Resumo - Imunidade inata, adaptativa, MHC, migração, inflamação, citocinas, anticorpos.

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IMUNIDADE INATA
Esta presente nas primeiras horas no contato com microrganismos.
É a resposta inicial e rápida ao microrganismo, por já estar presente no organismo.
Previne, controla e até elimina a infecção do hospedeiro.
Vai eliminar as células danificadas e começar o reparo do tecido.
Vai estimular a resposta adaptativa.
A inflamação esta dentro da imunidade inata e as células que promovem a inflamação também participam da reparação do tecido.
É a linha de frente da defesa do hospedeiro.
É importante saber onde o microrganismo vai estar para saber qual o tipo de resposta tem que montar pra ele e qual mecanismo vai agir.
A via de infecção.
As superfícies epiteliais são mais que uma simples barreira física para infecções; elas produzem substâncias químicas que são microbicidas ou que inibem o crescimento microbiano.
Quando a bactéria passa pela pele, encontra-se com os fagócitos.
Fagócitos: células que têm funções fagocíticas, principalmente macrófagos e neutrófilos, são primeira linha de defesa contra microrganismos que rompem as barreiras epiteliais.
Como a imunidade inata reconhece algo que não é seu e precisa montar uma resposta?
Reconhecimento da imunidade inata
PAMP’s : padrões moleculares associado ao patógeno. São padrões compartilhadas entre varias classes diferentes de microrganismos reconhecidas pelo Receptor de reconhecimento padrão PRR.
Diferentes microorganimos
<- PAMP’s
PRR
DAMP’S: moléculas endógenas produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas. ATP, proteína de choque séptico. Também reconhecidos por PRR’s.
RECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO
Estão presentes em fagócitos, células dendríticas, células epiteliais e outros tipos celulares.
Reptores Toll Like, RIG e NOD.
Reconhecem somente um número limitado de moléculas que são únicas aos microrganismos.
Reconhecem estruturas compartilhadas pelos microorganismos, essenciais para a sobrevivencia destes ou seja são conservadas;
Expresso na superfície, em vesículas fagocíticas e no citosol das células, onde os microrganismo podem estar presentes.
Receptores Tipo Toll: membranas presentes na célula
NOD: citosol
RIG: citoplasma
Ter receptores nesses locais é importante para reconhecer independente da sua ligação.
Receptores tipo Toll-like ou TLR
9 tipos diferentes;
São receptores de membrana: na superfície da membrana ou na membrana do endossomo;
Podem se ligar aos PAMPS’S e DAMP’S e leva as vias de sinalização e transcrição, que vão expressar genes em proteínas, quantificando proteínas de respostas inflamatórias e antivirais.
Leva a ativação de vias de sinalização que ativam fatores de transcrição e induzem a expressão de genes cujos produtos são importantes para respostas inflamatórias e antivirais.
Independente do tipo de receptor ele precisa de uma molécula adaptada para gerar o sinal, dependendo da molécula que ele acoplar, ele vai expressar um sinal que vai expressar um gene que vai codificar determinados tipos de proteínas.
Receptores Citosólicos: Tipo NOD, do tipo RIG e sensores citosólicos de DNA. Ligados às vias de transdução de sinal que promovem inflamação ou produção do interferon tipo I. 
Importância: partes dos ciclos de vida de alguns microrganismos, como a montagem de partícula viral, ocorrem no citosol. Algumas bactérias e parasitos tem mecanismos que permitem que eles escapem de vesículas fagocíticas. Microrganismos podem produzir toxinas que criam poros nas membranas plasmáticas de célula do hospedeiro.
NLR’s: 
Inflamassoma:
IL-1β e IL-18, caspase-1; 
Piroptose: morte celular com lise da celula
Inflamassoma culmina na piroptose:
Após o reconhecimento os fagócitos promovem o recrutamento das células para locais de infecção, o reconhecimento e a ativação por microrganismos, ingestão dos microrganismos por processo de fagocitose e destruição dos organismos ingeridos. 
FAGOCITOSE
A membrana vai englobar o microrganismo e vai trazer pra dentro dele, onde vai ficar dentro do fagossoma. Dentro do organismo vai haver fusão com o lisossomo, formando o fagolisossoma.
Dentro do fagolisossoma:
Espécies reativas de oxigênio lesa o microrganismo (explosão respiratória); Óxidonítrico; Enzimas proteolíticas quebram a bactéria.
CÉLULAS DENDRÍTICAS
Presentes no epitélio e na maioria dos tecidos do corpor;
Detectam microrganismo invasores e os apresentam ao linfócito T.
Principal APC.
CÉLULAS NATURAL KILLER (NK)
Função de matar.
Células linfoides inatas.
Importantes na resposta contra vírus intracelulares e bactérias.
Presença de receptores inibidores de destruição (killing inhibitory receptors=KIR) na superfície das NK;
KIR reconhece mas moléculas do MHC-I;
A expressão do MHC-I se encontra reduzida ou não expressa em células infectadas por vírus, tornando-se alvo de destruição pelas células NK.
Mecanismo semelhante ao utilizado pelos linfócitos TCD8+;
NK apresentam grânulos (perforina e granzima) e quando ativadas desencadeiam uma sequência de eventos de sinalização que levam a morte das células-alvo por apoptose.
Citotoxicidade Mediada por Células Dependente de Anticorpo(ADCC)
Uma célula tem um antígeno ligado a porção Fab do anticorpo. A NK tem um receptor pra porção Fc do anticorpo, levando ao mecanismo de morte dessa célula.
 As células NK respondem à IL-12 produzida pelos macrófagos e secretam IFN-γ, que ativa os macrófagos para matarem os microrganismos fagocitados. O IFN-γ derivado da célula NK aumenta a capacidade dos macrófagos para matarem
as bactérias fagocitadas.
SECREÇÃO DE CITOCINAS
CÉLULAS LINFOIDES INATAS ILC’S
- incluem vários subgrupos evolucionariamente
relacionados de células derivadas da medula óssea com morfologia linfoide e funções
efetoras similares àquelas das células T, mas sem receptores de antígeno da célula T. 
Asprincipais funções das ILCs são fornecer defesa inicial contra patógenos infecciosos,reconhecer células estressadas e danificadas do hospedeiro e auxiliar na eliminação destas células e influenciar a natureza da resposta imune adaptativa subsequente. As primeiras e mais bem caracterizadas células linfoides inatas são as células assassinas naturais (NK, do inglês natural killer), que secretam a citocina IFN-γ e matam células infectadas e danificadas e secretam IFN-γ, uma citocina também produzida pelo subgrupo TH1 das células T efetoras CD4+. 
Outros subgrupos de células linfoides inatas secretam citocinas que também são produzidas por certos subgrupos de células T auxiliares CD4+, incluindo IL-5, IL-13, IL-17 e IL-22. As células indutoras de tecidos linfoides são um subgrupo de ILCs que produzem as citocinas linfotoxina e TNF e são essenciais para a formação de tecidos linfoides secundários organizados.
MASTÓCITOS
Presentes na pele e no epitélio mucoso.
Secretam citocinas pró inflamatórias (vão facilitar e influenciar na inflamação, favorecer) e mediadores lipídicos (PG’s) em resposta às infecções e outros estímulos.
Possuem grânulos que contem aminas vasoativas (histamina) que causam vasodilatação e permeabilidade capilar aumentada (para ter um maior de influxo de células para o local da inflamação no tecido) e enzimas proteolíticas que podem matar as bactérias ou inativar toxinas microbianas.
Conteúdos granulares liberados rapidamente induzem mudanças nos vasos sanguíneos que promovem inflamação aguda.
MACRÓFAGOS (M1 E M2)
População de células heterogêneas que vão agir de acordo com o estímulo
Inflamatório: vai fazer a fagocitose
Reparo tecidual: citocinas que vão reparar a área lesada.
Pode secretar citocinas antinflamatórias para controlar a inflamação.
Célula residente.
SISTEMA COMPLEMENTO
É um sistema de proteínas do plasma solúveis e inativadas e serão ativadas pela presença do patógeno. Essas proteínas são produzidas pelo fígado a todo momento.
Fornecem a defesa inicial contra os patógenos queestão NO PLASMA, do lado de fora da célula.
Podem se ligar ao patógenos e agir como opsoninas, favorecendo a fagocitose.
Opsonina: recobre as células com patógeno para tornar a fagocitose pelas células fagociticas mais interessante.
Opsonização: favorece a fagocitose. Um microorganismo ligado a um anticorpo.
Após a ligação com os microrganismos, instalam-se repostas inflamatórias que atraem mais fagócitos para os locais de infecções.
Morte do organismo diretamente pela formação do poro de ataque a membrana (MAC). Criando um poro na célula do patógeno lisando-o.
1º reconhecimento de moléculas nas superfícies microbiana, mas não nas células do hospedeiro, que ocorre de três maneiras, cada uma se referindo a uma via distinta da ativação do sistema complemento:
Via clássica: proteína C1 detecta anticorpos ligados a microrganismos. DEPENDENTE DE ANTICORPO
Via alternativa: proteína C3 reconhece diretamente estruturas dos patógenos.
Via da lectina: iniciada pela ligação de proteínas ligadoras de carboidratos ao arranjo de carboidratos da superfície dos patógenos. 
As três geram a uma proteína comum. C3.
O sistema complemento vai agir de 3 formas principais:
Através da opsonização favorecendo a fagocitose: C3b opsonina clássica
Através do favorecimento da inflamação: alguns fragmentos quando quebrados (C5) são quimioatrativos para células inflamatória promovendo a inflamação, a morte daquele microrganismo.
Formação do poro de ataque a membrana levando a lise.
ESTÍMULO DA IMUNIDADE ADAPTATIVA
Moléculas e células da imunidade inata que mostram que a imunidade adaptativa que ela pode iniciar.
Funcionam como um segundo para iniciar a imunidade adaptativa.
IMUNIDADE ADAPTATIVA
Especificidade e diversidade: específicas para antígenos distintos; 
O reconhecimento desses antígenos se dão por partes específicas:
Determinantes ou epítopos: partes de tais antígenos que são especificamente reconhecidas. Local do antígeno que vai ser reconhecido, pode ter mais de um em um antígeno. É uma ligação chave fechadura, existem inúmeros receptores (na inata é o PRR)
MEMÓRIA IMUNOLÓGICA
É a exposição do sistema imune a um antígeno estranho aumenta sua habilidade em responder novamente àquele antígeno. (vacina trabalha nesse sentido)
Numerosas células de vida longa que são específicas para tal antígeno.
EXPANSÃO CLONAL
Proliferação de linfócitos específicos para um antígeno após a exposição a este;
Expansão clonal é o aumento do número de células que expressam receptores idênticos para o antígeno, e assim, pertencem a um clone. (linfócito gerado com o mesmo receptor específico para tal antígeno = CLONE) 
ESPECIALIZAÇÃO: gera respostas de defesa com grande eficiência para diferentes tipos de microrganismos. Dependendo do microrganismo monta uma resposta diferente.
CONTRAÇÃO E HOMEOSTASIA
Todas as respostas imunes normais diminuem com o tempo após a estimulação pelo antígeno, retornando, assim, ao seu estado de repouso basal.
Após o combate ao antígeno (estímulo) a reposta volta a homeostase.
NÃO REATIVIDADE AO PRÓPRIO – Autotolerância
Gera um repertório de linfócitos que não vão reconhecer o antígeno próprio, descontrole gera doença autoimune.
Auxilia na prevenção de reações prejudiciais contra as próprias células e tecidos e manutenção d eum repertóri diverso de linfócitos específicos para antígenos estranhos.
Observar o tempo para atuação e magnitude da resposta ao antígeno X, criou células de memória.
No segundo contato com o antígeno X resposta muito mais rápido, com muito mais célula e muito mais eficaz em comparação com o primeiro contato com o antígeno Y. após o pico a uma queda que representa contração e homeostasia.
Mostra especificidade, células de memória, contração e homeostasia.
O linfócito B quando ativado se diferencia em plasmócito o produz anticorpo;
Reconhecimento do antígeno: o linfócito T precisa da APC para reconhecer o antígeno Linfócito B reconhece diretamente atráves do se receptor (anticorpo de membrana)
Expansão clonal: proliferação de linfócitos com receptores específicos
Diferenciação em plasmócito ou linfócito T efetor
Eliminação do antígeno
Contração e morte de células por apoptose
Alguns linfócitos ficam como células de memória.
Alguns anticorpos desaparecem outros não.
ANTÍGENOS: substâncias que se ligam a receptores específicos em linfócitos, que podem estimular ou não respostas imunes.
IMUNÓGENOS: substâncias que estimulam respostas imunes.
TODO IMUNÓGENO É UM ANTÍGENO, PORÉM NEM TODO ANTÍGENO É UM IMUNÓGENO.
QUANDO TEM A MATURAÇÃO DE LINFÓCITOS VÁRIOS ANTÍGENOS PRÓPRIOS SÃO APRESENTADOS PARA POSTERIORMENTE NÃO RESPONDER AO PRÓPRIO.
IMUNIDADE HUMORAL X IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS OU CELULAR
Morte da célula infectada
Secreta citocina e ativa macrófago, auxilia outras células .
IMUNIDADE HUMORAL 
Principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas.
LINFÓCITO B MECANISMO EFETOR: PRODUÇÃO DE ANTICORPO
Reconhecimento do antígeno diretamente
Diferenciação em plasmócito
Produção de anticorpos que ativam o complemento, opsonizando para fagocitose ou neutralizando o microrganismo impedindo que ele entre na célula.
 
IMUNIDADE CELULAR: promovem a destruição de microrganismos que residem nos fagócitos ou a morte das células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção.
LINFÓCITOS T.
LINFÓCITO TCD4, AUXILIAR: produzir citocina, que vão ativar macrófago, recrutar células inflamatórias, auxilia na diferenciação de linfócito B.
Precisa de uma célula que apresente o antígeno. Via MHC.
LINFÓCITO TCD8, CITOTÓXICO 
Levam a morte da célula.
MECANISMOS DE EFETORES
ANTICORPOS: os anticorpos secretados se ligam aos microrganismos extracelulares, bloqueiam sua habilidade d infectar as células do hospedeiro, promovem sua opsonização e subsequente destruição pelos fagócitos.
FAGOCITOSE: anticorpos e células T auxiliares aumentam as habilidades microbicidas dos fagócitos.
MORTE CELULAR: os linfócitos T citotóxicos (CTLs) destroem as células infectadas pelos microrganismos eu são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica.
Imunidade Inata x Imunidade Adaptativa
Especificidade
RECEPTORES
ANTÍGENO (EPÍTOPO)
PAMP’S E DAMP’S
 MEMÓRIA SIM NÃO
COMPONENTES
ANTÍGENOS E ANTICORPOS – IMUNOGLOBULINAS (IG)
ANTICORPOS 
São proteínas circulantes presentes em vertebrados e produzidas após a exposição a um antígeno;
São altamente específicas no reconhecimento do antígeno;
São pertencentes à classe das imunoglobulinas e sintetizadas por linfócitos B.
São sintetizados, sempre, comente, única e exclusivamente pelos linfócitos B e existem em duas formas:
Anticorpos ligados à membrana na superfície dos lnfóctor B e funcionam como receptores de antígenos;
Anticorpos secretados (imunidade humoral) que neutralizam as toxinas, previnem a entrada e o espalhamento dos patógenos e eliminam microrganismos.
Sorologia e titulação de anticorpos
Sorologia: dosagem de anticorpos que estão no soro
Titulação de anticorpos: dilui o soro até dosar os anticorpos
 
Estrutura dos anticorpos
Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo composta de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas. 
Ambas as cadeias leve e pesada consistem em regiões variáveis de aminoterminal (V) que participam no reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais constantes (C); as regiões C das cadeias pesadas medeiam as funções efetoras. 
As regiões variáveis são assim chamadas por causa das suas sequências de aminoácidos variando entre os anticorpos produzidos pelos diferentes clones B. A região V d uma cadeiapesada (Vh) e a região V contígua de uma cadeia leve (VL) formam um local de ligação do antígeno.
Sua variação faz com que possa reconhecer antígenos de várias as formas.
Regiões hipervariáveis ou regiões de determinação de complementariedade (CDRs)
A ligação do antígeno pelas moléculas de anticorpo é primariamente uma função das regiões hipervariáveis de VH e VL.
Complementar à estrutura do antígeno.
Porcão Fab onde ocorre a ligação ao antígeno (domínios VL e CL pareados) e porção Fc, responsável pelas funções efetoras.
Regiões constantes dos Anticorpos
As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes (isotipos) e subclasses distintas com base na estrutura das regiões C (constante) da cadeia pesada.
Dimero e pentâmero
Diferentes regiões constantes das cadeias pesadas determinam diferentes classes de imunoglobulinas.
Monômero
Gera função diferente
As moléculas de anticorpo são flexíveis, permitindo que elas se liguem a diferentes antígenos. 
Permite que o anticorpo encaixe em epítopos em diferentes locais do antígeno.
Regiões constantes dos Anticorpos
Anticorpos secretados e associados à membrana diferem na sequência de aminoácidos carboxiterminal região da cadeia pesada.
Secretado = hidrofílico
Hidrofóbico= na membrana
 
Ligação Anticorpo – Antígeno
Afinidade: força da ligação entre um único local de combinação de um anticorpo e um epítopo de um antígeno.
Avidez: força de ligação do anticorpo considerando a ligação de todos os epítopos disponíveis pra ele.
Zona de escesso de anticorpo ou efeito de pré zona: mais anticorpo que antígeno
Zona de excesso de atígeno pode ser chamado de efeito de pró zona.
Zona de equivalência: ligação ótima entre os números de antígenos e anticorpos. (imunocomplexos)
Dois antígenos diferentes mas com o epítopo muito parecido, um anticorpo específico para o antígeno X pode se ligar ao Y por causa dessa semelhança.
MATURAÇÃO DE AFINIDADE
Alterações acontecem por um processo de mutação em linfócitos B estimulados pelo antígeno e que gera novas estruturas no domínio V, algumas das quais se ligam ao antígeno com maior afinidade.
Um anticorpo original vai ter mudança na porção Fab e vai se ligar com maior afinidade ao antígeno. 
MUDANÇA DE CLASSE OU ISOTIPOS
Quando as células B são ativadas pelos antígenos estranhos, elas podem passar por um processo chamado de troca de classe no qual o tipo de região Ch, e assim a classe do anticorpo, produzido pela célula B muda, mas as regiões variáveis e portanto especificas não se alteram. 
Celula B reconheceu o microorganismo, diferenciou em plasmócito e secretou anticorpo...
RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS AOS LINFÓCITOS T
Os BCR’s (receptor das células B, anticorpos M e G) e os anticorpos secretados interagem com o patógeno e seus produtos tóxicos no espaço extracelular do organismo.
Já os linfócitos T somente reconhecem antígenos estranhos que são apresentados na superfície das próprias células do organismo.
Os linfócitos T reconhecem peptídeos estranhos liberados para a superfície da célula por proteínas especializadas da célula hospedeira – moléculas do MHC 
Só conhecem antígenos processados e apresentados pelas células apresentadoras de antígenos.
TCR: na membrana do linfócito T, com cadeia pesada e leve
LINFÓCITO T É CEGO
T NAIVE NÃO TEM ANTÍGENO APRESENTADO
O reconhecimento de antígenos pelas células B envolve a ligação direta da imunoglobulina ao antígeno intacto;
O receptor de células T reconhece o antígeno na forma de um complexo de um peptídeo estranho ligado a uma molécula do MHC.
A maior parte dos linfócitos T reconhece apenas pepitídeos pequenos, ao passo que as células B são capazes de reconhecer peptídeos, proteínas, ácidos nucleicos, carboidratos, lipídios e pequenas substâncias químicas.
Os receptores de célula T (TCR’s) são específicos:
Tem um encaixe perfeito pala molécula de MHC, as moléculas de MHC apresentam na fenda de ligação os peptídeos para o receptor de célula T.
MHC de classe I: todas as células nucleadas
MHC de classe II: APC’s
Linfócito T só se torna efetor com a apresentação de antígeno pelas células dendríticas no órgão linfoide secundário.
As células dendríticas são as APC’s mais eficazes para a ativação de células T imaturas e, portanto, para iniciar as respostas de células T. Os macrófagos e os linfócitos B atuam como APC’s, mas principalmente para as cpelulas T auxiliares previamente ativadas e não para células T imaturas.
APC’s possuem MHC classe II.
Células dendriticas tem moléculas co-estimulatórias que vão ajudar na ativação do linfócito T.
APC’s
As células TCD4 naives precisam reconhecer antígenos que são capturados e apresentados por células dendríticas em órgãos linfoides. Os linfócitos T auxiliares diferenciados atuam principalmente na ativação (ou no auxilio) de macrófagos para a eliminação dos microrganismo extracelulares que foram fagocitados, e no auxilio dos linfócitos B na produção de anticorpos que também eliminam microrganismos extracelulares.
As APC’s que apresentam antígenos às células T também recebem sinais destes linfócitos que melhoram sua função de apresentação de antígenos. 
As APC’s também proporcionam estimulos adicionais, que são necessários para as respostas completas das células T.
Os antígenos microbianos geralmente entram através da pele e tratos gastrintestinal e respiratório, onde são capturados pelas células dendríticas e transportados para órgãos linfoides secundários. Os antígenos que entram na corrente sanguínea são capturados pelas APC’s no baço
APC’S na captura a apresentação de antígeno
MHC
A tarefe de exibir os antígenos dos patógenos ligados às células, para o reconhecimento pelos linfócitos T, é executada por proteínas especializadas, que são codificadas por genes em locus designado complexo de histocompatibilidade principal MHC.
MHC classe I e II
A função das moléculas do MHC é ligar fragmentos peptídicos derivados de patógenos, exibindo tais fragmentos na superfície celular, para reconhecimento pelas células T.
As moléculas do MHC humanas são chamadas antígenos leucocitários humanos (HLA), responsáveis pela compatibilidade em transplantes. A célula de quem foi transportado pode reconhecer os genes do órgão como antígenos estranhos.
Os genes que codificam o MHC da classe I e classe II são os genes mais polimórficos presentes em qualquer genoma de mamífero, o que garante que os indivíduos serão capazes de lidar com a diversidade de microrganismos e que as populações serão proteinas de infecções emergentes. Reconhecer vários antígenos diferentes.
Os genes são expressos de forma codominante em cada indivíduo ou seja, para determinado gene do MHC, cada indivíduo expressa os alelos herdados do pai e da mãe. O que aumenta o número de moléculas disponíveis para ligarem-se a peptídeos para a apresentação às células T.
RECONHECIMENTOD E ANTÍGENOS PELOS LINFÓCITOS
Todas as células nucleadas ( MHC de classe I) são capazes de apresentar peptídeos derivados de proteína presentes no citosol (microorganismos intracelulares) para os linfócitos TCD8+ .
MHC classe I : moléculas expressas em quase todas as células nucleadas dos vertebrados. 
Apresentam peptídeos antigênicos aos linfócitos TCD8, microorganismos intracelulares.
Estruturas de membrana e a fenda de ligação onde vão estar os peptídeos pequenos a serem apresentados.
MHC classe II: expressos em APC’s. Apresentam peptitideos antigênicos aos linfócitos TCD4, mecanismos extracelulares. 
A molécula CD8 presente na membrana reconhece exatamente uma porção do MHC de classe I
A molécula de CD4 tem um sítio de ligação para o MHC de classe II
PROCESSAMENTO DE PROTEÍNAS ANTIGÊNICASObjetivo: converter antígenos de proteínas presente no citosol ou internalizadas a partir do meio extracelular em peptídeos e ligar estes peptídios a moléculas do MHC para apresentação aos linfócitos T.
CD8: proteínas presentes no citoplasmas, são quebradas em peptídeos pelo proteassoma; o RER vai sintetizar as moléculas de MHC de classe I;o peptídeo vai ser transportado para dentro dele pelo TAP (proteína transportadora de antígeno) onde vai se encontrar com a molécula de MHC de classe I, após essa ligação haverá a formação de vesículas exociticas que vão se ligar a membrana da célula expondo o MHC de classe I com o peptídeo acoplado, para ser reconhecido pelo TCD8
CD4: proteínas extracelulares vão ser fagocitados, dentro da células os microrganismo vai estar dentro do fagossoma que vai ligar ao fagolisossoma onde a proteína vai ser quebrada em pequenos peptídeos.
No RER tem a produção das moléculas de MHC tanto I quanto II. O MHC de classe II sai com cadeia invariante para que os peptídeos transportados pela TAP não se liguem a ele. Ele sai através da vesícula que se liga no fagolisossoma e o clipe se solta pra se ligar ao peptídeo e ser exocitado e apresentado ao TCD4.
A diferença fundamental entre as vias do MHC da classe I e da classe II reside principalmente no local da degradação do peptídeo e dos microorganismos.
As proteínas degradadas em proteassomas, provenientes do citosol (MHC I) e proteínas degradadas em fagolisossomos (MHC II)
Somente proteínas ubiquitinadas, marcadas por ubiquitina passam pelo proteassoma.
O complexo de golgi é quem vai transportar o RER par ao lado externo da célula.
Apresentação cruzada
Algumas células dendríticas possuem a capacidade de captar e endocitar células infectadas por vírus ou células tumorais e apresentar os antígenos aos linfócitos T CD8. Organismos foge do classe do gaolisossoma cai no citoplasma e vira um microorganismo intracelular, sendo tratado com o MHC de classe I em vez de MHC de classe II. 
CITOCINAS E INFLAMAÇÃO
CITOCINAS: proteínas secretadas com diversas estruturas e funções, que regulam e coordenam muitas atividades das células da imunidade inata e adaptativa, são produzidas por diferentes células, granulócitos, macrófagos, neutrófilos, linfócito, mastócitos, células endoteliais e fibroblastos. 
São proteínas produzidos em resposta a microrganismos e outros antígenos que medeiam e regulam reações imunológicas e inflamatórias(quimiocinas).
Funções: crescimento e diferenciação de todas células imunes, a ativação de funções efetores dos linfócitos e fagócitos e o movimento direcionado de células imunes do sangue para os tecidos e dentro dos tecidos.
Favorecer a interação entre as diferentes populações celulares; ativação das células efetoras e crescimento e diferenciação de linfócitos.
Pleiotropismo: uma citocina agindo com duas funções diferentes.
Redundância: duas citocinas com a mesma função.
Sinergia: duas citocinas vão agir concomitantemente para ter uma função.
Antagonismo: duas citocinas dando um estimulo diferente para a mesma célula.
Ação autócrina: uma célula produz uma citocina e tem um receptor para ela e agindo sobre ela.
Ação paracrina: produz uma citocina que vai agir numa célula próxima.
Ação endócrina: a célula produz a citocina que cai na corrente sanguinea agindo nume célula distante.
As citocinas iniciam suas ações pela ligação a receptores de membrana específicos nas células-alvo;
As respostas celulares às citocinas são finamente reguladas, e existem mecnaimos feedback negatico para diminuir estas respostas.
Como as citocinas são produzidas
Quando tem o reconhecimento de um microorganismo pelo receptor tipo Toll, gera-se um sinal para transcrever um fator de transcrição produzindo citocinas.
PRINCIPAIS CITOCINAS
TNF: fator de necrose tumoral
É o principal mediados da resposta inflamatória aguda a bactérias e outros microrganismos infecciosos;
Fonte celular: fagócitos mononucleares ativados, linfócitos T ativados, cels NK e mastócitos.
Sua produção pelos macrófagos é estimulada pelos PAMP’s e DAMP’s. Diferentes PRR’s podem induzir a expressão do gene do TNF, em parte pela ativação do fator de transcrição de NG-kB.
Age principalmente em células endoteliais junto com a IL-I, ativando o endotélio a expressar selectina e integrina favorecendo a ligação de leucócitos e sua passagem para o tecido.
Interleucinas: produzidas por leucócitos e atuam em outros leucócitos.
IL-1: mediador de resposta inflamatória aguda e tem ações similares ao TNF; duas formas: ILalfa e beta (inflamassoma).Produzida por macrófagos, neutrófilos, células epiteliais e células endoteliais.
IL-6: envolvida nas respostas inflamatórias agudas, possui efeitos locais e sistêmicos. Induz a sintese de uma variedade de outros mediadores inflamatórios no fígado e estimula a produção de neutrófilos na medula óssea. Proteína de fase aguda.
IL-10: imunomoduladora. Envolvida nos controle da resposta imune, antinflamatória. Inibe a produção de IL-12 pelo macrófago e a expressão de coestimuladores e moléculas do MHC classe II.
IFNy: é a principal citocina ativadora de macrófagos, importante na imunidade inata e adaptativa;
Aumento da expressão da molécula de MHC na apresentação de antígenos;
 CIRCULAÇÃO DE LEUCÓCITOS
CIRCULAÇÃO DE LEUCÓCITOS E MIGRAÇÃO PARA OS TECIDOS
Característica de única do sistema imune: movimento constante e altamente regulado de células do sangue para os tecidos e frequentemente volta para o sangue.
Qual a importância?
Distribuição de leucócitos da linhagem mielóide da circulação para os tecidos e locais de infecção ou lesão, onde as células realizam suas funções protetoras de eliminar patógenos, limpando tecidos mortos e reparando o dano.
Distribuição de linfócitos dos seus locais de maturação para órgãos linfoides secundários, onde eles reconhecem antígenos e se diferenciam em linfócitos efetores. 
Distribuição de linfócitos T efetores dos órgãos linfoides secundários para locais de infecção em qualquer tecido, onde eles realizam suas funções protetores.
Migração ou recrutamento: é o processo geral do movimento do leucócito do sangue para os tecidos;
Recirculação é a habilidade dos linfócitos de chegar repetidamente aos órgãos linfoides secundários, lá ficarem durante um tempo e retornarem ao sangue. Se não houver a apresentação de antígeno em um linfonodo ele migra através da circulação sanguínea para outros linfonodos ou baço até que haja a apresentação.
Linfócitos naive migram de maneira contínua principalmente para os órgãos linfoides secundários;
Linfócitos que foram previamente ativados pelo antígeno (linfócitos efetores), assim como os leucócitos mielóides, chegam preferencialmente aos tecidos nos quais existe uma infecção ou lesão tecidual. 
Esse processo de adesão e recrutamento de leucócitos requer o envolvimento de moléculas presentes nas superfícies dos leucócitos (receptores de adesão e receptores de quimiocinas) e nas células endotelial. Fênomeno mediado principalmente por citocinas.
O processo de migração e recirculação celular é dependente de quimiocinas e moléculas de adesão. 
Leucócito – Lselectina (ligante)
Selectinas e ligantes de selectinas
Medeiam o primeiro contato.
Selectinas são moléculas de adesão ligadas a carboidratos da membrana plasmática que medeiam um passo inicial de adesão de baixa afinidade dos leucócitos circulantes nas células endoteliais.
Integrinas e ligantes de integrinas
Ligação forte e a célula espraia para passar pela células; deforma o citoesqueleto
São proteínas da superfície celular que medeiama adesão de células a outras células ou à matriz extracelular.
As integrinas interagem com componentes do citoesqueleto, coordenando sinais de motilidade, mudança de forma e respostas fagocíticas.
Estão presentes nos leucócitos e os ligantes no endotélio.
Tem integrinas de baixa afinidade que só se tornam de alta afinidade percebendo a presença de quimiocinas secretadas em função da inflamação ou presença do microrganismo.
Quimiocinas e receptores de quimiocinas
As quimiocinas são um família de citocinas que estimulam o movimento dos leucócitos e regulam a migração dos leucócitos do sangue para os tecidos.
É uma citocina com uma função quimiotática, quimiosinese.
A ligação das quimiocinas aos seus receptores estimulam alterações no citoesqueleto e a polimerização de actina e filamento de miosina, resultando em motilidade celular aumentada.
Diferentes combinações de receptores de quimiocinas são expressas em diferentes tipos de leucócitos, o que resulta em padrões distintos de migração dos leucócitos.
As quimiocinas têm a função de recrutar leucócitos circulantes dos vasos sanguíneos para os locais extravasculares.
Promovem a adesão aumentada dos leucócitos ao endotélio,
Migração dos leucócitos para locais de infecção ou tecido danificado (quimiocinese);
As quimiocinas estão envolvidas no desenvolvimento dos órgãos linfoides e regulam o tráfego dos linfócitos e outros leucócitos através das diferentes regiões dos tecidos linfoides periféricos;
As quimiocinas são necessárias para a migração das células dendríticas dos locais de infecção para a drenagem dos linfonodos (receptor de quimiocina CCR7).
INTERAÇÕES LEUCÓCITO-ENDOTÉLIO E RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS PARA OS TECIDOS
Selectinas, integrinas e quimiocinas trabalham em conjunto para regular a migração dos leucócitos para os tecidos;
Rolamento de leucócitos no endotélio mediado por selectina.
1º etapa: quando a célula percebe que tem um estímulo no tecido (inflamação e entrada de patógeno). O neutrófilo por exemplo precisa começar a se ligar as moléculas de adesão. Primeiro expressa selectina, com uma ligação fraca, que vai ir se soltanto com o fluxo sanguíneo, até chegar ao local com maior concentração de quimiocinas onde haverá a expressão de integrina e ligação aos ligantes no endotélio.
Aumento na afinidade das integrinas mediada pela quimiocina.
Adesão estável de leucócitos ao endotélio é mediada pela integrina. 
Transmigração ou diapedese de leucócitos através do endotélio
A migração é composta pelos mesmos passos básicos porém existe uma especifidade de migração do leucócito baseada na expressão de combinações distintas de moléculas de adesão, de receptores e quimiocinas.
Migração de neutrófilos e monócitos para locais de infecção ou lesão tecidual.
Os neutrófilos são os primeiros tipos de leucócitos a serem recrutados do sangue para o local de infecção ou lesão tecidual;
O recrutamento de monócitos segue horas depois e pode se manter por dias.
CXCL8 (IL 8) é a principal quimiocina que favorece a igração dos neutrófilos para os tecidos: a produção precoce e abundante dessa quimiocina pelos macrófagos é em resposta às infecções. 
MIGRAÇÃO E RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS T
Os linfócitos estão continuamente se movendo através do sangue, vasos linfáticos, órgãos linfoides secundários e tecidos não linfoides periféricos:
Maturação dos linfócitos T no timo;
Caem no sangue e migração para as zonas de células T dos órgãos linfoides secundárias;
Duas situações podem acontecer:
O linfócito T não reconhecer o Ag e então retornar para a corrente sanguínea e posteriormente retornam ao órgão linfoide secundário = recirculação de linfócito.
Importância da recirculação de linfócitos: maximizar as chances do pequeno número de linfócitos naive reconhecer determinado antígeno específico.
O linfócito reconhecer e se tornar ativado pelo Ag dentro do órgão linfoide secundário, se proliferar e diferenciar em células efetoras e de memória: tais linfócitos vão para a corrente sanguínea e migram para o local da inflamação.
Recirculação de linfócitos naive entre o sangue e órgãos linfoides secundários
Migração de células T naive para os linfonodos: o movimento e retenção transitória das células T naive nos órgão linfoides secundários, juntamente à captura e concentração de antígeno pelos APCs, maximizam as chances da ativação dos linfócitos e início de uma reposta imune adaptativa.
A adesão de células T naive nos órgãos linfoides secundários ocorre através de vênulas endoteliais altas (HEVs) localizadas nas zonas célula T. 
A migração da célula T naive do sangue para os linfonodos consiste em rolamento das células mediado por selectina, ativação integrina induzida por quimiocina, firme adesão mediada pela integrina e transmigração através da parede do vaso.
O rolamento das células T naive nas HEVs nos órgãos linfóides periféricos é dado pela ligação de L selectina dos linfócitos ao seu ligante carboidrato nas HEVs.
Já a firme adesão dos linfócitos é mediada pelas integrinas (CCL19 e CCL21 apresentadas na superfície das HEVs se ligam ao recptor CCR7 dos linfócitos naive.)
Saída das células T naive dos linfonodos: depende de um lípidio quimioatraente denominado esfigosina1-fosfato (SIP), que se liga a um receptor de sinalização nas células T chamado de receptor 1 das esfigosina 1 fostafo (S1PR1)
S1P está presente em maiores concentrações no sangue e linfa do que nos tecidos.
As células T naive circulantes têm pouco S1PR1 de superfície, porque a alta concentração sanguínea de SIP causa internalização do receptor.
Ao entrar no linfonodo, onde as concentrações de SIP são baixas, o S1PR1 de superfície é reexpresso;
O que permite que a célula T naive interaja com as APC’s
Quando o S1PR1 é expresso, a célula deixa o linfonodo e é direcionado para o gradiente de concentração de SIP para o vaso linfático eferente.
Recirculação de linfócitos Naïve
Se a célula T naive é ativada pelo antígeno do linfonodo, a reexpressão dp S1PR1 é suprimida por dias (ação do IFN-I e CD69 presentes nas células T);
Permânencia no írgão linfoide secundário com expansão clonal e diferenciação em células T efetoras;
Ao final da diferenciação em células efetoras, as células perdem o CD69, reexpressam o S1PR1 e se tornam responsivas ao gradiente de concentração de SIP, que medeia a saída das células do linfonodo.
Migração dos linfócitos T efetores para locais de infecção
As células T efetoras que foram geradas por ativação induzida por antígeno de células T naïve saem dos tecidos linfoides secundários através da drenagem linfática e retornam par ao sangue circulante.
As células T efetoras chegam preferencialmente aos locais de infecção no tecido periférico devido a uma alteração na molécula de adesão e na expressão do receptor de quimiocina.
As células T efetoras expressam ligantes para selectina, integrinas e receptores de quimiocinas , que se ligam as selectinas, ligantes de integrinas e quimiocinas, expressas no endotélio ativado. Diminuição de expressão CCR7.
Migração de células T de memória
As células T de memória possuem diferentes padrões de expressão de moléculas de adesão e receptores de quimiocinas portanto migram de forma diferenciada.
Células T de memória central (altos níveis de CCR7) chegam aos órgãos linfoides secundárias e células T de memória efetora (baixos níveis de CCR7) chegam aos tecidos periféricos. 
As células T de memória efetoras migram para o tecido periférico respondem à estimulação pelo antígeno e produzem citocinas rapidamente. Já as células de memória central proliferam mais rápido, fornecendo um conjunto de células para respostas repetidas.
Migração de células B
Utilizam os mesmos mecanismos que as células T naïve para migrarem para os tecidos linfoides secundários, o que garante sua probabilidade de responder aos antígenos microbianos em locais diferentes;
Subgrupos de células B que produzem diferentesisotipos de anticorpos migram dos órgãos linfoides secundários para tecidos específicos.