Origem dos Princípios Ativos

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Aula 3 – 
Principio ativo – parte da droga responsável pela ação. Mas qual é a origem dos princípios ativos?
- Os vegetais e alguns organismos marinhos, possuem um metabolismo primário que tem a ver com ácidos nucleicos, pnts, açúcares... São substâncias semelhantes entre as espécies. São fundamentais na vida desses seres vivos.
- metabólitos secundários ou especiais: Tem papel importante para os organismos que produzem eles. Uma quantidade limitada de espécies os produz. Geralmente esses metabólitos tem ação em outros organismos. 
Razão pela qual as plantas produzem metabólitos secundários.
- metabólitos secundários são essenciais.
-Os metabólitos secundários possuem relação com a fotossíntese. Eles dependem de percussores que vem do metabolismo primário. O acetato, por exemplo, que é usado na via glicolítica nas células, é usado como bloco precursor na síntese de metabólitos secundários.
Tem um milharal e uma lagarta predadora do milho (herbívora). O milho possui compartimentos separados nas células vegetais. Dentro desses compartimentos existem substâncias que quando juntas reagem entre si. Quando a lagarta morde e rompe a folha faz com que misture o conteúdo dos compartimentos e aí acontece a reação enzimática e a formação de um produto. Esse produto ativa a produção de metabólitos (terpenos). Esses terpenos de cadeia pequena que o milho faz são voláteis. Eles são excretados pelas glândulas do milho e carreados pelo vento. Com isso atraem vespas que se alimentam da lagarta.
- Os metabólitos especiais são divididos em quatro grupos que é de acordo de como eles são sintetizados.
Via do ACETATO:
Acetato é uma molécula pequena de apenas dois carbonos e pode ser um bloco percussor de moléculas complexas de cadeia extensa, podem ter ciclo e até anéis aromáticos.
A erva são João (hypericum perforatum), a partir dela hoje já se tem estudo com um fitoterápico que tem ação antidepressiva comparada ao prozac. É um dos fitoterápicos mais vendidos e possui menos efeitos colaterais. A substância responsável pelo efeito do Hypericum vem da via do acetato. Essas substâncias sozinhas não fazem o efeito, tem outras moléculas no extrato que auxiliam na ação. Essas moléculas agem como inibidores da monoaminooxidases aumentando o tempo de permanência da serotonina na fenda sináptica e também inibem a recaptação da serotonina. Além disso atuam via receptores GABA. Usados no tratamento da ansiedade e depressão. 
- Por que não usar somente as substâncias ativas? Porque alguns flavonoides encontrados no extrato interferem no efeito. 
- Essas substâncias são sintetizadas a partir de uma molécula de três carbonos: Malonil CoA.
O acetil CoA recebe mais um carbono para formar o malonil CoA. 
O catalisador é usado para diminuir a energia de ativação para que a reação ocorra de maneira mais favorável. As reações orgânicas que acontecem nos vegetais são facilitadas por enzimas que agem como catalisadoras. As biocatálises utilizam com enzimas naturais. 
Condensação de Claisen:
	A reação vai acontecendo e a cadeia vai aumentando. -Esse carbono está sendo afetado por duas carbonilas vizinhas que vão puxar os elétrons em direção as carbonilas. Os hidrogênios dessa região são muito ácidos e, portanto serão dissociados da molécula que ficará com carga negativa e vai atacar a carbonila.
 - cadeias policetídicas – combinação linear de unidades 
 de acetato.
Essas reações podem ocorrer inúmeras vezes e formar cadeias enormes. Podem ocorrer reduções totais, formar ácidos graxos. Então pode acontecer depois de formar a cadeia policetídica diferentes alterações na molécula dependendo do metabólito que a célula vai produzir. Podem ocorrer também ciclizações.
Um mesmo precursor pode dar origem a duas moléculas “iguais”, porém são diferentes apenas pelo dobramento espacial.
- As moléculas que vem da via do acetato apresentam um padrão de oxigenação. Um carbono oxigenado e outro não oxigenado, um oxigenado e outro não oxigenado e assim por diante.
- Uma classe de substâncias importantes que vem da via do acetato é a classe das quinonas.
- Para ser quinona precisa ter esse sistema de duas carbonilas.
Tautomeria ceto enólica é quando há equilíbrio entre uma cetona/aldeído e uma forma enólica que é quando há uma hidroxila ligada em um carbono sp2. Antraquinona é a forma oxidada porque possui duas carbonilas.
- Na natureza as antraquinonas são encontradas na forma de glicosídeos, isso porque o conteúdo da célula vegetal é aquoso, de uma maneira geral. Então para estocar substâncias apolares em seu interior ocorre uma reação com açúcar – formação dos glicosídeos. Esses glicosídeos no intestino humano são clivados por beta glicosidases da flora bacteriana. As antraquinonas tem carbonila no C9 e C10 e as antronas não possuem carbonila no carbono 10. 
Essa parte da estrutura é chamada de aglicona se liga com o açúcar por uma ligação via oxigênio por isso chamamos de o-glicosídeo.
- c glicosídica porque a ligação é carbono-carbono.
Na natureza têm as duas formas. Em meio ácido com aquecimento é mais fácil hidrolisar o o-glicosídeo. Isso porque a distribuição de elétrons não é homogênea, tende mais para o lado do oxigênio, portanto essa ligação é mais fácil de ser hidrolisada. A ligação carbono carbono é mais difícil de quebrar porque não há diferença de eletronegatividade e com isso os elétrons estão distribuídos de maneira homogênea.
-Podem ser usadas como corantes, são altamente reativas em termos de reação de oxi-redução.
-são capazes de carrear elétron porque se reduzem e se oxidam facilmente. 
Moléculas vindas da via do acetato.
- Antraquinona com duas carbonilas centrais. E Antrona com apenas uma carbonila central. Essas substâncias em meio alcalino produzem fenolatos correspondentes.
 Esse oxigênio puxa elétrons fazendo com que esse hidrogênio fique levemente ácido. Colocam-se as antraquinonas no meio alcalino vai ter a formação dos fenolatos que seria tirar esse hidrogênio e fica O- no lugar. Esses fenolatos possuem maior disponibilidade de elétrons para o sistema em ressonância então com isso modifica a cor da substância. De amarelo fica roxo. Essa reação é chamada de Borntrager e é usada para caracterização de antraquinonas.
Extração hidro alcoólica da droga vegetal; depois faz a hidrólise desse extrato hidro alcoólico com ácido e aquecimento (não usa o cloreto férrico). E aí vai ter o rompimento das ligações glicosídicas com a liberação das antraquinonas no meio. Depois disso pego o material e faz uma extração com solvente orgânico. O objetivo é pegar as agliconas e concentrar ela no solvente orgânico. As agliconas passam para o solvente orgânico e após isso eu adiciono o hidróxido de amônio e faço os fenolatos. Nesse momento fica vermelho. Posso levar para o UV e fazer um processo quantitativo.
Por conta das hidroxilas fenólicas que ela tem, por mais que as betaglicosidases das bactérias clivem os açúcares, por conta do tamanho delas elas não conseguem carrear por transporte passivo e aí ela fica no intestino. Ela exerce efeito local no intestino já na sua forma livre. Os glicosídeos funcionam como pró fármaco. As antraquinonas são reduzidas pelas bactérias em antronas e elas que vão atuar.
- Às vezes precisam ficam um ano guardado.
SENE 
- Contém antraquinonas.
- Chá de sene é usado para aumentar a motilidade intestinal e assim conseguir defecar. Aumentando a motilidade vai ter uma diminuição bem pouca da absorção de alguns nutrientes e proteínas.
-“calculados em senosídeo A” (majoritário) – tenho que comprar um ou produzir em laboratório um padrão desses senosídeo A. Depois vai construir uma curva de calibração com esse senosídeo A. Quando faço a leitura no espectrofotômetro da amostra, eu vou fazer a continha como se só tivesse senosídeo A, mas na verdade não tinha só senosídeo A, tinha o B e etc. Então eu vou expressarem termos de senosídeo A somente.
CÁSCARA SAGRADA 
Contém muitas antraquinonas por isso precisam ser armazenadas ou aquecidas para oxidar um pouco.
- A gosma amarela é rica em antraquinonas. Deixa-se secar e com isso forma uma massa preta.
-Quando corta e babosa e raspa o gel do interior da folha, esse gel é rico em polissacarídeos emolientes. 
- Não usa como laxante por contas de efeitos adversos.