Mutações cromossômicas

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Mutações cromossômicas
– Introdução: Como foi visto no GT3 as mutações gênicas são uma fonte importante de mudança na sequencia genômica. Entretanto, o genoma também pode ser remodelado em uma escala maior por alterações na estrutura cromossômica ou por mudança no número de cópias dos cromossomos em uma célula. Essas variações em larga escala são chamadas de mutações cromossômicas.
As mutações cromossômicas podem ser detectadas por microscopia, por análise genética ou molecular, ou por uma combinação de todas as técnicas.
As mutações cromossômicas podem ser divididas em: 1) mudança no número de cromossomos e 2) mudanças na estrutura dos cromossomos.
Mudanças no número de Cromossomos
– As mudanças no número de cromossomos são de dois tipos básicos: mudanças em conjuntos cromossômicos inteiros (euploidia aberrante) e mudanças em partes de conjuntos cromossômicos (aneuploidia). O primeiro caso é raro em animais e comum em vegetais, já o segundo caso pode ocorrer em ambos.
---Euploidia aberrante: os organismos que tem mais ou menos o número normal de conjuntos cromossômicos. Ex: poliplóides: organismos com mais de dois conjuntos (3n, 4n, 5n etc) ou monoplóides: organismos diplóides (2n) que reduzem a haplóides (n). Em seres humanos a maioria dos casos de euploidia é observada em abortos espontâneos são raríssimos natimortos.
---Aneuploidia: é um organismo cujo o número de cromossomos difere do tipo selvagem por parte de um conjunto de cromossomos ou por um pequeno número de cromossomos. Em um aneuplóide pode ter um número de cromossomos maior ou menor do que o tipo selvagem. Nomenclatura aneuploide:
2n + 1 = trissômico
2n – 1: monossômico
2n – 2: nulissomia
cromossomos sexuais: XXY, XYY, XXX ou XO.
– Principal causa de Aneuploidias: a causa principal é a não-disjunção durante a meiose ou a mitose. Disjunção é sinônimo de segregação normal de cromossomos homólogos ou cromátides para pólos opostos na divisão meiótica ou mitótica. A não-disjunção é uma falha desse processo, na qual dois cromossomos, ou cromátides, incorretamente vão para um pólo e nenhum para o outro.
Não-disjunção mitótica: menos comum ocorre a medida que as células se dividem durante o desenvolvimento, resultando em trechos do corpo com configuração aneuploide.
Não-disjunção meiótica: mais comum, nesse caso os produtos da meiose são aneuplóides levando a descendentes em que o organismo inteiro será aneuploide. São produzidos gametas n – 1 ou n +1. Se um gameta n – 1 é fertilizado por um n, é produzido um zigoto monossômico 2n – 1. A fusão de um n + 1 e um gameta n produz um trissômico 2n + 1. A não-disjunção ocorre espontaneamente. Como a maioria das mutações gênicas, é um exemplo de uma falha casual de um processo celular básico. Para preservar a segregação normal é necessária a atuação de crossings até a anáfase 1 mantendo os bivalentes pareados. Se este crossing falhar por algum motivo ocorre uma não-disjunção na primeira fase.
– Monossômicos (2n – 1): não possuem uma cópia de um cromossomo. Em seres humanos a monossomia para qualquer autossômico é deletéria, com morte na vida uterina. Nos cromossomos sexuais a monossomia na maioria dos casos é deletéria mas em alguns pode ser viável.
-- Síndrome de Turner: 44 autossomos + X0.
Fenótipo: mulheres estéreis, baixa estatura, pescoço alado, algumas funções cognitivas específicas defeituosas.
Probabilidade de ocorrência: 1 : 5000 nascimentos femininos.
– Trissômicos (2n + 1): contem uma cópia extra de um cromossomo. Normalmente tal condição em organismos diploides leva a morte. No entanto, existem exemplos de trissômicos viáveis.
TRISSOMIAS SEXUAIS
---Sindrome de Klinefelter: XXY
Homens com constituição magra, um QI levemente prejudicado, são estéreis, dificuldade verbal, testículos pequenos, ginecomastia (crescimento de mamas), risco aumentado de câncer de mama em adultos.
Probabilidade de ocorrência: 1 : 1000 nascidos masculinos.
Variâncias do Klinefelter: 48, XXXY e 49, XXXXY.
---Sindrome do 47, XYY
Homens com estatura um pouco elevada, dentes um pouco aumentados, ocasionalmente um aumento de susceptibilidade de desenvolver acne, alguns apresentam dificuldade verbal, fraqueza muscular com pouca coordenação, fertilidade normal.
Probabilidade de ocorrência: 1 : 1000 nascidos homens.
--- Sindrome do triplo X (47,XXX): em 95% dos casos o erro origina-se de um erro da meiose materna.
Mulheres com desenvolvimento físico e sexual normal, embora, em alguns casos, redução da fertilidade e início da menopausa tenho sido relatados. A maioria das meninas com esse cariótipo apresentam um leve retardo em obter habilidades expressivas e receptivas com valores de inteligência um pouco mais baixos.
Probabilidade de ocorrência: 1 : 1000 mulheres.
TRISSOMIAS AUTOSSOMICAS
--- Síndrome de Down: trissomia do 21
Fenótipo clínico: aspecto facial característico om fendas palpebrais levantadas, pregas epicânticas proeminentes, orelhas pequenas, e língua grande. Mais de 50% tem um sulco palmar bilateral, e geralmente há um grande espaço entre o primeiro e segundo artelhos. Altura média homens (151 cm) e mulheres (141cm). Crianças com a síndrome hipotônicas e sonolentas, com poucos reflexos primitivos e articulações hiperextensíveis. Excesso de pele no pescoço. A maioria das crianças tem habilidades sociais mais avançadas que outras habilidades intelectuais. A maioria dos adultos com a síndrome começam a desenvolver Alzheimer na meia-idade e quase todos são afetados gravemente aos 70 anos.
Achados cromossomicos: a trissomia total do 21 corresponde a 95% dos casos. Geralmente este cromossomo adicional origina-se da mãe, frequentemente como resultado da não-disjunção na meiose I. 4 % dos casos são decorrentes de translocações robertsonianas e 1% de mosaicismo onde prevalecem a linhagem normal+trissomia o que atenua as complicações clínicas.
--- Sindrome de Patau: trissomia do 13
principais causas: 90 % dos casos é causada pela presença de um cromossomo 13 adicional. 10 % dos casos devido a translocações robertsonianas não balanceadas.
Características clinicas: grave dimorfismo facial com olhos pequenos e profundos e fenda labial ou palatina, ou holoprosencefalia, defeitos do escalpo occipital, polidactilia pós-axial e anomalias genitais, malformações cardiacas, rins policísticos, hidronefrose e útero bicórneo.
--- Síndrome de Edwards: trissomia do 18
Principal causa: quase todos os casos são causados pelo cromossomo adicional que é de origem materna em 90% dos casos.
Características clínicas: baixa estatura, fendas palpebrais pequenas, ocipúcio proeminente, mandíbula pequena, mãos fechadas com dedos sobreposto. Os pés podem ter aspecto de pé de cadeira de balanço. Anomalias cardiaas presentes em 90% dos casos. Atresia esofagiana, hernia diafragmática, rim em ferradura, ausência do corpo caloso.
Mudanças na estrutura do cromossomo
– Nesta ocasião o que se observa são rearranjos cromossomicos. Tais rearranjos englobam 4 possibilidades: 1) Deleção, 2)Duplicação, 3) inversão e 4) translocação.
– Existem duas causas principais de rearranjos: 1) Quebra bifilamentar do DNA e 2) Crossing over entre segmentos de DNA repetitivos (duplicados).
– Quebra bifilamentar de DNA: neste caso alguns itens devem ser considerados (ver pag. 490 alterações cromossomicas em larga escala itens 1 a 7)
– Existem duas classificações para os rearranjos: 1) rearranjos não-balanceados e 2) rearranjos balanceados. No primeiro caso ocorre a mudança da dosagem genica do cromossomo através de deleção ou duplicação. No segundo caso ocorre a troca da ordem de genes no cromossomo, mas não removem ou duplicam nenhum DNA, neste caso os processos envolvidos são a inversão e a translocação recíproca.
A) Deleções
Consiste simplesmente na perda de parte de um braço cromossomico. O processo de deleção requer duas quebras cromossômicas para remover o segmento intercalar. Como o fragmento deletado não tem centrômero então não tem como ser levado para o polo e é perdido. Uma deleção pode ser de dois tipos: 1)intragênica (quando ocorre dentro de um gene) ou 2) Multigenica quando ocorrem a perda de alguns ou vários genes.
Pseudodominância: quando um alelo dominante é deletado o recessivo homólogo que antes estava adormecido pode se expressar.
Sindrome de cri du chat: deleção heterozigota da ponta do braço curto do cromossomo 5. Choro fino, similar ao miado de gato, dos neonatos afetados. Microencefalia e face redonda. Retardo mental.
B) Duplicações
Os processos de mutação cromossômica as vezes produzem uma cópia extra de alguma região cromossômica. As regiões duplicadas podem estar situadas adjacentes uma a outra caracterizando uma duplicação em tandem, ou a cópia extra pode estar situada em outra parte do genoma, configurando uma duplicação insercional.
Quando uma duplicação atinge uma pequena extensão é dita simples mas quando atinge grandes extensões é dita segmentar.
C) Inversões
Para se criar uma inversão é necessário que um segmento cromossomico seja cortado girado 180 graus e reinserido. As inversões preenchem duas classificações: 1) paracentricas (o centrômero fica fora da inversão) ou 2) Pericêntricas (o centrômero participam da inversão). Os indivíduos geralmente são normais se não ocorrem quebras dentro dos genes.
D) Translocações recíprocas
Para formar uma translocação reciproca dois cromossomos trocam fragmentos acentricos criados por duas quebras cromossômicas simultâneas.
E) Translocação robertsoniana
Os progenitores podem translocar segmentos cromossomais para a prole podendo ocasionar distúrbios cromossomicos