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UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO RIO DE JANEIRO FISIOLOGIA – PROFESSORA: ALBA SILVA BIOELETROGÊNESE Após a leitura do texto o aluno deverá estar apto a compreender: 1.A importância da manutenção da diferença nas concentrações iônicas dentro e fora das células; 2.Os diferentes canais de membrana e como os mesmos são acionados/ativados além de compreender a diferença entre eles; 3.Como é gerado o potencial de difusão; 4.O conceito de potencial de equilíbrio; 5.Força propulsora para determinado íon; 6.Quais os tipos de potencial de membrana e as principais diferenças entre eles (onde são gerados, estímulos que desencadeiam e que tipos de canais estão envolvidos); 7.Características do potencial de repouso e fatores que dão origem ao mesmo; 8.O que vem a ser o potencial eletrotônico (ou gradual, ou pós-sináptico); 9.Características de um potencial de ação [PA] (estímulos capazes de gerar um PA, fases do PA, importância dos canais iônicos envolvidos, diferenças nas conformações desses canais, período refratário,...); 10.Locais onde são gerados os diferentes fenômenos no neurônio, importância da bainha de mielina, tipo de condução do potencial de ação no neurônio,... 11.A que está ligado o fenômeno da responsividade considerando os diferentes potenciais de repouso da célula; 12.Alterações na atividade elétrica do neurônio (situações que afetam o potencial de repouso da célula – alterações na concentração de potássio); 13.Alterações na atividade elétrica do neurônio (situações que afetam o limiar de excitabilidade da célula – alterações na concentração de cálcio, pH, tetrodotoxina, anestésicos locais); 14.Diferenças entre o potencial eletrotônico ou gradual e o potencial de ação. Líquido intracelular Líquido extracelular Na + 142 mEq/l 10 mEq/l K + 4 mEq/l 140 mEq/l Ca 2+ 2,4 mEq/l 0,0001 mEq/l Mg 2+ 1,2 mEq/l 58 mEq/l Cl - 103 mEq/l 4 mEq/l HCO3 - 28 mEq/l 10 mEq/l Fosfatos 4 mEq/l 75 mEq/l SO4 - 1 mEq/l 2 mEq/l Glicose 90 mEq/l 0 a 20 mg/dl Aminoácidos 30 mEq/l 200 mg/dl ? Colesterol Fosfolipídios Gordura neutra 0,5 g/dl 2 a 95 g/dl PO2 35 mmHg 20 mmHg ? pH 7,4 7,2 Proteínas 2 g/dl 16 g/dl (40 mEq/l) PCO2 46 mmHg 50 mmHg ? (5 mEq/l) A membrana celular é um componente de todas as células. Essa membrana separa o meio extracelular do intracelular e apresenta permeabilidade seletiva permitindo à célula manter sua composição interna muito diferente da composição do líquido extracelular. A membrana plasmática é formada basicamente de lipídeos (40%), proteínas (55%) e carboidratos (5%). Os principais lipídeos de membrana são os fosfolipídios (60%) e o colesterol (30%). Os fosfolipídios apresentam uma cabeça (polar) e uma cauda (apolar). Sua parte polar é formada pelo fosfato presente e também por uma base (que dá nome aos diferentes fosfolipídios) enquanto sua parte apolar é formada pela molécula de glicerol e duas cadeias de ácidos graxos. Os fosfolipídios de membrana formam uma dupla camada (bicamada) em que as cabeças polares estão voltadas para os meios extra e intracelulares, ricos em água, enquanto as caudas, voltadas para o centro, são apolares. As moléculas de colesterol encontram-se entre as cadeias de ácidos graxos, controlando o grau de fluidez da membrana. Os fosfolipídios, além de funcionar como uma barreira física (à passagem de água, íons e substâncias hidrossolúveis, deixando passar somente substâncias lipossolúveis), também têm função de transdução de sinal, como o fosfatidilinositol. As proteínas de membrana estão dispersas na dupla camada de fosfolipídios, de modo integral, atravessando toda a bicamada (são as chamadas proteínas integrais) ou de modo parcial, presentes em apenas uma das faces da membrana (proteínas parciais). As proteínas de membrana possuem as seguintes funções: formar os canais de membrana para a passagem de água (aquaporinas), íons, e substâncias hidrossolúveis de baixo, peso molecular, através da membrana por processo de difusão; exercem ainda função enzimática (adenilato ciclase, fosfolipase, guanilciclase, acetilcolinesterase, etc.); função de transdução de sinal, por exemplo, proteína G; função transportadora ou carreadora para a passagem de certas substâncias através da membrana que utilizam sistemas de transportes; função receptora para reconhecimento de hormônios, neurotransmissores. Os carboidratos estão presentes na face externa da membrana, ligados a lipídeos (glicolipídios) e às proteínas (glicoproteínas). O revestimento de carboidratos na face externa da membrana é chamado de glicocálice, e tem como função: unir as células (adesão celular), função imunológica (reconhecer vírus, bactérias e células tumorais) e controlar a abertura dos canais de Na+ através de suas cargas negativas, que atraem cátions divalentes como o cálcio. OS CANAIS DE MEMBRANA, FORMADOS POR PROTEÍNAS INTEGRAIS SÃO DE VÁRIOS TIPOS: *Canais modulados por voltagem ou potencial (canais PDC ou VDC): a abertura desses canais depende da voltagem da membrana (cargas da membrana) e são abertos por estímulo elétrico. Estes tipos de canais são seletivos, deixando passar apenas uma espécie iônica. Essa seletividade se baseia tanto no tamanho do canal quanto nas cargas que o revestem. Por exemplo, os canais revestidos com cargas negativas, em geral, permitem a passagem de cátions, mas excluem ânions. Os canais iônicos são controlados por comportas (gates) e, dependendo de sua posição, os canais podem abrir ou fechar. Quando um canal se abre, os íons para os quais ele é seletivo podem fluir por ele, movidos pelo gradiente eletroquímico existente. A condutância de uma canal depende da probabilidade de ele se abrir. Os canais para K+ deste grupo são dependentes de voltagem, isto é, a probabilidade de o canal estar no estado aberto aumenta com a despolarização elétrica da membrana. Por despolarização, entende-se a redução da negatividade elétrica relativa do compartimento intracelular. Por exemplo, a comporta de ativação do canal de Na+ no nervo é aberto durante a despolarização da membrana celular do nervo; a abertura desse canal é responsável pelo curso ascendente do potencial de ação. De modo interessante, outra comporta do canal de Na+, a comporta de inativação, é fechada pela despolarização. Como a comporta de ativação responde à despolarização mais rapidamente do que a comporta de inativação, o canal de Na+ primeiro se abre e a seguir se fecha. Essa diferença nos tempos de resposta das duas comportas é responsável pela forma e pelo curso temporal do potencial de ação. chris Highlight chris Highlight chris Highlight *Canais operados mecanicamente (também conhecidos como canais de estiramento (ou canais SOC): estes canais, abertos por estiramento, são encontrados em membranas de células voltadas para luz ou lúmen, por exemplo, canais encontrados na membrana das células da musculatura lisa uterina, vascular, musculatura lisa da bexiga, dos ureteres e do trato gastrintestinal. Estes canais não são seletivos. *Canais receptores modulados por ligante extracelular ou modulado por ligante intracelular (ou ainda conhecidos como canais dependentes de ligantes ou operados por receptor) – canais ROC: são canais cuja abertura depende da ligação de hormônios, neurotransmissores ou segundos mensageiros. Por exemplo, o receptor nicotínico da placa motora é realmente um canal iônico que se abre quando a acetilcolina (Ach) se liga a ele; quando aberto, ele é permeável aos íons Na+ e K+. Comporta de inativação Repouso Ativado Inativado Comporta de ativação retardado chris Highlight chris Highlight chris HighlightPOTENCIAL DE DIFUSÃO O potencial de difusão é a diferença de potencial gerada através da membrana, quando um soluto com carga (um íon) se difunde a favor de seu gradiente de concentração. Portanto, o potencial de difusão é causado pela difusão de íons. Segue-se, então, que um potencial de difusão só pode ser gerado se a membrana for permeável a esse íon. Além disso, se a membrana não for permeável ao íon, nenhum potencial de difusão será gerado, não importando se existe gradiente de concentração para esse íon. A grandeza do potencial de difusão, medida em milivolts (mV), depende da intensidade do gradiente de concentração, que é sua força impulsora. O sinal do potencial de difusão depende da carga do íon difusível. Os potenciais de difusão são criados pelo movimento de apenas poucos íons, e eles não produzem alterações da concentração dos íons na solução principal. POTENCIAL DE EQUILÍBRIO O conceito de potencial de equilíbrio é simplesmente uma extensão do conceito de potencial de difusão. Se existir diferença de concentração para um íon através da membrana e se a membrana for permeável a esse íon, é gerada uma diferença de potencial (o potencial de difusão). Às vezes, a difusão efetiva de um íon diminui e, a seguir, cessa devido à diferença de potencial. Em outras palavras, se um cátion se difunde a favor do seu gradiente de concentração, ele transporta uma carga positiva através da membrana, que retardará e, eventualmente, interromperá sua difusão anterior. Se um ânion se difunde a favor do seu gradiente de concentração, ele transporta uma carga negativa, que retardará e, então, fará cessar sua difusão posterior. O potencial de equilíbrio é o potencial de difusão que equilibra ou se opõe precisamente à tendência para a difusão a favor do seu gradiente de concentração. No equilíbrio eletroquímico, as forças impulsoras química e elétrica atuantes sobre um íon são iguais e opostas, e nenhuma difusão efetiva adicional pode ocorrer. Exemplo de potencial de equilíbrio do Na+ O esquema abaixo mostra duas soluções separadas por membrana teórica que é permeável ao Na+, mas não ao Cl-. A concentração de NaCl é maior na solução 1 do que na solução 2. O íon permeante, o Na+, irá se difundir a favor do seu gradiente de concentração da solução 1 para a solução 2, mas o íon impermeante, o Cl-, não poderá acompanha-lo. Como resultado do movimento efetivo de cargas positivas para a solução 2, desenvolve-se um potencial de difusão do Na+ e a solução 2 torna-se positiva em relação à solução 1. A positividade na solução 2 se opõe à difusão adicional de Na+ e, eventualmente, é bastante grande para impedir qualquer difusão efetiva adicional. A diferença de potencial que equilibra, de forma precisa, a tendência do Na+ se difundir a favor do seu gradiente de concentração é o potencial de equilíbrio do Na+. Quando as forças impulsoras química e elétrica sobre o Na+ são iguais e opostas, diz-se que o Na+ está em equilíbrio eletroquímico. Essa difusão de uns poucos íons Na+, suficientes para criar o potencial de difusão, não produz qualquer alteração da concentração de Na+ nas soluções principais. Podemos então dizer que o potencial de equilíbrio representa o valor do potencial de membrana no qual o íon está em equilíbrio eletroquímico, então não haverá mais movimento do íon em nenhum dos sentidos. As forças propulsoras química e elétrica atuantes sobre o íon são iguais, não ocorrendo a difusão efetiva do íon. chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight Assim, se a voltagem transmembrana for igual ao potencial de equilíbrio do íon não haverá fluxo efetivo desse íon através da membrana. A condutância do potássio é maior que a do sódio em repouso e isso se equilibra com o gradiente de concentração (ou químico - GQ) e o gradiente elétrico (GE) em sentidos opostos. Já o sódio possui condutância menor. Considerando o potencial de membrana de -82mV esse valor está mais próximo do potencial de equilíbrio do potássio (-94mV) devido à alta condutância ao potássio. Se o potencial de membrana não for igual ao potencial de equilíbrio de um íon qualquer, a diferença entre o potencial de membrana e o potencial de equilíbrio para esse íon pode ser considerada como a força propulsora para esse íon. Essa diferença pode ser demonstrada graficamente, como exemplificado no gráfico a seguir: Onde ∆V = Força propulsora para o íon EM = Potencial de membrana em repouso Eíon = Potencial de equilíbrio do íon A força propulsora do Na+ é maior que a do K+, pois ele possui os dois gradientes (tanto químico quanto o elétrico) em um mesmo sentido, a seu favor. Em contrapartida, o K+ tem maior condutância. Membrana seletiva para Na + Na + Cl - Na + Cl - Tempo Na + Cl - Na + Cl - + + + + - - - - 1 2 1 2 Condutância da membrana em repouso Força propulsora (∆ V) Na + Na + K + K + ∆V = Em - Eíon chris Highlight Equação de Nernst A equação de Nerst é utilizada para calcular o potencial de equilíbrio de um íon para uma dada diferença de concentração através da membrana, supondo que a membrana seja permeável a esse íon. Por definição, o potencial de equilíbrio é calculado para um íon em um dado tempo. A equação de Nernst converte a diferença de concentração de um íon em uma voltagem. A grandeza do potencial de Nernst é determinada pela proporção entre as concentrações desse íon específico nos dois lados da membrana. Quanto maior essa proporção maior será a tendência para que o íon se difunda em uma direção e por conseguinte maior o potencial de Nernst necessário para evitar difusão efetiva adicional. São os seguintes os valores característicos do potencial de equilíbrio para os íons comuns, calculados pela equação de Nernst supondo-se gradientes de concentração típicos através das membranas celulares: ENa+ = +65mV ECa++ = +120mV EK+ = -85mV ECl- = + 65mV Quando consideramos o fato da membrana ser permeável a vários íons diferentes utilizamos para o cálculo do potencial de difusão a equação de Goldman. POTENCIAIS DE MEMBRANA Os potenciais de membrana são os potenciais elétricos (voltagem) gerados na membrana das nossas células vivas. Temos os seguintes potenciais de membrana: *Potencial de repouso representa a diferença de potencial ou simplesmente potencial elétrico ou voltagem que existe na membrana da célula em repouso, isto é, na célula quiescente, que não está recebendo estímulo; encontrado em todas as nossas células vivas; *Potencial eletrotônico (ou gradual) também conhecido como potencial gerador ou receptor gerado em membranas onde não temos canais PDC, isto é, a nível de sinapses e de receptores sensoriais (terminações de neurônios aferentes – sensitivos) ou células epiteliais especializadas em detectar estímulos do meio ambiente ou estímulos internos do nosso corpo. Esse potencial recebe diferentes nomes quando consideramos o local no qual o estudamos. Pode ser chamado de PPSE ou PPSI (potencial pós-sináptico excitatório ou inibitório, respectivamente) quando consideramos a sinapse entre dois neurônios, pode ser chamado de potencial de placa 0 +61 -82 -94 mV ENa+ EK+ PR (EM) Força propulsora para o Na + Força propulsora para o K + Força propulsora para o Na + ∆V = -82 – (+61)Mv ∆V = -82 – 61mV ∆V = -143mV Força propulsora para o K + ∆V = -82 – (-94)Mv ∆V = -82 – 94mV ∆V = +12mV chris Highlight chris Highlightmotora quando consideramos a sinapse entre o neurônio motor e a fibra muscular ou pode ainda ser chamado de potencial gerador ou receptor nas células sensoriais; *Potencial de ação gerado em membranas de células que possuem canais PDC de Na+, PDC de Ca2+ e PDC de K+. POTENCIAL DE REPOUSO (PR) O potencial de repouso da membrana é a diferença de potencial que existe através da membrana das células excitáveis, como as nervosas e as musculares, no período entre dois potenciais de ação (isto é, em repouso). O potencial de repouso da membrana é estabelecido pelos potenciais de difusão, que resultam das diferenças de concentração para os vários íons através da membrana celular. Cada íon permeante tenta impulsionar o potencial de membrana em direção ao seu próprio potencial de equilíbrio. Os íons com as maiores permeabilidades ou condutâncias em repouso terão contribuições maiores para o potencial de repouso da membrana, e os com permeabilidade menores terão pouco ou nenhuma contribuição. O potencial de repouso das células excitáveis situa-se na faixa de -60 a -90mV, dependendo em grande parte do diâmetro da fibra considerada. Fibras com diâmetros maiores apresentam potencial de repouso mais negativo. O potencial de repouso pode ser medido utilizando-se um voltímetro (esquema a seguir): Tanto no meio extracelular quanto no meio intracelular existem cátions e ânions e, portanto, cargas positivas e cargas negativas. Existe um princípio da neutralidade elétrica que diz que a quantidade de cargas positivas e negativas num determinado meio tem que ser iguais, para que não seja gerado neste meio bilhões de voltagem. Assim, no meio extracelular, para cada carga positiva, existe uma carga negativa anulando-a, de maneira que a voltagem neste meio é igual a zero. O mesmo ocorre com o meio intracelular, mas na pequena película de líquido extracelular e pequena película de líquido intracelular, encostando, respectivamente, na face externa e na face interna da membrana, este princípio não existe, pois há uma desigualdade de carga elétrica, isto é, a face externa da membrana é carregada positivamente e a face interna carregada negativamente. Podemos então dizer que na membrana celular existe um potencial elétrico ou voltagem. Fatores que dão origem ao potencial de repouso da célula: 1)Alto gradiente químico para o íon K+; 2)Alta permeabilidade ao K+; 3)Presença de ânions, principalmente proteinatos (proteínas com carga negativa) e fosfatos; 4)Presença da bomba Na+/K+-ATPase. Como o K+ encontra-se dez vezes mais concentrado no meio intracelular em relação ao meio extracelular, existe alto gradiente químico favorecendo a saída de K+ da célula e a membrana celular é altamente permeável a este íon, uma vez que a maioria dos canais de vazamento ou extravasamento das membranas celulares são chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight mais permeáveis ao K+ que ao Na+. Dessa forma o K+ (que apresenta carga positiva) sai da célula por esses canais e os ânions, proteinatos e fosfatos (carga negativa) tentam acompanhar os íons K+, porém a membrana é impermeável a esses ânions (devido principalmente ao diâmetro dos canais que permitem a passagem apenas do K+; dessa forma esses ânions ficam concentrados na face interna da membrana, deixando-a carregada negativamente. Daí, podermos dizer que o principal íon determinante do PR da célula ser o K+. Apesar de existir alto gradiente químico também para o Na+, sua contribuição para o PR da célula é muito pequena, pois a membrana da célula em repouso é muito pouco permeável ao Na+ (poucos canais de vazamento para esse íon). Assim que é criado o PR da célula, surge então o gradiente elétrico, que freia a saída de K+ da célula, diminuindo a velocidade de saída deste íon da célula. A cada íon K+ que continua vazando para fora da célula a favor do seu gradiente químico, é colocado novamente para dentro da célula, pela bomba Na+/K+-ATPase (figura a seguir), a fim de manter constante o PR da célula. Ao mesmo tempo, cada íon Na+ que vaza para dentro da célula, é colocado novamente para fora da célula, pela bomba Na+/K+-ATPase a fim de manter constante o volume da célula, uma vez que o Na+ ao entrar na célula, mesmo em mínimas quantidades, carrega muita água consigo. Daí, a bomba Na+/K+-ATPase além de manter constante o PR da célula impede que o K+ se acumule fora da célula, mantendo constante o gradiente químico do íon K+. A inibição da bomba Na+/K+-ATPase no coração, por exemplo, por falta de ATP em caso de infarto do miocárdio, leva ao acúmulo de K+ fora da célula (meio extracelular), reduzindo assim o gradiente químico do K+, e portanto, sua velocidade de difusão para fora da célula, levando ao aumento do K+ intracelular, causando redução do PR da célula, levando a arritmias cardíacas graves. A contribuição da bomba Na+/K+-ATPase se deve também ao fato da mesma ser eletrogênica, ou seja, ela bombeia mais cargas positivas para fora que para dentro da célula (três íons Na+ para fora, a cada dois íons K+ para dentro) deixando um déficit real de íons positivos na parte de dentro da membrana. POTENCIAL ELETROTÔNICO (OU GRADUAL) Os potenciais eletrotônicos são alterações no potencial de membrana confinados a uma região relativamente pequena da membrana plasmática. Geralmente são produzidos por algumas alterações específicas no meio celular que afetam uma região especializada da membrana. Eles são chamados de potenciais eletrotônicos ou graduais simplesmente porque a magnitude de alteração do potencial pode variar (é “graduada”). Os potenciais eletrotônicos recebem vários nomes, dependendo da localização do potencial ou da função que ele realiza. Seja quando for que os potenciais graduais ocorram, cargas fluem entre o local de origem deste potencial e as regiões adjacentes da membrana plasmática, as quais ainda se encontram no potencial de repouso. Meio extracelular Meio intracelular chris Highlight chris Highlight Dependendo do evento desencadeador, os potenciais graduais podem ocorrer tanto em direção despolarizante como hiperpolarizante e suas magnitudes estão relacionadas à magnitude do evento desencadeador. Além do movimento dos íons tanto dos lados internos como externos da célula, cargas são perdidas através da membrana porque a membrana é permeável a íons através dos canais abertos. O resultado é que a magnitude do potencial de membrana decresce à medida que aumenta a distância do local inicial de variação do potencial. Uma outra característica dos potenciais graduais é que os mesmos são decrementais, ou seja, o número de íons que atravessam a membrana decresce com o aumento da distância do local de origem do potencial gradual. Como o sinal elétrico decresce com a distância, os potenciais graduais (e as correntes locais que os geram) podem funcionar como sinais apenas a distâncias muito curtas (alguns milímetros). No entanto, se estímulos adicionais ocorrerem antes que os potenciais graduais tenham sido extintos, esses podem ser adicionados à despolarização causada pelo primeiro estímulo. Esse processo é denominado somação e é particularmente importante para a sensação, como será discutido posteriormente. Em geral, o potencial gradual é a única forma de comunicação usada por alguns neurônios, sendo extremamente importante na iniciação e integração de sinais de longa distância por neurônios e algumas outras células. POTENCIAIS DE AÇÃO (PA) Os potenciais de ação são os mecanismos básicos para a transmissão da informação no sistema nervoso e em todos os tipos de músculos. Os potenciais de ação são muito diferentes dos potenciais eletrotônicos (ou graduados). Eles são alterações rápidas e grandes do potencial de membrana, durante os quaiso potencial de membrana pode variar 100mV, desde -70mV até +30mV, e então repolarizar até seu valor de potencial de repouso. Os PA são muito rápidos e podem ocorrer na frequência de 1.000 por segundo. Células nervosas e musculares, assim como algumas células endócrinas, imunes e reprodutoras, têm membranas plasmáticas capazes de produzir potenciais de ação. Essas membranas são chamadas de membranas excitáveis e sua capacidade de gerar potenciais de ação é conhecida como excitabilidade. Enquanto todas as células são capazes de conduzir potenciais graduados (ou eletrotônicos), apenas membranas excitáveis podem conduzir os potenciais de ação. A propagação dos potenciais de ação ao longo do axônio é o mecanismo usado pelo sistema nervoso para se comunicar a longas distâncias. Terminologia considerando um potencial de ação: *Despolarização – é o processo que torna o potencial de membrana menos negativo ou mesmo pode fazer com que o interior da membrana fique positivo. *Hiperpolarização – é o processo que torna o potencial de membrana mais negativo. *Limiar de excitabilidade (LE) – é o potencial de membrana no qual é inevitável a ocorrência de um potencial de ação. Em geral se situa entre valores que variam entre 15 a 20 milivolts menos negativo que o PR. Devido ao limiar ser menos negativo do que o potencial de repouso, é necessária uma corrente de influxo para despolarizar o potencial de membrana em direção a ele. No limiar, a corrente resultante de influxo (por exemplo, a corrente de Na+) torna-se maior do que a corrente resultante de efluxo (por exemplo, a corrente de K+), e a despolarização resultante torna-se auto-regenerativa, originando a deflexão inicial ascendente do potencial de ação. Se a corrente efetiva de influxo for menor que a corrente efetiva de efluxo, a membrana não será despolarizada até o limiar e não ocorrerão potenciais de ação. Podemos então dizer que o LE somente ocorrerá quando o número de íons Na+ que entram na fibra fica maior que o número de íons K+ que saem da fibra. *Pós-potencial hiperpolarizante – é a porção do potencial de ação que se segue à repolarização, onde o potencial de membrana é efetivamente mais negativo do que em repouso. *Período refratário – é o período durante o qual nenhum outro potencial de ação normal pode ser gerado em célula excitável (período refratário absoluto). Existe também o período refratário relativo. CARACTERÍSTICAS DOS POTENCIAIS DE AÇÃO Os potenciais de ação apresentam algumas características básicas como propagação, resposta tudo-ou- nada e necessitam da presença de canais do tipo PDC. *Propagação: um PA em um local causa despolarização em locais adjacentes, levando-os até o limiar. A propagação de um PA de um local para o seguinte se faz sem decremento; chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight *Resposta tudo-ou-nada: um PA ocorre ou não ocorre. Se uma célula é excitável é despolarizada até o limiar, então é inevitável a ocorrência de um PA. Por outro lado, se a membrana não é despolarizada até o limiar, não ocorrerá qualquer PA. *O PA ocorrerá apenas em membranas que possuam números significativos de canais PDC de Na+ e PDC de K+ (e em alguns locais PDC de Ca2+). O PA pode ser explicado pelos conceitos já desenvolvidos para descrever as origens dos potenciais de repouso da membrana e os potenciais graduados. A magnitude dos potenciais de membrana depende dos gradientes de concentração e da permeabilidade da membrana aos diferentes íons, principalmente ao sódio e ao potássio. Isso também é verdade para o PA. O PA é iniciado por uma alteração transitória na permeabilidade iônica da membrana, a qual permite que os íons sódio e potássio se movam a favor de seus gradientes de concentração. A seguir uma descrição detalhada das fases que ocorrem no potencial de ação acompanhando a numeração do gráfico. BASES IÔNICAS DO PA (1)No estado de repouso, canais abertos na membrana plasmática são predominantemente aqueles que são permeáveis aos íons potássio. Pouquíssimos canais de sódio estão abertos e o potencial de repouso está, portanto, muito próximo do potencial de equilíbrio do potássio. O potencial de ação começa com a despolarização em resposta ao estímulo. Essa despolarização inicial abre canais de sódio dependentes de voltagem (PDC), os quais aumentam, em várias centenas de vezes, a permeabilidade da membrana aos íons sódio (linha azul [PNa] no gráfico b). Isso permite que mais íons sódio se movam para dentro da célula e a célula torna-se mais e mais despolarizada até que o limiar (2) seja atingido para deflagrar o PA. Esse é chamado de potencial limiar ou limiar de excitabilidade. Assim que o limiar é atingido, mais canais de sódio do tipo PDC se abrem (3). O potencial da membrana ultrapassa a voltagem de zero (reverte), ficando positivo no lado interno da membrana e negativo no lado externo. Nessa fase, o potencial de membrana aproxima-se, mas não atinge o potencial de equilíbrio do sódio (+60mV). No pico do PA (4), a permeabilidade ao sódio decresce abruptamente e abrem-se os canais de potássio dependentes de voltagem (PDC de K+). O potencial de membrana começa a se repolarizar rapidamente (5) no seu nível de repouso. A sequência temporal dos movimentos de sódio e do potássio podem ser vistas na figura b (acima). Apenas o fechamento dos canais de sódio já restabeleceria o potencial de membrana em seu nível basal, desde que o fluxo para fora de potássio excedesse o fluxo de sódio para dentro. No entanto, o movimento é acelerado pelo aumento simultâneo na permeabilidade ao potássio. A difusão de potássio para fora da célula torna-se muito maior que a difusão do sódio para dentro, retornando o potencial de membrana rapidamente ao seu nível de repouso. Na verdade, depois que os canais de sódio se fecham, alguns canais de PDC de K+ ainda estão abertos, e na célula nervosa é gerada então uma pequena hiperpolarização (6) do potencial de membrana abaixo do nível de repouso, denominada pós-hiperpolarização. Uma vez que os canais de PDC de K+ estejam fechados, o potencial de membrana é restabelecido (7). chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight Pode-se pensar que grandes movimentos iônicos através da membrana são necessários para produzir tão grandes alterações no potencial de membrana. Na verdade, o número de íons que atravessa a membrana durante um potencial de ação é extremamente pequeno quando comparado ao número total de íons de uma célula, produzindo apenas alterações infinitesimais nas concentrações iônicas intracelulares. No entanto, se esse pequeno número de íons adicionais que cruzam a membrana a cada potencial de ação não fosse, eventualmente, movido de volta através da membrana, os gradientes de concentração dos íons sódio e potássio iriam gradualmente desaparecer e o potencial de ação não poderia ser novamente gerado. Como pode ser esperado, o acúmulo intracelular de sódio e a perda de potássio são evitados pela ação contínua das bombas de membrana, Na+/K+-APTase. Qual a vantagem de deixar o sódio se mover para dentro do neurônio para então bombeá-lo para fora? O movimento do sódio a favor de seu gradiente eletroquímico para dentro da célula gera o sinal elétrico necessário para a comunicação entre segmentos da célula. O bombeamento do sódio de volta para fora mantém o gradiente de concentração de modo que, em resposta a um novo estímulo, o sódio irá novamente entrar na célula e gerar um novo sinal. Abaixo podemos notar diferentes escalas de tempo nos potenciais de ação desenvolvidos em três diferentes tipos decélulas de vertebrados. MECANISMOS DE ALTERAÇÃO DOS CANAIS IÔNICOS A primeira parte do potencial de ação, assim como a do potencial gradual ocorre através de canais que foram abertos por um estímulo elétrico, mecânico ou químico. Assim que a despolarização inicia, a saída de potássio ainda excede a entrada de sódio. Mas como o estímulo continua a adicionar corrente (cargas positivas) para o lado de dentro da célula, a despolarização aumenta e mais e mais canais PDC de Na+ se abrem, permitindo maior influxo de sódio. Uma vez que quantidade suficiente de íons sódio já tenha entrado na célula para que seja atingido o limiar, há abertura repentina de mais canais PDC de Na+. A abertura dos canais ocorre devido à presença de proteínas no interior do canal que são sensores de voltagem. Essas proteínas respondem à presença de íons positivos modificando sua conformação e abrindo o canal proteico. Este ciclo de retroalimentação positiva é o responsável pela fase ascendente do PA. Deste momento em diante, os eventos de membrana ocorrem independentes do estímulo inicial, totalmente controlados pelas ações dos canais. Muitas células que têm potenciais graduais não podem gerar potenciais de ação porque elas não têm canais PDC de Na+. No pico do PA a permeabilidade ao sódio diminui subitamente. Os canais se inativam, parando o fluxo de sódio para dentro da célula. Essa inativação resulta da obstrução da porção intracelular do canal por parte de uma das proteínas de canal, chamada de comporta de inativação (observe a figura a seguir). chris Highlight chris Highlight A mudança súbita da permeabilidade ao sódio começa a repolarizar a membrana, trazendo o potencial de membrana abaixo do seu pico. Nesse momento, um outro fator começa a contribuir para a repolarização da membrana: a ativação dos canais de potássio. Os canais de potássio que se abrem durante o PA são também dependentes de voltagem. Na verdade, sua abertura é determinada por sensores de voltagem que respondem à mesma despolarização que abre os canais de sódio, mas a abertura dos canais de potássio é ligeiramente mais lenta. Portanto, a abertura tardia dos canais de potássio aumenta o movimento de saída de potássio da célula, tornando o potencial de membrana mais negativo mesmo após a inativação dos canais de sódio. Isso contribui para a repolarização da membrana. O fechamento dos canais de potássio, assim como sua abertura, é tardio e ocorre apenas quando o potencial de membrana retorna ao seu potencial de repouso. Os canais de potássio se fecham mais lentamente. Seu fechamento lento, depois que o potencial de membrana já voltou ao repouso resulta em um período de pós- hiperpolarização que termina com o seu completo fechamento. Nem toda despolarização da membrana das células excitáveis desencadeia a reação de retroalimentação positiva que leva ao PA. O limiar de excitabilidade ou potencial limiar é o potencial de membrana no qual temos a ocorrência de um PA e os estímulos que são fortes o suficiente para despolarizar a membrana nesse nível são estímulos limiares. Em despolarizações menores que o limiar, o ciclo de retroalimentação positiva não pode ser iniciado apesar do pequeno aumento na entrada de sódio. Nesses casos, a membrana irá retornar ao seu nível de repouso assim que o estímulo for removido e o potencial de ação não será gerado. Essas despolarizações fracas são chamadas de potenciais sublimiares e os estímulos que as causam são estímulos sublimiares. Estímulos com magnitude acima do limiar disparam potencias de ação, mas, como pode ser visto na figura acima, os potenciais de ação resultantes desses estímulos têm exatamente a mesma amplitude que aqueles causados por estímulos limiares. Isso ocorre porque uma vez que o limiar seja atingido os eventos de membrana não são mais dependentes da eficácia do estímulo. Melhor dito, a despolarização dispara um PA porque o ciclo de retroalimentação positiva está operante. Potenciais de ação ocorrem maximamente ou não ocorrem. Outra maneira de dizer isso é que os potenciais de ação são do tipo tudo-ou-nada. No gráfico abaixo demonstramos a variação de condutância (g) ao Na+ (gNa+) e ao K+ (gK+) durante o PA. Observe que o ponto onde a condutância ao Na+ passa a ser maior que a condutância ao K+ corresponde ao limiar de excitabilidade da célula. chris Highlight chris Highlight PERÍODO REFRATÁRIO Devido a sua natureza tudo-ou-nada, um único potencial de ação não pode gerar informação sobre a magnitude do estímulo que o desencadeou. Como é possível então se distinguir um grito de um sussurro, um toque leve de uma agulhada? Essa informação depende do número e do padrão de potenciais de ação transmitidos por unidade de tempo (isto é, sua frequência) e não de sua magnitude. O trabalho do encéfalo é o de “decodificar” a frequência e o padrão dos potenciais de ação em um sinal que tenha significado. No entanto, há restrições sobre a frequência dos potenciais de ação que influenciam a maneira como a informação é interpretada. Durante o PA, um segundo estímulo, não importando quão forte, não conseguirá produzir um segundo PA, e a membrana é dita estar em seu período refratário absoluto. Isso ocorre quando os canais PDC de Na+ estão abertos e/ou quando a comporta de inativação do canal PDC de Na+ bloqueia o canal no pico do PA. A LE * gNa+ > gK+ comporta de inativação que fecha esses canais deve voltar à sua conformação de repouso antes que o canal possa ser reaberto por um segundo estímulo. Após o período refratário absoluto, há um intervalo de tempo durante o qual um segundo PA pode ser produzido, mas apenas se a eficácia do estímulo for consideravelmente maior que o normal. Esse é o período refratário relativo, o qual pode durar entre 1 a 15 milissegundos ou mais e que aproximadamente coincide com o período de pós-hiperpolarização. Durante o período refratário relativo, alguns, mas nem todos os canais PDC de Na+, já retornaram ao seu estado de repouso e um grande número de canais de potássio está aberto. Se uma nova despolarização for grande o suficiente para atingir o limiar de excitabilidade ou tiver duração maior que o período refratário relativo, potenciais de ação adicionais serão disparados. No entanto, devido à pós- hiperpolarização, a magnitude da despolarização necessária para atingir o limiar é maior que a normal. Os períodos refratários limitam o número dos potenciais de ação que podem ser produzidos por uma membrana excitável em um dado período de tempo. A maioria das células nervosas responde em frequências acima de 100 potenciais de ação por segundo, e algumas podem produzir frequências mais altas por breves períodos de tempo. Os períodos refratários contribuem para a separação entre os potenciais de ação de modo que sinais individuais percorram o axônio. Os períodos refratários também são chaves na determinação da direção de propagação do PA. Na figura abaixo temos o local onde se inicia o PA, que possui grande concentração de canais PDC de Na+. Cada PA depende dos ciclos de retroalimentação positiva dos canais de sódio onde o potencial está ocorrendo, o PA que está chegando ao final da membrana é virtualmente idêntico ao potencial do início. Assim, os potenciais de ação não são conduzidos de forma decremental [diminuição gradual (em tamanho, quantidade, número ou intensidade)] como são os potenciais graduais. Como as regiões da membrana que acabaram de passar pelo PA estão no seu período refratário e não podem entrar imediatamente em outro, a única direção possível de propagação do potencial de ação é para longe da região da membrana que estava recentemente ativa (figura a seguir).A propagação cessa quando o potencial de ação atinge o final do axônio. A velocidade com que o PA se propaga ao longo da membrana depende do diâmetro da fibra e se a fibra é ou não mielinizada. Quanto maior o diâmetro da fibra, mais rápida será a propagação do PA. Isso ocorre porque a fibra maior oferece menos resistência à corrente local; mais íons irão fluir em um dado período de tempo, trazendo as regiões adjacentes da membrana ao seu limiar muito mais rápido. chris Highlight A mielina é um isolante que torna mais difícil o fluxo das cargas entre os compartimentos de líquidos intra e extracelular. Por causa disso, há um menor “extravasamento” de cargas através da mielina e um potencial gradual pode, assim, propagar-se mais rapidamente ao longo do axônio. Além disso, a concentração de canais PDC de Na+ na região mielinizada é menor. Assim, os potenciais de ação ocorrem apenas nos nós de Ranvier, onde a capa de mielina é interrompida e a concentração dos canais PDC de Na+ é alta (figura abaixo). Então, o PA literalmente pula de um nó para o seguinte à medida que se propaga ao longo da fibra mielinizada, e por essa razão tal propagação é denominada condução saltatória. A propagação da condução saltatória é mais rápida que a propagação nas fibras não-mielinizadas, de mesmo diâmetro axonal, porque menos cargas vazam através das regiões da membrana cobertas com mielina. Mais cargas chegam ao nó de Ranvier adjacente para ativá-lo e um PA é gerado aí mais rápido se a mielina não estiver presente. Além disso, como os íons cruzam a membrana apenas nos nós de Ranvier, as bombas de membrana precisam repor menos íons. Axônios mielinizados são, portanto, metabolicamente mais econômicos que os amielínicos. Assim, a mielina dá eficiência à velocidade e aos gastos metabólicos e economiza espaço no sistema nervoso, porque os axônios podem ser mais finos. A velocidade de condução varia entre 0,5 m/s (1,8 km/h) para fibras de pequeno diâmetro, não- mielinizadas, e cerca de 100 m/s (360 km/h) para fibras de grande diâmetro, mielinizadas. Na velocidade de 0,5 m/s, para um PA atravessar a distância da cabeça até o dedo do pé de uma pessoa com altura mediana demora cerda de 4 segundos; na velocidade de 100 m/s, ele demora cerca de 0,02s. chris Highlight chris Highlight chris Highlight A perda da mielina em um ou em vários locais do sistema nervoso ocorre na doença esclerose múltipla (descrição da doença no quadro abaixo). Isso lentifica e reduz a transmissão dos impulsos, que resulta em déficit de coordenação, perda sensorial e paralisia parcial. A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória, não degenerativa, que se presume ter uma etiologia autoimune. É mais comum em mulheres que em homens e a idade comum de início é entre 20 e 40 anos. O processo inflamatório da EM resulta na destruição gradual das bainhas de mielina ao redor dos axônios mielinizados do cérebro e da medula espinhal. Uma grande variedade de sintomas pode ocorrer, incluindo fraqueza e paralisia; coordenação prejudicada e equilíbrio reduzido; depressão; fala dificultada; problemas de memória; problemas visuais; percepção sensorial alterada; dor; fadiga; disfunções intestinais, vesicais e sexuais, que resultam de déficits na condução neural causadas pela lesão das bainhas de mielina e axônios subjacentes no sistema nervoso central. O diagnóstico é baseado em achados clínicos, evidência pela ressonância magnética de lesões demielinizantes do cérebro, e medula espinal e bandas oligoclonais características de ᵧ-globulinas no líquido cerebrospinal (LCE). RESPONSIVIDADE CELULAR A velocidade de subida da deflexão ascendente é designada como dV/dT, que é a velocidade de variação do potencial de membrana em função do tempo, e suas unidades são volts por segundo (V/s); a dV/dT varia dependendo do nível de potencial de repouso da membrana. Essa dependência é chamada relação da responsividade. Assim, a dV/dT é maior (a velocidade da deflexão ascendente é mais rápida) quando o potencial de repouso é mais negativo ou hiperpolarizado (por exemplo, -90mV), e a dV/dT é menor (a velocidade de deflexão ascendente é mais lenta) quando o potencial de repouso é menos negativo (por exemplo, -60mV). Essa correlação se baseia na relação entre o potencial de membrana e a posição das comportas de inativação do canal de Na+. Quando o potencial de repouso é relativamente mais negativo, as comportas de inativação dependentes de voltagem estão abertas e muitos canais de Na+ estão disponíveis para deflexão ascendente. A dV/dT também se correlaciona com a intensidade da corrente de influxo (isto é, a intensidade da corrente de influxo de Na+). Então podemos resumir da seguinte forma: Maior dV/dT = maior velocidade de despolarização Maior velocidade de propagação do PA Maior responsividade Célula A Célula B Célula A: ∆V/∆T = dV 130 mV = 65 V/s dT 2 ms Célula B: ∆V/∆T = dV 110 mV = 27,5 V/s dT 4 ms chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight Alterações da atividade elétrica Uma grande variedade de substâncias químicas altera a condutância dos potenciais de ação por ligarem- se a canais de Na+, K+ ou Ca2+ presentes nas membranas dos neurônios. Alterações nas concentrações do fluido extracelular de K+ e Ca2+ estão associadas com atividade elétrica anormal no sistema nervoso. O relacionamento entre as concentrações extracelulares de K+ e a condução dos potenciais de ação é fácil de entender. A concentração do K+ no sangue e no fluido intersticial é o principal determinante do potencial de repouso de todas as células. Se as concentrações de K+ no sangue saem da variação normal de 3,5-5 milimoles/litro (mmol/L), o resultado irá ser a mudança do potencial de repouso da célula. Esta mudança não é importante para a maioria das células, mas pode ter sérias consequências para o corpo como um todo por causa do relacionamento entre o potencial de repouso e a excitabilidade dos nervos e do tecido muscular. Um aumento na concentração de K+ sanguíneo, hipercalemia (ou hiperpotassemia) irá mudar o potencial de repouso do neurônio para um valor próximo ao limiar, desencadeando potenciais de ações em resposta aos menores potenciais graduados (figura c do gráfico a seguir). Se as concentrações de K+ sanguíneo caem demais (hipocalemia ou hipopotassemia), o potencial de repouso da célula hiperpolarizam, exigindo um estímulo maior do que o normal para as células desencadearem um PA (figura do gráfico a seguir). Esta condição ocorre em músculos fracos, porque os neurônios que controlam os músculos esqueléticos não estão desencadeando normalmente os potenciais de ação. A hipocalemia e o enfraquecimento muscular resultante é uma das razões que levam os esportistas a tomar bebidas com Na+ e K+, tais como Gatorade®. Quando as pessoas transpiram excessivamente, elas perdem tanto sais como água. Se elas repõem este fluido perdido com água pura, o K+ que está no sangue dilui-se, causando hipocalemia. A reposição da transpiração perdida com uma solução salina diluída pode impedir o perigo potencial associado com as quedas nas concentrações de K+ no sangue. Por causa da importância do K+ na função normal do sistema nervoso, o corpo regula o K+ do sangue dentro de uma estreita amplitude. FATORES QUE INTERFEREM COM O LIMIAR DE EXCITABILIDADE Efeito da calcemia A membrana de quase todas as células do corpo contém uma bomba de cálcio semelhante à bomba de sódio, e o cálcio, em algumas células, junto com (ou no lugar do) sódio, causa a maior parte do potencial de ação. Além disso existem canais de cálcio reguladospor voltagem (PDC de Ca2+). Esses canais são ligeiramente permeáveis aos íons sódio, assim como aos íons cálcio; quando se abrem, os íons cálcio e os íons sódio fluem para o interior da fibra. Um outro fato importante é que os íons Ca2+ afetam os canais PDC de Na+: esses íons parecem se ligar à superfície externa dos canais de Na+ das moléculas de proteínas. A carga positiva dos íons Ca2+, por sua vez, altera o estado elétrico do próprio canal da proteína, e, desse modo, altera o nível da voltagem necessário para abrir o canal de sódio. A concentração dos íons cálcio no líquido extracelular também exerce efeito intenso sobre o nível de voltagem em que os canais de sódio são ativados. Quando existe déficit de íons cálcio, os canais de sódio são ativados (abertos) por pequeno aumento do potencial de membrana do seu nível normal, nível ainda muito negativo. Por conseguinte, a fibra nervosa fica muito excitável, algumas vezes descarregando repetitivamente chris Highlight sem qualquer estímulo, em vez de permanecer no estado de repouso. A calcemia 50% do normal leva então os neurônios a descarregarem espontaneamente, causando convulsão, hiperreflexia, tetania muscular. Abaixo temos uma imagem de uma paciente com tetania hipocalcêmica também conhecida como espasmo carpopedal. Isso, por vezes, pode ser letal, devido à contração tetânica dos músculos respiratórios. Redução da calcemia (hipocalcemia): ↑gNa+ (condutância ao sódio) e ↓ limiar de excitabilidade Aumento da calcemia (hipercalcemia): ↓gNa+ (condutância ao sódio) e ↑ limiar de excitabilidade No gráfico a seguir pode-se observar o efeito do cálcio extracelular sobre as membranas eletricamente excitáveis. A condição normal (A) contrasta com o limiar aumentado, resultado dos altos níveis de Ca2+ (B), e com o limiar diminuído, resultados dos baixos níveis de Ca2+ (C). Neste último caso, pode ocorrer geração espontânea de potenciais de ação, caso o limiar caia até o nível do potencial de membrana de repouso. Efeito do pH A maioria dos neurônios é altamente responsiva a mudanças no pH do líquido intersticial que os circunda. De maneira geral, a alcalose aumenta acentuadamente a excitabilidade neuronal. Por exemplo, um aumento no pH do sangue arterial de uma faixa de 7,4 para 7,8 a 8,0 geralmente provoca convulsões epilépticas, devido ao aumento de excitabilidade de alguns ou de todos os neurônios cerebrais. chris Highlight Por outro lado, a acidose deprime a atividade neuronal de maneira drástica; uma queda no pH de 7,4 para níveis inferiores a 7,0 normalmente provoca um estado comatoso. Acidose: ↑H+ ↓gNa+ (condutância ao sódio) e ↑ limiar de excitabilidade Alcalose: ↓H+ ↑gNa+ (condutância ao sódio) e ↓ limiar de excitabilidade Resumindo podemos dizer que alterações no gradiente químico do íon K+ alteram o potencial de repouso enquanto alterações na condutância ao Na+ alteram o limiar de excitabilidade. Tetrodotoxina (toxina produzida por certas espécies do peixe baiacu, salamandras e rãs) e saxitoxina (toxina produzida pelo dinoflagelado Gonyaulax, responsáveis pelas marés vermelhas). O consumo de mariscos ou outros crustáceos que tenham se alimentado de dinoflagelados durante uma maré vermelha causa envenenamento por consumo de crustáceos com paralisia que pode ocorrer 30 minutos após a refeição, sendo letal. Essas duas toxinas se ligam com alta afinidade aos canais PDC de Na+ do lado extracelular impedindo a geração de PA. A tetrodotoxina é uma neurotoxina especialmente potente, que bloqueia especificamente os canais de sódio dependentes da voltagem na superfície das células nervosas, ao nível periférico e central. Como resultado do bloqueio das bombas de sódio, há uma alteração da propagação dos impulsos nervosos. Para além da sua interferência na transmissão neuromuscular, a TTX causa vasodilatação periférica e hipotensão, de um modo dependente da dose. Estes canais são formados por proteínas heteromultiméricas que consistem num poro formado pelas sub- unidades α e as pequenas sub-unidades acessórias β. Já foram identificadas 10 isoformas diferentes da sub- unidade α e 4 isoformas da sub-unidade β, em tecidos de mamíferos. Estudos realizados com tetrodotoxina permitiram compreender que existem 2 tipos diferentes de canais de sódio. Assim, existem os canais de sódio resistentes à TTX (TTX-r Na+) e os canais de sódio sensíveis à TTX (TTX-s Na+). Os canais Nav1.5 (presente no tecido cardíaco), Nav1.8 e Nav1.9, são resistentes a concentrações de TTX na ordem do nanomolar. O IC50 é superior ou igual a 1µM. Em contraste com as isoformas anteriores, as isoformas presentes no músculo esquelético e nos neurônios, são muito mais sensíveis à TTX (IC50 ~ 10nM). Os canais sensíveis à TTX são as isoformas Nav1.1, Nav1.2 e Nav1.3, que estão expressos em grande quantidade no sistema nervoso central; Nav1.4, a forma predominante do músculo esquelético; Nav1.6, expressos nos neurónios do sistema nervoso central e periférico; Nav1.7, expressos no sistema nervoso periférico, incluindo nas fibras simpáticas. Baiacu Anestésicos locais Alguns anestésicos locais bloqueiam os canais PDC de Na+ por manterem os mesmos inativos. Os anestésicos locais podem bloquear fibras nervosas, esqueléticas e cardíacas. As fibras amielínicas são bloqueadas mais facilmente, pois são mais finas e não possuem condução saltatória, além de uma baixa chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight chris Highlight velocidade de condução. Esses fármacos mudam a conformação dos canais PDC de Na+ para a forma inativada, fazendo com que estímulos não os abram. Os anestésicos locais apresentam pka ≈ 8 a 9, são bases fracas. O aumento do pH extracelular aumenta a fração de anestésico local na forma não-ionizada (sem carga positiva), que são mais lipossolúveis favorecendo sua entrada na célula. No interior da célula, o pH mais baixo ioniza o anestésico (carga positiva), fazendo com que ele iniba (inativa) o canal com mais potência, já que o canal possui carga negativa em sua face interna, que é o local de ação da maioria dos anestésicos locais. A forma catiônica é que tem atividade no local receptor embora a forma não-ionizada seja muito importante para a penetração rápida de membranas biológicas. Se o pH < pka = fármaco na forma ionizada. Em situações onde há inflamação do local onde será aplicado o anestésico local, será necessária a administração de concentrações maiores do mesmo, pois na inflamação ocorre diminuição do pH formando maior proporção de fração ionizada do anestésico. Diferenças entre o potencial graduado e o potencial de ação POTENCIAL ELETROTÔNICO OU GRADUAL POTENCIAL DE AÇÃO Não alcança o limiar de excitabilidade Ultrapassa o limiar (limiar é geralmente 15mV acima do valor do potencial de repouso da célula) Não tem período refratário Tem período refratário Pode sofrer somação Não pode sofrer somação Amplitude graduada com o estímulo inicial Amplitude constante – tudo-ou-nada Condução decremental Condução sem decremento Duração depende do estímulo Duração constante Pode ser uma despolarização ou uma hiperpolarização Sempre uma despolarização Iniciado por estímulos ambientais (receptores), por neurotransmissores (sinapse) ou espontaneamente Iniciado por potenciais graduados Canais ROC ou sensíveis a variações químicas ou físicas Depende da presença de canais iônicos do tipo PDC Destina-se a sinalização à curta distância (mm) Destinam-se à propagação do impulso elétrico à distância REGIÃO SOMATODENDRÍTICA Canais ROC Região quimioexcitável Potenciais graduados AXÔNIO Canais PDC Região eletroexcitável Potencial de ação
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