadas para a radiação infravermelha 
próxima, quepermite efectuar a hipertermia. Variando o tamanho do núcleo de sílica e 
a espessura da concha de ouro, a ressonância destas nanopartículas pode ir do 
espectro do visível até ao do infravermelho próximo. Estas nanoconchas absorvem 
uma grande quantidade de luz e convertem-na em calor, induzindo a morte das células 
tumorais. 
 19 
Têm sido testadas nanoconchas de ouro-sílica in vitro como terapia para os 
cancros da mama, próstata, cérebro e fígado [21]. 
As nanoconchas de ouro-sílica apresentam, no entanto, maiores dimensões do que as 
restantes nanopartículas de ouro, o que lhes coloca alguns obstáculos a nível da 
distribuição de fármacos [21]. 
 
 
4.6.2. Nanobastões de ouro 
 
Os nanobastões são, em regra, mais pequenos do que as nanoconchas de 
ouro-sílica. Estas nanopartículas podem ser, igualmente, afinadas para a região do 
infravermelho próximo através da manipulação das suas dimensões. Os nanobastões 
possuem uma secção de absorção maior e uma capacidade calorífica superior, 
quando comparados com outros tipos de nanopartículas de ouro de dimensões 
equivalentes. Estes nanobastões têm sido utilizados in vivo, na terapia de carcinomas 
das células escamosas e cancros do cólon, em modelos animais [21]. 
 
 
Figura 8: Nanobastões e soluções de nanobastões com diferentes espectros de absorção de luz [23]. 
 
A empresa Nanopartz encontra-se a comercializar este tipo de nanopartículas, 
entre outras, tendo já efectuado alguns pedidos de patente relativos a esta 
nanotecnologia [24]. A tecnologia foi adquirida através de uma licença da Universidade 
da Carolina do Sul (EUA) [25]. 
 
4.6.3. Nanopartículas ouro-sulfureto de ouro 
 
Estas partículas podem ser constituídas por um núcleo de sulfureto de ouro e 
revestidas por uma fina camada de ouro e apresentam também uma absorvância no 
espectro do infravermelho próximo, podendo ser utilizadas para terapia do cancro por 
ablação [21]. 
 20 
Um estudo recente mostrou que administração de partículas ouro-sulfureto de 
ouro com diâmetros da ordem dos 30-40 nm e uma espessura da camada de ouro de 
3-6 nm consegue efectuar a ablação de células de cancro da próstata, in vivo, em 
ratos, quando são sujeitas à aplicação simultânea de um laser infravermelho próximo 
[26]. 
 
4.6.4. Nanoconchas ocas de ouro 
 
Tal como o seu nome sugere, estas nanopartículas são constituídas por uma 
camada de ouro, que rodeia um núcleo oco [21]. 
As nanoconchas ocas de ouro foram conjugadas com anticorpos que se ligam 
especificamente ao receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), para 
destruir as células tumorais, que sobreexpressam este factor [21]. 
Este tipo de nanopartículas de outro foi também conjugado com uma hormona 
estimuladora de melanócitos como terapia para o melanoma, num modelo animal [21]. 
 
4.6.5. Nanocelas de ouro 
 
Este tipo de nanopartículas já foi referido no capítulo relativo ao diagnóstico, 
sendo utilizadas como agentes de contraste. A nível da terapia oncológica, as 
nanocelas de ouro foram conjugadas com um anticorpo monoclonal que se liga ao 
receptor do factor de crescimento epidérmico 2 (HER2) para atingir as células do 
cancro da mama, que expressam este receptor. Simultaneamente, as células-alvo 
foram irradiadas com um laser infravermelho próximo. Através da variação da 
intensidade e duração da exposição ao laser, obteve-se uma eficiente destruição das 
células tumorais [27]. 
 
 
 21 
5. Nanopartículas para a prevenção do cancro 
 
Seria ideal que, tal como para outras doenças bem conhecidas, existissem 
vacinas que prevenissem a ocorrência do cancro. No entanto, esta é uma doença que 
surge e se rege através de uma miríade de mecanismos, o que lhe permite “escapar” à 
acção do sistema imunitário. Assim, a prevenção do cancro por meio de vacinas 
enfrenta vários obstáculos. Não obstante, algumas vacinas já estão a ser 
desenvolvidas ou encontram-se já a ser aplicadas, apresentando resultados 
promissores [28]. 
Existem vários tipos de vacinas utilizados na prevenção do cancro, entre eles, 
vectores “vivos” (virais ou bacterianos), ácidos nucleicos (ARN ou ADN), proteínas, 
péptidos, células (dendríticas ou tumorais) (Figura 9) [29]. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 9: Tipos de vacinas utilizadas na prevenção do cancro [29] 
 
A administração de ADN é uma técnica com potencial para induzir respostas 
imunitárias que atacam e previnem o aparecimento do cancro. Estas vacinas de ADN 
apresentam bastante eficácia em modelos animais. 
Uma das vacinas que se encontra a ser aplicada na prevenção do cancro é a 
vacina contra o papilomavírus humano (HPV), que causa cancros cervicais, vulvares e 
vaginais. Duas vacinas deste tipo já foram aprovadas pela FDA – Cervarix 
(GlaxoSmithKline) e Gardasil (Merck) e consistem em partículas virais recombinantes 
das duas estirpes mais comuns do vírus HPV, as estirpes 16 e 18. Uma vez que 75% 
dos cancros cervicais são causados por estas estirpes de vírus, estas vacinas poderão 
eliminar uma larga maioria destes casos. 
Vacinas para o cancro 
Células Proteínas Vectores 
 Células tumorais 
 Células tumorais 
geneticamente 
modificadas 
 Células dendríticas 
 Proteínas 
 Péptidos 
 Péptidos agonistas 
 Anticorpos 
monoclonais 
 Proteínas de fusão 
 
 Vectores virais 
 Vectores bacterianos 
 Vectores de levedura 
 ADN plasmídico 
 22 
Uma abordagem alternativa na prevenção deste tipo de cancro está a ser 
desenvolvida pela empresa PDS Biotechnology, que consiste em nanopartículas 
lipídicas (lipossomas) contendo um péptido – E7 – que se liga especificamente a uma 
proteína essencial do vírus HPV. Estas partículas dotam o organismo da capacidade 
de reconhecer essa proteína essencial do vírus, estimulando as células dendríticas do 
organismo a desencadearem uma resposta citotóxica (destruição celular) por parte 
dos linfócitos T [30]. 
Para além dos lipossomas e das partículas virais estão a ser utilizadas, como 
veículos ou vectores de distribuição das vacinas, outras nanopartículas, como 
nanopartículas poliméricas. 
De um modo geral, as nanopartículas poderão potenciar os efeitos destas 
vacinas, dirigindo-as aos locais afectados pelo cancro e proporcionando também uma 
protecção contra os efeitos secundários indesejáveis das mesmas. 
 
 23 
6. Diagnóstico tecnológico na área das nanopartículas para 
aplicação oncológica 
 
Segue-se uma análise ao panorama de patenteamento na área técnica das 
“nanopartículas para aplicação oncológica”, com o apoio da Thomson Innovation, uma 
ferramenta comercial de pesquisa e análise de base de dados comercial fornecida 
pela Thomson/Reuters. Esta análise visou identificar quais as principais 
empresas/instituições que fizeram pedidos de patente na área da nanomedicina 
oncológica (Figura 10) e também quais os principais países intervenientes nesta área 
(Figuras 11 e 12). Analisou-se ainda a evolução da publicação de patentes ao longo 
dos últimos 10 anos (Figura 13). 
 
 
 
Figura 10: Número de publicações das principais empresas ou instituições que fizeram pedidos de 
patente na área das nanopartículas para o diagnóstico e terapia do cancro no período de 2001 a 2011
1
 
 
Como se pode constatar no gráfico da Figura 10, os principais requerentes 
identificados na área da nanomedicina oncológica, são, na sua maioria, Universidades 
– Universidade da Califórnia, Universidade do Texas e MIT. A empresa L’Oréal 
aparenta possuir também grande destaque em termos de actividade de patenteamento 
 
1
 Relativamente aosrequerentes não especificados – “unspecified” – visíveis no gráfico da figura, estes 
referem-se a pedidos provenientes dos EUA, onde o requerente não é indicado, mas sim o inventor. 
 
 24 
nesta área. Note-se que esta empresa se encontra a financiar projectos de 
investigação na área do cancro do ovário através do Ovarian Cancer Research Fund 
(OCRF) [31]. 
A nível territorial, verifica-se uma significativa internacionalização dos pedidos 
de patente na área da nanomedicina oncológica, sendo a maioria dos pedidos 
efectuados via PCT2. 
 
 
Figura 11: Gráfico do número de publicações, por país, de patentes na área das nanopartículas para o 
diagnóstico e terapia do cancro no período de 2001 a 2011 
 
 
Quando se analisa a distribuição tendo por base o país de prioridade, isto é, o 
país onde o pedido de patente teve origem (Figura 12), constata-se que existe uma 
preponderância dos EUA em número de publicações. Outros países que aparentam 
estar a apostar fortemente na nanomedicina oncológica são o Japão, a China e a 
Alemanha. 
 
 
 
 
2
 O Patent Cooperation Treaty (PCT) é um tratado de cooperação internacional em matéria de patentes, 
concluído em 1970. O Tratado proporciona um processo unificado de pedidos de patentes em cada um 
dos seus estados contratantes. Um pedido de patente efectuado via PCT é designado pedido 
internacional ou pedido PCT. 
 
 25 
 
Figura 12: Gráfico do número de publicações, por país de prioridade, de patentes na área das 
nanopartículas para o diagnóstico e terapia do cancro no período de 2001 a 2011 
 
 
Na evolução do número de publicações ao longo da última década (Figura 13) 
constata-se uma marcada tendência de aumento, o que está em sintonia com a 
importância crescente da investigação e desenvolvimento na área da nanomedicina 
ligada ao cancro, a nível mundial. 
 
 
 
Figura 13: Gráfico da evolução do número de publicações no período de 2001 a 2010 
 
 
 26 
Depreende-se assim que existe uma crescente apetência do mercado pela 
nanomedicina oncológica, o que tenderá a servir de motor ao investimento neste 
sector, sendo previsível que o mesmo continue a crescer nos próximos anos. 
 
Em Portugal, foram efectuados, pelo menos, cinco pedidos de patente relativos 
a nanopartículas para a terapia e diagnóstico do cancro, tendo estes sido, na sua 
maioria, internacionalizados. 
Um destes pedidos, que possui um pedido PCT correspondente 
(WO2011119058), foi efectuado pela Universidade de Coimbra, juntamente com o 
Centro de Neurociênicas e Biologia Celular (CNBC) e refere-se uma nova estratégia 
para o combate ao cancro da mama, que consiste numa nanopartícula, mais 
concretamente, um lipossoma, que é capaz de se associar às células de cancro da 
mama e às células endoteliais dos vasos sanguíneos do tumor. Esta associação é 
efectuada através da presença de um péptido – péptido F3 – na superfície do 
lipossoma, que se liga, especificamente, aos tipos de células referidos. Este lipossoma 
encapsula ácidos nucleicos, cuja entrega permite uma terapia génica do cancro. 
O segundo pedido de patente (PT 103865) pertence também à Universidade de 
Coimbra e incide sobre nanopartículas lipídicas, conjugadas com um polímero, para 
entrega direccionada de vectores virais – efectuando a entrega de genes terapêuticos 
– e destina-se ao tratamento de neoplasias, entre outras doenças. 
A Universidade de Coimbra efectuou ainda outro pedido de patente em 
Portugal, tendo também efectuado o pedido PCT correspondente (WO2011108955). 
Este pedido abrange um lipossoma que transporta ácidos nucleicos e fármacos para o 
tratamento do cancro. 
A Universidade de Lisboa possui já uma patente nacional concedida (PT 
104693) para uma nanopartícula lipídicas sólidas contendo agentes anti-neoplásicos, 
como o paclitaxel, o docetaxel ou a doxorrubicina, para o tratamento de neoplasias 
pulmonares. 
Um outro pedido de patente, para o qual existe também um pedido PCT 
correspondente (WO2011113616), foi efectuado pela Universidade do Algarve e 
descreve uma micela composta por blocos anfifílicos de co-polímeros, que encapsula 
um agente terapêutico para o cancro. Estas micelas contêm um agente de contraste, 
tendo a capacidade de emitirem luz apenas quando ligadas aos locais-alvo da acção 
terapêutica. A especificidade destas nanopartículas pode ser incrementada por meio 
de acoplamento de anticorpos, pequenas moléculas ou ADN. 
Para além das Universidades já referidas acima, outras Universidades 
portuguesas estão a apostar na tecnologia das nanopartículas com aplicação 
 27 
oncológica. Um exemplo é a Universidade da Beira Interior (UBI), onde foi 
desenvolvido um trabalho que consiste numa técnica de correcção de disfunção 
celular, através de terapia génica, para tratamento de vários tipos de cancro. Nesta 
técnica, introduz-se ADN plasmídico encapsulado no interior de nanopartículas, tendo 
sido observado um efeito benéfico e um potencial para aplicação em diferentes tipos 
de cancro. Este trabalho foi recentemente premiado pela empresa farmacêutica Bayer, 
ao abrigo de um protocolo estabelecido entre esta empresa e a UBI [32]. 
Investigadores da Universidade Nova de Lisboa estão envolvidos num projecto onde 
estão a ser desenvolvidas nanopartículas de ouro para o diagnóstico e terapia do 
cancro [33]. Por sua vez, a Universidade do Porto, em conjunto com o IPATIMUP, 
possui um projecto onde estão a ser desenvolvidas nanopartículas que encapsulam 
siRNA para ultrapassar a resistência à quimioterapia em células estaminais de cancro 
[34]. 
No Instituto Nacional de Engenharia Biomédica (INEB), encontram-se a ser 
desenvolvidas nanopartículas, baseadas em dendrímeros, para terapia génica em 
órgãos do sistema nervoso, embora a sua utilização possa ser extrapolada para outras 
situações, como a entrega de fármacos para o tratamento do cancro [35,36]. 
Assim, observa-se que a investigação em Portugal se encontra a acompanhar 
a tendência da aposta da nanotecnologia para o diagnóstico e terapia do cancro, o que 
poderá originar um número crescente de pedidos de patente nacionais, nesta área da 
tecnologia. 
 28 
7. Enquadramento do Projecto Lote 18 - Diagnóstico Genético 
 
 
Dentro do âmbito da Rede de Patentes Europeia (EPN), o IEP (Instituto Europeu 
de Patentes) decidiu atribuir alguns lotes de documentos (patentes e artigos 
científicos) pelos diversos Institutos nacionais de patentes. Ao INPI coube a tarefa de 
reclassificar 3050 documentos de patente na área do diagnóstico genético, mais 
concretamente e numa primeira fase, em sondas de hibridação, algumas aplicadas à 
Nanotecnologia, para a detecção de doenças causadas por alterações genéticas, 
nomeadamente em cancro (C12Q1/68M6B). 
Esta é uma área técnica em constante evolução e cujos esquemas de 
classificação ECLA (European Classification System) rapidamente se tornam 
insuficientes para classificar os inúmeros avanços que vão surgindo nesta área e que 
são reivindicados nos documentos de patente. Assim, para dar resposta a esta 
constante evolução, os correspondentes esquemas de códigos ICO (In-Computer-
Only) são alterados e actualizados para que uma correcta classificação seja feita neste 
tipo de matérias. 
O presente projecto 2008/0914-LOT 18-C12Q1/68M6B refere-se à 
reclassificação em códigos ICO (M12Q600 – Oligonucleótidos caracterizados pela sua 
utilização) de documentos de patente já classificados em C12Q1/68M6B, de modo que 
todas as características técnicas novas presentes nestes documentos sejam 
correctamente classificadas, contribuindo assim para uma pesquisa melhorada e 
assertiva dedocumentos nesta área técnica. 
O lote foi constituído por 3050 documentos de patente publicados e artigos 
científicos em língua inglesa, francesa ou alemã, esteve dividido em seis conjuntos de 
documentos que ao longo do ano foram sendo aprovados pelo IEP, tendo sido 
recentemente aprovado o último lote de documentos referentes a esta área de 
Diagnóstico Genético. Aguardam-se para o futuro novos Projectos, alguns 
possivelmente relacionados especificamente com a Nanotecnologia. 
 
 
 
 
 
 
 
 29 
8. Notas conclusivas 
 
Actualmente, o cancro é uma das doenças que afecta mais pessoas a nível 
mundial, constituindo ainda um desafio constante para a humanidade. 
A nanotecnologia proporciona uma nova forma de abordar esta doença – a 
nanomedicina, tanto a nível do diagnóstico, como da terapia e prevenção. Apesar de 
ser uma área tecnológica bastante recente, a nanomedicina oncológica apresenta-se 
muito promissora. 
No que concerne à importância da Propriedade Industrial na área das 
nanopartículas com aplicação oncológica, tratando-se de um campo tecnológico 
emergente onde é previsível um aumento crescente do investimento em I&D, existindo 
um grande número de instituições que desenvolvem trabalhos nesta área, tudo indica 
que a protecção por direitos de incidência tecnológica, como é o caso de patentes de 
invenção, venha a assumir uma preponderância crescente. 
Outro facto que aponta nesta direcção é que, actualmente, este campo 
tecnológico ainda assenta muito numa fase de investigação e de testes clínicos dos 
produtos, pelo que à medida que muitos destes desenvolvimentos atingirem a fase de 
comercialização, será natural que a necessidade de protecção num contexto 
concorrencial de mercado venha a servir de estímulo a um aumento crescente das 
publicações de pedidos de patente, tendência, aliás, que já se começa a desenhar. 
Desta forma, a Propriedade Industrial deverá assumir um relevo crescente na 
área da nanomedicina oncológica, salvaguardando o carácter diferenciador dos 
diferentes desenvolvimentos tecnológicos, maximizando as sinergias entre a 
investigação e o mercado e servindo de estímulo ao investimento nesta área técnica. 
 
 30 
9. Referências bibliográficas 
 
 
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