Sistema Imune

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Semana 6- Sistema Imune
Introdução: a imunidade é definida como a resistência a doença. Assim, a função fisiológica mais importante do sistema imunológico é prevenir as infecções e erradica-las. Porém, indo de encontro a essas funções benéficas, as respostas imunológicas anormais são responsáveis por diversas doenças inflamatórias.
Imunidade inata: É responsável pela proteção inicial contra infecções, a qual é chamada também de imunidade natural ou nativa. Ela está sempre presente 
Imunidade adquirida: também chamada de imunidade especifica ou adaptativa, requer a expansão e diferenciação de linfócitos, sendo, portanto mais especifica. 
Tipos de imunidade adquirida: existem dois tipos:
Imunidade humoral: mediada por proteínas, chamadas de anticorpos, produzidas pelos linfócitos B, assim, esses anticorpos reconhecem antígenos extracelulares, os quais podem ser de diversos tipos: proteicos, lipídicos, carboidratos, etc.
Imunidade celular: mecanismo mediado pelas células conhecidas como linfócitos T, os quais alguns deles ativam os fagócitos para destruir os antígenos, já outros destroem qualquer tipo de célula. Assim, essas células reconhecem antígenos produzidos intracelularmente, sendo esses apenas proteicos. 
A imunidade pode ser induzida em um individuo pela infecção ou vacinação (imunidade ativa- duradoura) ou conferida pela transferência de anticorpos ou linfócitos (imunidade passiva- transitória).
Propriedades da resposta imune adquirida: Especificidade: capacidade de distinguir os múltiplos antígenos. Essa se deve ao fato de que os linfócitos expressam uma diversidade de receptores antigênicos. Diversidade: refere-se à diversidade de linfócitos. Memória: a qual promove que a resposta seja mais rápida e mais efetiva quando exposta ao mesmo antígeno. Nessa ocorre uma primeira exposição ao antígeno, com uma resposta imunológica primária, a qual é mediada por linfócitos virgens. Encontros subsequentes com o mesmo antígeno geram uma resposta imunológica secundária, a qual é mais rápida e eficaz. Essa resulta da ativação de células de memorias. Outro aspecto importante da resposta imunológica adquirida refere-se ao fato de que os linfócitos sofrem uma expansão clonal, o que aumenta rapidamente o numero de células especificas. O sistema imunológico é capaz de reagir a uma grande quantidade de patógenos, mas não reagem a substancias do próprio corpo, por conta de uma autoinsensibilidade chamada de intolerância imunológica. 
OBS: A resposta imune pode ser atribuída a diversas características da imunidade adaptativa, as quais incluem: marcada expansão do conjunto de linfócitos, alças de retroalimentação positiva que amplificam a resposta imune e mecanismo de seleção que preservam os linfócitos mais uteis. 
Células do sistema imunológico: as células do sistema imunológico adaptativa consistem em células apresentadoras de antígeno, que capturam e apresentam os antígenos às células efetoras, as quais incluem linfócitos, as quais eliminam o antígeno. 
Linfócitos: são as únicas células que possuem receptores específicos a diversos antígenos, sendo os principais mediadores da imunidade adquirida. Essas células são diferenciadas pelas proteínas de superfície.
Linfócitos B: são as únicas células que conseguem se diferenciar em plasmócitos e por consequência produzir anticorpos. 
Linfócitos T: são responsáveis pela imunidade celular. Os receptores de antígenos dos linfócitos T reconhecem apenas fragmentos peptídeos de proteínas antigênicas que são ligados a moléculas de apresentação especializada, chamadas de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Dentre os linfócitos T CD4, encontram-se as células T auxiliares- as quais ajudam os plasmócitos a produzirem anticorpos e as células fagocitárias a ingerir os antígenos, além disso produzem citocinas, as quais ativam as células B, os macrófagos e outras células; e as células T reguladoras, as chamadas linfócitos T natural killer, que também matam as células infectadas. Já as células T CD8 são chamadas de linfócitos T citotóxicos- pois destroem as células infectadas por microrganismos intracelulares. 
OBS: Quando os linfócitos virgens reconhecem os antígenos e recebem sinais adicionais desencadeados pelos patógenos, os linfócitos proliferam e se diferenciam em células efetoras e células de memória. Caso esses não se encontrarem com os antígenos, eles passam por um processo de morte, chamado de apoptose e são substituídos por novas células que se originaram nos órgãos linfoides primários. A diferenciação de linfócitos virgens em células efetoras e células de memoria é iniciada pelo reconhecimento do antígeno. (Por exemplo: os linfócitos B se diferenciam as plasmoblastos, os quais se diferenciam em plasmócitos e assim passam a produzir anticorpos específicos). 
Células apresentadoras de antígenos: essas capturam os antígenos, transportam-nos para os tecidos linfoides e expõem (apresentam) aos linfócitos. Essas podem ser: células dendriticas e macrófagos. Essas possuem um receptor MHC que se ligam ao antígeno e são apresentadas aos receptores TCR do linfócito T. 
Células efetoras: essas são células que eliminam os microrganismos, as quais consistem em linfócitos e outros leucócitos. 
Tecidos do sistema imunológico: são formados pelos órgãos linfoides primários, nos quais os linfócitos T e B amadurecem e tornam-se competentes para responder aos antígenos e também os órgãos linfoides periféricos, nos quais a resposta imunológica é secundária aos microrganismos são iniciadas. 
Órgãos linfoides periféricos: incluem os linfonodos, baço e os sistemas imunológicos das mucosas e cutâneas. Esses órgãos possuem papel de otimizar as interações entre os antígenos, células apresentadoras e linfócitos de modo a estimular o desenvolvimento da imunidade adquirida. Além disso, esses tem objetivo de concentrar os microrganismos em um único ponto para que os linfócitos localizem e respondam a eles. 
Os linfonodos são agregados nodulares encapsulados de tecido linfoide, localizados ao longo dos canais linfáticos. A linfa representa um fluido expelido constantemente dos vasos sanguíneos e que é drenado nos vasos linfáticos dos tecidos até os linfonodos e por fim retornam a circulação sanguínea. Conforme a linfa passa pelos linfonodos, as células apresentadoras de antígenos podem identificar a existência de antígenos. Além disso, as células dendriticas capturam microrganismos e levam para esse órgão. 
O baço é um órgão abdominal altamente vascularizado que desempenha o mesmo papel dos linfonodos. O sangue que chega ao baço circula por uma rede de canais (sinusoides) e assim, os antígenos presentes são aprisionados e concentrados pelas células dendriticas e macrófagos. 
O sistema imunológico cutâneo e mucoso são coleções especializadas de tecidos linfoides, células apresentadoras de antígenos e moléculas efetoras localizadas no interior e sob o epitélio da pele e tratos gastrointestinal e respiratório. Esses são locais onde ocorrem respostas imunológicas aos antígenos que penetram os epitélios. 
Os linfócitos T e B são segregados em compartimentos anatômicos diferentes nos órgãos linfoides periféricos ou primários. Nos linfonodos, as células B se concentram em estruturas discretas chamadas de folículos, localizadas no córtex. Se as células B em um folículo responderem a um antígeno, o folículo pode apresentar áreas centrais, chamadas de centros germinativos, onde ocorre a produção de anticorpos. Já os linfócitos T se concentram na paracortex. Já nos linfonodos, os linfócitos T estão concentrados na bainha linfoide periarteriolar que circunda as pequenas arteríolas. 
Os linfócitos B são atraídos para os folículos e retidos neles por causa da ação de uma classe de citocinas, chamadas quimiocinas. As celulas B virgens possuem um receptor CXCR5, no qual a quimiocina se liga e assim atrai as células B do sangue para os folículos dos órgãos linfoides. Já os linfócitos T virgens possuem um receptor chamado CCR7, que reconhece as quimiocinase são recrutados para a região do córtex parafolicular dos linfonodos e bainhas linfoides periarteriolares do baço. Quando os linfócitos são ativados por antígenos, eles alteram sua expressão dos receptores de quimiocinas. As células B e T, então, migram em direção umas às outras, encontrando-se na periferia dos folículos, onde as células T auxiliares interagem e ajudam as células B a se diferenciarem em células produtoras de anticorpos. Portanto, essas populações de linfócitos são mantidas separadas umas das outras até que haja utilidade em sua interação, após a exposição ao antígeno.
Recirculação dos linfócitos e migração para os tecidos: Os linfócitos virgens recirculam constantemente entre o sangue e os órgãos linfoides periféricos, onde podem ser ativados por antígenos para se tornarem células efetoras, já essas migram dos tecidos linfoides para os locais de infecção onde os patógenos são eliminados. Os linfócitos T virgens que amadureceram no timo e entraram na circulação migram para os linfonodos, onde podem encontrar antígenos que entram pelos vasos linfáticos, drenando os epitélios e os órgãos parenquimatosos. Essas células entram nos linfonodos pelas vênulas pós-capilares especializadas, chamadas de vênulas endoteliais altas. Quimiocinas produzidas nas zonas de células T dos linfonodos e apresentadas em superfícies de vênulas endoteliais altas e se ligam ao receptor de quimiocina CCR7 expresso em células T virgens, o que faz as células T se ligarem firmemente às vênulas endoteliais altas. As células T virgens, então, migram para a zona da célula T, onde antígenos são apresentados por células dendríticas.
Resposta imune inata: as duas principais reações celulares da imunidade inata são a inflamação, a qual é induzida por citocinas e serve para trazer leucócitos para o local da infecção ou lesão e a defesa antiviral, que é mediada por interferons (família particular de citocinas) e células NK. Além disso, a resposta inata estimula à adaptativa.
Resposta imune adaptativa: Se utiliza de estratégias: anticorpos secretados ligam-se aos micróbios extracelulares e bloqueiam a capacidade desses de infectar as células do hospedeiro; fagócitos ingerem os antígenos e os destroem, enquanto as células T auxiliares ampliam a ação desses; linfócitos T auxiliares recrutam leucócitos para os antígenos; linfócitos T citotóxicos destroem as células infectadas, as quais são inacessíveis aos anticorpos. 
Captura e exposição dos antígenos: os microrganismos que entram através do epitélio são capturados pelas células dendríticas e assim são transportadas para os nódulos linfáticos. Assim, os antígenos proteicos são processados pelas células dendríticas para gerar peptídeos que serão expostos na superfície das células apresentadoras de antígenos, ligados às moléculas de MHC. Assim, as células dendriticas que apresentam os antígenos às células T virgens são ativadas para expressar moléculas de coestimuladores e para secretar citocinas, ambas as quais são imprescindíveis para estimularem a proliferação e diferenciação dos linfócitos T. Os sinais gerados nos linfócitos pela ocupação dos receptores antigênicos e receptores coestimuladores leva à transcrição de moléculas efetoras e proteínas que controlam a sobrevivência e ciclo celular. 
Imunidade mediada por célula: quando as células T virgens são ativadas pelos antígenos e pelos coestimuladores nos órgãos linfoides, elas secretam citocinas que atuam como fatores de crescimento e respondem a outras citocinas secretadas pelas células apresentadoras de antígenos. Assim, a combinação de antígeno, coestimuladores e citocinas estimula a proliferação das células T e sua diferenciação em células T efetoras. Essas podem migrar de volta para o sangue e são reativadas pelos antígenos nos locais de infecção e são responsáveis pela eliminação dos microrganismos. 
Imunidade humoral- ativação dos linfócitos B: na ativação, os linfócitos B proliferam e então se diferenciam em células plasmáticas que secretam diferentes classes de anticorpos com diferentes funções. As células B ingerem os antígenos proteicos, os degradam e expõem peptídeos ligados às moléculas de MHC para o reconhecimento pelas células T auxiliares. As células T auxiliares expressam citocinas e proteínas de superfície celular, as quais trabalham juntas para ativar as células B. Os polissacarídeos e os lipídios estimulam a secreção principalmente de uma classe de anticorpos chamada de imunoglobulina M (IgM). Os antígenos proteicos estimulam as células T auxiliares, que induzem a produção dos anticorpos de diferentes classes (IgG, IgA e IgE). Essa produção de diferentes anticorpos, todos com a mesma especificidade, são chamados de mudança de classe de cadeia pesada (ou isótipo), que aumenta a capacidade de defesa na resposta do anticorpo, permitindo aos anticorpos possuírem várias funções. As células T auxiliares também estimulam a produção de anticorpos com grande afinidade aos antígenos. Esse processo, chamado de maturação da afinidade, aumenta a qualidade da resposta imunológica humoral. Portanto, os anticorpos se ligam aos microrganismos e os neutralizam assim os fagócitos podem fagocitá-los. 
Declínio da resposta imune e da memoria imunológica: a maioria dos linfócitos efetores induzidos por um patógeno infeccioso morre por apoptose, pois os antígenos provêm estimulo essencial para a sobrevivência e ativação dos linfócitos e depois que o microrganismo é eliminado, retorna-se a homeostasia. A ativação inicial dos linfócitos gera células de memória de vida longa, as quais podem sobreviver por anos após a infecção e montam respostas rápidas e vigorosas para um encontro repetido com o antígeno.