Colite Microscópica

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Colite Microscópica 
A colite microscópica engloba duas entidades, a colite colagenosa e a colite linfocítica. Essas doenças idiopáticas se apresentam, ambas, com diarreia crônica, sanguinolenta e aquosa sem perda de peso. Os estudos radiológicos e endoscópicos são tipicamente normais. Acolite colagenosa, que ocorre primariamente em mulheres de meiaidade ou idosas, é caracterizada pela presença de uma densa camada de colágeno subepitelial, número aumentado de linfócitos intraepiteliais e infiltrado inflamatório misto na lâmina própria (Fig. 17-39B). Acolite linfocítica é histologicamente similar, mas a camada de colágeno subepitelial é de espessura normal e o aumento nos linfócitos intraepiteliais é maior, frequentemente excedendo um linfócito T para cada cinco colonócitos (Fig. 17-39C). Acolite linfocítica mostra uma forte associação com a doença celíaca e com doenças autoimunes, incluindo a doença de Graves, artrite reumatoide e gastrite autoimune ou linfocítica. Doença do Enxerto-versus-Hospedeiro Adoença do enxerto-versus-hospedeiro ocorre após o transplante de célula-tronco hematopoiética. O intestino delgado e o cólon estão envolvidos na maioria dos casos. Embora a doença do enxerto-versus-hospedeiro seja decorrente do ataque das células T do doador sobre antígenos nas células epiteliais GI do receptor, o infiltrado linfocítico da lâmina própria é geralmente esparso. Aapoptose epitelial, particularmente de células da cripta, é o achado histológico mais comum. Raramente, a destruição total da glândula acontece, embora as células endócrinas possam persistir. Adoença do enxerto-versus-hospedeiro frequentemente apresenta-se na forma de diarreia aquosa, mas poder tornar-se sanguinolenta em casos graves. Doença Diverticular Sigmoide Adoença diverticular geralmente se refere a bolsas externas adquiridas, pseudodiverticulares, da mucosa e submucosa colônicas. Diferentemente dos divertículos verdadeiros, como o divertículo de Meckel, elas não são investidas por todas as três camadas da parede colônica. Os divertículos colônicos são raros em pessoas com menos de 30 anos, mas a prevalência aproxima-se de 50% em populações adultas do Ocidente, com idade acima dos 60 anos. Os divertículos geralmente são múltiplos e a condição é conhecida como diverticulose. Essa doença é muito menos comum no Japão, assim como em países em desenvolvimento, provavelmente por causa das diferenças na alimentação. Além disso, a maioria dos divertículos na Ásia e África ocorre no cólon direito, mas esses casos são raros nos países do Ocidente. Os motivos dessa diferença de distribuição não são bem definidos. Patogenia O divertículo colônico resulta da estrutura única da muscular própria colônica e da pressão intraluminal elevada no cólon sigmoide. No local onde os nervos, vasa recta arterial e suas bainhas de tecido conjuntivo penetram no revestimento muscular circular interno, descontinuidades focais na parede muscular são criadas. Em outras partes do intestino, essas aberturas são reforçadas pela camada longitudinal externa da muscular própria, mas, no cólon, esta camada muscular está agrupada em três bandas chamadas de tênias do cólon (taeniae coli). A pressão intraluminal aumentada é provavelmente decorrente das contrações peristálticas exageradas, com sequestros espasmódicos de segmentos intestinais, e pode ser acentuada pelas dietas pobres em fibras, o que reduz a massa fecal, particularmente no cólon sigmoide.
Aspectos Clínicos Amaioria dos indivíduos com doenças diverticulares continua assintomática ao longo de suas vidas. No entanto, cerca de 20% dos indivíduos com divertículos desenvolvem manifestações da doença diverticular, como cólicas intermitentes, desconforto abdominal inferior contínuo, constipação, distensão e a sensação de nunca ser capaz de esvaziar completamente o reto. Às vezes, os pacientes sentem constipação alternando com diarreia, o que pode imitar os sintomas da SII. Ocasionalmente, pode haver uma mínima perda de sangue crônica ou intermitente, e, em casos raros, hemorragia maciça. Quando presente, a hemorragia é microscopicamente visível nas fezes. Não está claro se uma dieta rica em fibras previne tal progressão ou protege contra a diverticulite, mas dietas suplementadas com fibras podem fornecer melhora sintomática. Mesmo quando a diverticulite ocorre, com frequência ela se resolve de modo espontâneo, e relativamente poucos pacientes necessitam de intervenção cirúrgica.
Pólipos Os pólipos são mais comuns na região colorretal, mas podem ocorrer no esôfago, estômago ou intestino delgado. Amaioria dos pólipos, senão todos, começa como pequenas elevações da mucosa. Estes são conhecidos com sésseis, um termo emprestado dos botânicos que o utilizam para descrever flores e folhas que crescem diretamente do caule sem uma haste. Conforme os pólipos sésseis aumentam, a proliferação de células adjacentes à massa e os efeitos da tração, na protrusão luminal, podem se combinar para criar um pedículo. Os pólipos com pedículos são chamados de pedunculados (ou pediculados). No geral, os pólipos intestinais podem ser classificados, quanto à sua natureza, como não neoplásicos ou neoplásicos. O pólipo neoplásico mais comum é o adenoma, o qual tem o potencial de evoluir para o câncer. Os pólipos não neoplásicos podem ser adicionalmente classificados como inflamatórios, hamartomatosos ou hiperplásicos. Pólipos Hiperplásicos Os pólipos hiperplásicos colônicos são proliferações epiteliais benignas, tipicamente descobertas na 6ª ou 7ª década de vida. Apatogenia dos pólipos hiperplásicos não é completamente entendida, mas sabe-se que eles resultam da reposição diminuída de células epiteliais e do atraso na descamação das células epiteliais superficiais, levando ao empilhamento das células caliciformes e das células absortivas. Estima-se agora que essas lesões não apresentam potencial maligno. Sua principal importância é que elas devem ser distinguidas dos adenomas serrilhados sésseis, os quais são histologicamente similares, mas que têm potencial maligno, como descrito adiante. Também é importante lembrar que a hiperplasia epitelial pode ocorrer como uma reação não específica, adjacente ou sobrejacente a qualquer massa ou lesão inflamatória e, portanto, pode ser uma pista da presença de uma lesão próxima, clinicamente importante.
Pólipos Inflamatórios Os pólipos que se formam como parte da síndrome da úlcera retal solitária são exemplos de lesões puramente inflamatórias. Os pacientes se apresentam com uma tríade clínica de sangramento retal, descarga de muco e lesão inflamatória da parede retal anterior. Acausa subjacente é o relaxamento prejudicado do esfíncter anorretal, que cria um ângulo agudo na protuberância retal anterior e leva à abrasão recorrente e à ulceração da mucosa retal sobrejacente. Um pólipo inflamatório pode, por fim, se formar como consequência de ciclos crônicos de lesão e cura. O aprisionamento do pólipo no fluxo fecal leva ao prolapso da mucosa. As características histológicas distintivas de um pólipo inflamatório típico incluem infiltrado inflamatório misto, erosão e hiperplasia epitelial com hiperplasia fibromuscular da lâmina própria (Fig. 17-42).
Pólipos Hamartomatosos Os pólipos hamartomatosos ocorrem esporadicamente ou como componentes de várias síndromes geneticamente determinadas ou adquiridas (Tabela 17-10.
Apesar de se pensar originalmente que eles eram causados por anormalidades no desenvolvimento, agora sabese que muitas das síndromes de pólipos harmatomatosos são causadas por mutações da linhagem germinativa nos genes supressores de tumores ou proto-oncogenes. Algumas dessas síndromes estão associadas ao risco de câncer, tanto dentro dos pólipos quanto em qualquer outro lugar intra ou extraintestinal. Dessa forma, em algumas síndromes do pólipo harmatomatoso, os pólipos podem ser considerados lesões neoplásicas prémalignas, parecidas com adenomas. Além disso, é importante reconhecer esses pólipos, devido às manifestações extraintestinais associadas e à possibilidade de que outrosmembros da família sejam afetados. Diversas dessas síndromes são discutidas a seguir, enquanto outras são resumidas na Tabela 17-10. Pólipos Juvenis Os pólipos juvenis são malformações focais do epitélio e da lâmina própria. Estes podem ser esporádicos ou sindrômicos, mas a morfologia das duas formas é frequentemente indistinguível. Agrande maioria dos pólipos juvenis ocorre em crianças com menos de 5 anos de idade, mas também pode se apresentar em pacientes mais velhos. Grande parte dos pólipos juvenis está localizada no reto e se apresenta tipicamente com sangramento retal. Em alguns casos, podem ocorrer intussuscepção, obstrução intestinal ou prolapso do pólipo (através do esfíncter anal). Os pólipos juvenis esporádicos são geralmente lesões solitárias e também podem ser chamados de pólipos de retenção. Em contraste, indivíduos com a síndrome autossômica dominante da polipose juvenil têm de três a 100 pólipos hamartomatosos e podem requerer uma colectomia para limitar a hemorragia crônica, e ocasionalmente grave, associada à ulceração do pólipo. Uma minoria dos pacientes também tem pólipos no estômago e intestino delgado, que podem sofrer transformações malignas. Malformações arteriovenosas pulmonares e outras malformações congênitas são manifestações extraintestinais reconhecidas da polipose juvenil.
Embora a morfogênese dos pólipos juvenis não seja completamente compreendida, tem sido proposto que a hiperplasia da mucosa é o evento iniciante. Essa hipótese é consistente com a descoberta de que as mutações nas vias que regulam o crescimento celular causam a polipose juvenil autossômica dominante. Amutação mais comum identificada é a do SMAD4, o qual codifica um intermediário citoplasmático na via de sinalização do TGF-β. ABMPR1A, uma cinase que é membro da superfamília do TGF-β, pode estar mutada em outros casos (Tabela 17-10). No entanto, essas mutações representam menos da metade dos pacientes, sugerindo que outros genes responsáveis pela polipose juvenil autossômica dominante continuam desconhecidos. Adisplasia é extremamente rara nos pólipos juvenis esporádicos. Em contrapartida, a síndrome da polipose juvenil está associada com a displasia, tanto dentro dos pólipos juvenis quanto nos adenomas separados. Como resultado, entre 30% e 50% dos pacientes com polipose juvenil desenvolvem adenocarcinoma colônico até os 45 anos. Síndrome de Peutz-Jeghers Esta síndrome autossômica dominante rara se apresenta em uma idade média de 11 anos com múltiplos pólipos GI hamartomatosos e hiperpigmentação mucocutânea. Aúltima toma a forma de máculas azul-escuras a marrons nos lábios, narinas, mucosa oral, superfícies palmares, genitália e região perianal. Essas lesões são similares a sardas, mas são distinguidas por sua presença na mucosa oral. Os pólipos de Peutz-Jeghers podem iniciar uma intussucepção, que ocasionalmente é fatal. A síndrome de Peutz-Jeghers possui grande importância e está associada a um alto risco de desenvolvimento de diversos tumores malignos. O risco de morte é de aproximadamente 40% e a vigilância regular é recomendada desde o nascimento para tumores do cordão testicular, durante a infância para cânceres gástricos e do intestino delgado, e na 2ª e 3ª décadas de vida para cânceres do cólon, pancreáticos, de mama, de pulmão, de ovário e uterinos. Patogenia Mutações germinativas heterozigóticas de perda defunção no gene STK11 estão presentes em aproximadamente metade dos indivíduos com síndrome de Peutz-Jeghers familiar, assim como em um subgrupo de pacientes com síndrome de Peutz-Jeghers esporádica. Você irá se lembrar que, no Capítulo 7, vimos que o gene supressor de tumores STK11 codifica uma cinase que regula a polarização da célula e age como um freio para o metabolismo do crescimento e anabolizante. Da mesma forma que é comum em outros genes supressores de tumores, a função da segunda cópia “normal” do STK11 é frequentemente perdida através de mutações somáticas em cânceres que ocorrem na síndrome de Peutz-Jeghers, fornecendo uma explicação para o alto risco de neoplasia em pacientes afetados. É importante notar que cânceres do cólon também podem desenvolver-se em locais sem pólipos de Peutz-Jeghers.
Aspectos Clínicos Como a morfologia dos pólipos de Peutz-Jeghers pode se sobrepor à dos pólipos harmatomatosos esporádicos, a presença de múltiplos pólipos no intestino delgado, de hiperpigmentação mucocutânea e um histórico familiar positivo, é a chave para o diagnóstico. Adetecção de mutações no STK11 pode ser útil para se fazer o diagnóstico em pacientes com pólipos e que não apresentam hiperpigmentação cutânea. No entanto, a ausência de mutações no STK11 não exclui o diagnóstico, já que mutações em outros genes desconhecidos, até o momento, também podem causar a síndrome. Pólipos Neoplásicos Qualquer lesão de massa neoplásica no trato GI pode produzir uma protrusão mucosa, ou pólipo. Isto inclui os adenocarcinomas, tumores neuroendócrinos (carcinoides), tumores estromais, linfomas e até cânceres metastáticos de locais distantes. Os pólipos neoplásicos mais comuns são os adenomas colônicos, os quais são os precursores da maioria dos adenocarcinomas colorretais. Os adenomas são neoplasias epiteliais que variam de pequenos pólipos frequentemente pedunculados a grandes lesões sésseis. Há uma pequena predominância masculina, e eles estão presentes em cerca de 30% dos adultos que vivem no Ocidente, até os 60 anos. Como os pólipos são precursores do adenocarcinoma colorretal, é recomendado que todos os adultos nos Estados Unidos passem por vigilância aos 50 anos. Pacientes com risco aumentado, incluindo os que possuem familiares com histórico de adenocarcinoma colorretal, são tipicamente examinados, através de colonoscopia, pelo menos 10 anos antes da idade na qual o familiar foi diagnosticado. Aabordagem preferida para a vigilância varia, mas a colonoscopia é a mais comum. Embora os adenomas sejam menos comuns na Ásia, sua frequência tem aumentado (em paralelo com o crescimento da incidência do adenocarcinoma colorretal) nessas populações, à medida que dietas e estilo de vida ocidentais tornaram-se mais comuns. Os adenomas colorretais são caracterizados pela presença de displasia epitelial. De forma consistente, sendo lesões precursoras, a prevalência do adenoma colorretal se correlaciona com a do adenocarcinoma colorretal, e as distribuições dos adenomas e dos adenocarcinomas no cólon são similares. Grandes estudos demonstraram que a colonoscopia de vigilância regular e a remoção dos pólipos reduzem a incidência de adenocarcinoma colorretal. Adespeito da forte relação, deve-se enfatizar que a maioria dos adenomas não progride para tornar-se adenocarcinomas. Não há ferramentas atualmente disponíveis para distinguir entre adenomas que irão ou não irão passar por transformação maligna, e, de fato, essa transformação pode ser ao acaso, dependendo da aquisição das mutações oncogênicas, que podem ser aleatórias. Amaioria dos adenomas é clinicamente silenciosa, com exceção dos pólipos grandes que produzem sangramento oculto e anemia, além de raros adenomas vilosos que causam hipocalemia hipoproteinêmica, pela secreção de grandes quantidades de proteína e potássio.
Os adenomas podem ser classificados como tubulares, tubulovilosos ou vilosos com base em suas arquiteturas. Essas categorias, no entanto, possuem pouca importância clínica isoladamente. Os adenomas tubulares tendem a ser pólipos pequenos e pedunculados, compostos de glândulas arredondadas ou tubulares (Fig. 17-46A). Em contraste, os adenomas vilosos, que são frequentemente maiores e sésseis, são cobertos por vilosidades delgadas (Fig. 17-46B). Os adenomas tubulovilosos têm uma mistura de elementos tubulares e vilosos. Embora os adenomas vilosos contenham focos de invasão mais frequentemente do que os adenomas tubulares, a arquitetura vilosa por si só não aumenta o risco de câncer, quando o tamanho do pólipo é considerado. Adenomas serrilhados sésseis sobrepõem-se histologicamente aos pólipos hiperplásicos, mas são mais comumenteencontrados no cólon direito. Apesar de seu potencial maligno, os adenomas serrilhados sésseis não possuem as características citológicas típicas de displasia que estão presentes em outros adenomas, resultando no fato de que alguns se referem a essas lesões como pólipos serrilhados sésseis. Os critérios histológicos para essas lesões incluem arquitetura serrilhada ao longo de todo o comprimento das glândulas, incluindo a base da cripta, dilatação da cripta e crescimento lateral (Fig. 17-46D). O carcinoma intramucoso ocorre quando as células epiteliais displásicas rompem a membrana basal para invadir a lâmina própria ou a muscular da mucosa. Como os canais linfáticos funcionais estão ausentes na mucosa colônica, carcinomas intramucosos têm pouco ou nenhum potencial metastático e a polipectomia completa geralmente representa a cura (Fig. 17-47A). Ainvasão abaixo da muscular da mucosa, inclusive no pedículo submucoso de um pólipo pedunculado (Fig. 17-47B), constitui um adenocarcinoma invasivo e apresenta o risco de se espalhar por outros locais. Em tais casos, diversos fatores, incluindo o grau histológico do componente invasivo, a presença de invasão vascular ou linfática e a distância do componente invasivo da margem da ressecção, devem ser considerados no planejamento da terapia adicional.
Embora a maioria dos adenomas colorretais seja de lesões benignas, uma pequena proporção pode abrigar um câncer invasivo no momento da detecção. O tamanho é a característica mais importante correlacionada ao risco de malignidade. Por exemplo, enquanto o câncer é extremamente raro em adenomas com menos de 1 cm de diâmetro, alguns estudos sugerem que aproximadamente 40% das lesões maiores que 4 cm de diâmetro contêm focos de câncer. Adisplasia de alto grau também é um fator de risco de câncer em um pólipo individual, mas não confere um aumento de risco em outros pólipos no mesmo paciente. Polipose Adenomatosa A polipose adenomatosa familiar (PAF) é um distúrbio autossômico dominante, no qual os pacientes desenvolvem numerosos adenomas colorretais, quando adolescentes. Ela é causada por mutações do gene da adenomatose polipose coli ou gene APC, sobre o qual você lembrará que é um regulador negativo fundamental da via de sinalização Wnt (Cap. 7). Aproximadamente 75% dos casos são hereditários, enquanto o restante aparenta ser causado por mutações adquiridas. Pelo menos 100 pólipos são necessários para um diagnóstico de PAF clássica, mas várias centenas podem estar presentes (Fig. 17-48). Exceto por seus números notáveis, esses crescimentos são morfologicamente indistinguíveis dos adenomas esporádicos. Além disso, no entanto, adenomas planos ou deprimidos também são prevalentes na PAF, e adenomas microscópicos, consistindo em somente uma ou duas criptas displásicas, são frequentemente observados em mucosas aparentemente normais.
O adenocarcinoma colorretal desenvolve-se em 100% dos pacientes que não realizaram tratamento para a PAF, comumente antes dos 30 anos e quase sempre aos 50. Como resultado, a colectomia profilática é a terapia padrão para indivíduos carregando mutações APC. Acolectomia previne o câncer colorretal, mas os pacientes continuam sob risco de neoplasia em outros locais. Adenomas podem se desenvolver em qualquer parte do trato GI, particularmente próximo à ampola de Vater e no estômago. APAF está associada a uma variedade de manifestações extraintestinais, incluindo hipertrofia congênita do epitélio pigmentado da retina, o que geralmente pode ser detectado ao nascimento e, portanto, pode ser um adjuvante para a investigação precoce. Mutações específicas no APC têm sido associadas ao desenvolvimento de outras manifestações da PAF e explicam, parcialmente, variantes como a síndrome de Gardner e a síndrome de Turcot (Tabela 17-11).
Alguns pacientes com polipose, sem perda de APC, possuem mutações bialélicas do gene reparador da excisão da base MYH (também conhecido como MUTYH). Esse distúrbio autossômico recessivo é conhecido como polipose associada ao MYH. O fenótipo colônico é semelhante ao da PAF atenuada, com o desenvolvimento do pólipo em idades mais avançadas, presença de menos de 100 adenomas e atraso no surgimento do câncer de cólon, comumente a partir dos 50 anos. Além disso, pólipos serrilhados, frequentemente com mutações KRAS, podem estar presentes nos pólipos associados ao MUTYH. Câncer Colorretal Hereditário não Polipose O câncer colorretal hereditário não polipose (CCHNP), também conhecido como síndrome de Lynch, foi originalmente descrito com base no agrupamento familiar de cânceres em vários locais, inclusive no cólon, reto, endométrio, estômago, ovário, útero, cérebro, intestino delgado, trato hepatobiliar, pâncreas e pele. Acredita-se que o CCHNP represente entre 2% e 4% de todos os cânceres colorretais, tornando-o a forma sindrômica mais comum do câncer do cólon. Os cânceres de cólon em pacientes com CCHNP tendem a ocorrer em idades mais precoces do que os cânceres de cólon esporádicos e estão frequentemente localizados no cólon direito (Tabela 17- 11). Assim como a identificação das mutações do APC na PAF tem fornecido informações moleculares sobre a patogenia da maioria dos cânceres de cólon esporádicos, a descoberta dos defeitos no CCHNP tem esclarecido os mecanismos responsáveis pela maior parte dos casos esporádicos remanescentes. O CCHNP é causado por mutações hereditárias nos genes que codificam proteínas responsáveis pela detecção, excisão e reparo de erros que ocorrem durante a replicação do DNA (Cap. 7). Existem pelo menos cinco desses genes de reparo de erro de pareamento, mas a maioria dos pacientes com CCHNP possui mutações em MSH2 ou MLH1. Pacientes com o CCHNP herdam um gene mutante e um alelo normal. Quando a segunda cópia é perdida, em função de mutação ou de silenciamento epigenético, os defeitos no reparo de erros de pareamento levam ao acúmulo de mutações em taxas até 1.000 vezes mais altas do que o normal, a maior parte em regiões contendo sequências repetidas, conhecidas como microssatélites. O genoma humano contém aproximadamente 50.000 a 100.000 microssatélites, os quais são suscetíveis de sofrer expansão durante a replicação do DNAe representam os locais de mutação mais frequentes no CCHNP. As consequências da deficiência de reparação de erros de pareamento e a instabilidade de microssatélites resultante são discutidas a seguir no contexto do adenocarcinoma do cólon. Adenocarcinoma O adenocarcinoma do cólon é a malignidade mais comum no trato GI e a principal causa de morbidade e mortalidade do mundo. Contrariamente, o intestino delgado, que é responsável por 75% de toda a extensão do trato GI, é um local incomum para tumores benignos e malignos. Entre os pequenos tumores intestinais malignos, os adenocarcinomas e tumores neuroendócrinos bem diferenciados (carcinoides) apresentam aproximadamente a mesma incidência, seguidos dos linfomas e sarcomas. Epidemiologia Cerca de 1,2 milhão de novos casos de adenocarcinoma colorretal e 600.000 mortes associadas ocorrem a cada ano em todo o mundo. Portanto, o adenocarcinoma colorretal é responsável por quase 10% de todas as mortes por câncer. Aincidência desses tumores é maior na América do Norte, com os Estados Unidos respondendo por aproximadamente 10% dos casos e das mortes por câncer em todo o mundo. Isso representa quase 15% de todas as mortes relacionadas ao câncer nos Estados Unidos, perdendo apenas para o câncer de pulmão. Austrália, Nova Zelândia, Europa e, com as mudanças no estilo de vida e dieta, Japão, também apresentam alta incidência de adenocarcinoma colorretal. Em contraste, as taxas são mais baixas na América do Sul, Índia, África e Ásia Meridional. Os picos de incidência de câncer colorretal ocorrem aos 60 a 70 anos de idade, com menos de 20% dos casos ocorrendo antes dos 50 anos. Os fatores dietéticos mais estreitamente associados com o aumento das taxas de câncer colorretal são a baixa ingestão de fibras vegetais inabsorvíveis e a alta ingestão de carboidratos refinados e gorduras. Embora essasassociações estejam claras, a relação mecanística entre a dieta e o risco permanece pouco compreendida. Acreditase que o conteúdo reduzido de fibra leve à diminuição da massa de fezes e à composição alterada da microbiota intestinal. Essa mudança pode aumentar a síntese de subprodutos oxidativos potencialmente tóxicos do metabolismo bacteriano, os quais se acredita que permaneçam em contato com a mucosa colônica por longos períodos de tempo, como resultado da massa fecal reduzida. O elevado consumo de gordura também aumenta a síntese hepática de colesterol e de ácidos biliares, que podem ser convertidos em carcinogêneos por bactérias intestinais. Além da modificação na alimentação, a quimioprevenção farmacológica tem se tornado uma área de grande interesse. Diversos estudos epidemiológicos sugerem que a aspirina ou outros AINEs tenham um efeito protetor. Isso é consistente com estudos que mostram que os AINEs causam a regressão do pólipo em pacientes com PAF, nos quais o reto foi deixado no lugar após a colectomia. Suspeita-se que tal efeito seja mediado pela inibição da enzima ciclo-oxigenase-2 (COX-2), a qual é altamente expressa em 90% dos carcinomas colorretais e em 40% a 90% dos adenomas. ACOX-2 é necessária para a produção de prostaglandina E2 , que promove a proliferação epitelial, particularmente após a lesão. Outro fato interessante é que a expressão de COX-2 é regulada pelo TLR4, que reconhece o lipopolissacarídeo e também tem expressão aumentada nos adenomas e carcinomas. Patogenia Estudos da carcinogênese colorretal forneceram informações fundamentais nos mecanismos gerais da evolução do câncer. Estes foram discutidos no Capítulo 7; conceitos que pertencem especificamente à carcinogênese colorretal serão revisados aqui. Acombinação de eventos moleculares que levam ao adenocarcinoma colônico é heterogênea e inclui anormalidades genéticas e epigenéticas. Pelo menos duas vias genéticas foram descritas. Em termos mais simples, estas são a via APC/β-catenina, que é ativada na sequência clássica adenoma-carcinoma; e a via de instabilidade microssatélite, que está associada aos defeitos no reparo de erros de pareamento do DNAe à acumulação de mutações em regiões de repetição microssatélite do genoma (Tabela 17-11). Ambas as vias envolvem a acumulação gradual de mutações múltiplas, mas diferem nos genes envolvidos e nos mecanismos pelos quais as mutações se acumulam. Eventos epigenéticos, o mais comum sendo o silenciamento de genes induzido por metilação, podem aumentar a progressão ao longo de cada via. • A sequência clássica adenoma-carcinoma é responsável por até 80% dos tumores esporádicos do cólon e tipicamente inclui a mutação de APC no início do processo neoplásico (Fig. 17-49). Ambas as cópias do gene APC devem estar funcionalmente inativas, tanto por mutação quanto por eventos epigenéticos, para que os adenomas se desenvolvam. O APC é um regulador negativo fundamental da β-catenina, um componente da via de sinalização Wnt (Cap. 7). Aproteína APC normalmente se liga à β-catenina e promove a sua degradação. Com a perda da função da APC, a β-catenina se acumula e transloca-se para o núcleo, onde ela forma um complexo com o fator TCF de ligação de DNAe ativa a transcrição de genes, incluindo a MYC e a ciclina D1, que promovem a proliferação. O papel crítico da β-catenina nesta via é demonstrado pelo fato de que vários cânceres do cólon, sem mutações de APC, abrigam mutações de β-catenina que lhes permitem evitar a degradação dependente de APC, tendo assim o mesmo impacto que a perda da função de APC. As mutações adicionais se acumulam, incluindo as mutações ativadoras no KRAS, que promovem o crescimento e impedem a apoptose. Aideia de que a mutação de KRAS é um evento tardio no desenvolvimento de carcinoma é suportada pela observação de que tais mutações estejam presentes em menos de 10% dos adenomas menores que 1 cm de diâmetro, mas são encontradas em 50% dos adenomas maiores do que 1 cm de diâmetro e em 50% dos adenocarcinomas invasivos. Aprogressão neoplásica também está associada com as mutações em outros genes supressores de tumor, tais como aqueles que codificam o SMAD2 e o SMAD4, os quais são efetores da sinalização de TGF-β. Como a sinalização de TGF-β normalmente inibe o ciclo celular, a perda desses genes pode permitir o crescimento celular descontrolado. O gene TP53 supressor de tumor sofre mutação em 70% a 80% dos cânceres do cólon, mas é raramente afetado nos adenomas, sugerindo que as mutações de TP53 também ocorrem nas fases posteriores da progressão do tumor. Aperda da função do gene TP53, e de outros genes supressores de tumor, é frequentemente causada por deleções cromossômicas, apoiando a ideia de que a instabilidade cromossômica é uma característica típica da via APC/β-catenina. Alternativamente, os genes supressores de tumor podem ser silenciados por metilação de uma zona rica em CpG, ou ilha de CpG, uma região 5’ de alguns genes que muitas vezes inclui o promotor e o local de início da transcrição. Aexpressão de telomerase também aumenta conforme as lesões se tornam mais avançadas.
• Em pacientes com deficiência de reparo de erros de pareamento do DNA, as mutações se acumulam nas repetições de microssatélites, uma condição conhecida como instabilidade de microssatélites (MSI, do inglês, microsatellite instability). Estes são referidos como tumores de MSI alta, ou MSI-H. Algumas sequências de microssatélites estão localizadas nas regiões de codificação, ou promotoras de genes, envolvidas na regulação do crescimento celular, tais como aquelas que codificam o receptor de TGF-β tipo II e a proteína pró-apoptótica BAX (Fig. 17-50). Como o TGF-β inibe a proliferação de células epiteliais do cólon, as mutações do receptor de TGF-β tipo II podem contribuir para o crescimento celular descontrolado, ao passo que a perda de BAX pode aumentar a sobrevivência de clones geneticamente anormais.
• Um subconjunto de cânceres de cólon microssatélite instáveis, sem mutações em enzimas de reparo de erros de pareamento do DNA, demonstram o fenótipo de hipermetilação da ilha de CpG (CIMP). Nesses tumores, a região promotora MLH1 é tipicamente hipermetilada, reduzindo assim a expressão e função de reparação da MLH1. Mutações ativadoras no oncogene BRAF são comuns nesses tipos de câncer. Em contraste, o KRAS e o TP53 geralmente não sofrem mutação. Assim, a combinação da instabilidade de microssatélites, mutação de BRAF e metilação de alvos específicos, como a MLH1, é a assinatura dessa via de carcinogênese. • Um pequeno grupo de cânceres de cólon mostrou um aumento na metilação da ilha de CpG na ausência de instabilidade de microssatélites. Muitos desses tumores abrigam mutações de KRAS, porém as mutações de TP53 e BRAF são incomuns. Em contraste, as mutações de TP53 são comuns em cânceres de cólon que não exibem um fenótipo metilador de ilha de CpG. Embora a morfologia não consiga definir, com segurança, os eventos moleculares subjacentes que levam à carcinogênese, certas correlações têm sido associadas com a deficiência de reparação da incompatibilidade e a instabilidade de microssatélites. Estas alterações moleculares são comuns em adenomas sésseis serrilhados e cânceres que surgem a partir delas. Além disso, carcinomas invasivos, com instabilidade de microssatélites, frequentemente têm diferenciação mucinosa proeminente e infiltrados linfocíticos peritumorais. Esses tumores, bem como aqueles com um fenótipo de hipermetilação da ilha de CpG, são localizados com frequência no cólon direito. Tumores com instabilidade de microssatélites podem ser reconhecidos pela ausência de coloração imunohistoquímica para proteínas de reparo de erros de pareamento ou por análises genéticas moleculares de sequências de microssatélite. É importante identificar pacientes com CCHNP devido às implicações para o aconselhamento genético, o elevado risco de um segundo tumor maligno do cólon ou outros órgãos, e, em algumas situações, as diferenças no prognóstico e na terapia.
Aspectos Clínicos Adisponibilidadeda vigilância endoscópica associada ao conhecimento de que a maioria dos carcinomas surge de adenomas apresenta uma oportunidade única para a prevenção do câncer. Infelizmente, o câncer colorretal se desenvolve insidiosamente e pode passar despercebido por longos períodos. Os cânceres do ceco e outros do cólon direito chamam mais frequentemente a atenção médica pelo aparecimento de fadiga e fraqueza devidas à anemia por deficiência de ferro. Logo, é uma máxima clínica que a causa subjacente da anemia por deficiência de ferro, em um homem idoso ou em uma mulher na menopausa, é o câncer GI até que se prove o contrário. Adenocarcinomas colorretais do lado esquerdo podem produzir sangramento oculto, alterações do hábito intestinal ou cólicas e desconforto no quadrante inferior esquerdo. Embora as histologias pouco diferenciadas e mucinosas estejam associadas a um mau prognóstico, os dois fatores prognósticos mais importantes são a profundidade da invasão e a presença de metástases linfáticas. Ainvasão da muscular própria reduz significativamente a sobrevida, que é diminuída ainda mais pela presença de metástases linfáticas (Fig. 17-53A). As metástases podem envolver linfonodos regionais, pulmões (Fig. 17-53B) e ossos, mas como resultado de uma drenagem portal do cólon, o fígado é o local mais comum de lesões metastáticas (Fig. 17-53C). O reto não drena através da circulação portal, por isso os carcinomas da região anal que dão metástase muitas vezes contornam o fígado.
Os fatores prognósticos foram originalmente reconhecidos por Dukes e Kirklin e formam o núcleo da classificação TNM (tumor-nódulo-metástase) (Tabela 17-12). O sistema de estadiamento da American Joint Committee on Cancer (AJCC) é comparado com a modificação de Astler-Coller do sistema de Dukes na Tabela 17-13. Qualquer que seja o estádio, é necessário lembrar que alguns pacientes, com um pequeno número de metástases, ficam bem nos vários anos seguintes à ressecção dos nódulos tumorais distantes.
Taxas de sobrevida em 5 anos variam amplamente em todo o mundo. Ataxa de sobrevida global em 5 anos nos Estados Unidos é de 65% e varia de 90% a 40% dependendo do estádio. As taxas de sobrevida na Europa, Japão e Austrália são semelhantes, variando de 60% (Suíça, Japão) a (40%) Polônia. As taxas de sobrevida global são um pouco mais baixas em outros países como a China, Índia, Filipinas e Tailândia (30% a 42%). Infelizmente, a taxa de sobrevida em 5 anos em Gâmbia é de apenas 4%.
Tumores do Canal Anal O canal anal pode ser dividido em terços. Azona superior é revestida pelo epitélio retal colunar; o terço médio, pelo epitélio transicional; e a parte mais inferior, pelo epitélio pavimentoso estratificado. Os carcinomas do canal anal podem apresentar padrões de diferenciação típicos glandulares ou escamosos, recapitulando o epitélio normal dos terços superior e inferior, respectivamente (Fig. 17-54A). Um padrão de diferenciação adicional, chamado de basaloide, está presente em tumores povoados por células imaturas, derivadas da camada basal do epitélio de transição (Fig. 17-54B). Quando o tumor inteiro apresenta um padrão basaloide, o termo arcaico carcinoma cloacogênico ainda é frequentemente aplicado. Alternativamente, a diferenciação basaloide pode ser associada com a diferenciação escamosa ou mucinosa. Todas são consideradas variantes do carcinoma do canal anal. O carcinoma de células escamosas puras do canal anal é frequentemente associado com a infecção pelo HPV, que também causa lesões precursoras, como o condiloma acuminado (Fig. 17-54C).
Hemorroidas As hemorroidas afetam cerca de 5% da população geral e se desenvolvem, secundariamente, à pressão venosa persistentemente elevada no plexo hemorroidal. As influências predisponentes mais frequentes são esforço na defecação devido à prisão de ventre e a estase venosa da gravidez. As hemorroidas também podem se desenvolver em associação com a hipertensão portal. Apatogenia das hemorroidas (varizes anais), na hipertensão portal, é semelhante à das varizes esofágicas, embora as varizes anais sejam mais comuns e muito menos graves. As dilatações varicosas dos plexos venosos anal e perianal formam colaterais que conectam os sistemas venosos portal e da cava inferior, aliviando, assim, a hipertensão venosa.
As hemorroidas frequentemente se apresentam com dor e sangramento retal, particularmente sangue vermelho-brilhante, visto no papel higiênico. Exceto para mulheres grávidas, as hemorroidas são raramente encontradas em pessoas com menos de 30 anos de idade. O sangramento hemorroidal geralmente não é uma emergência médica e pode ser tratado por escleroterapia, ligação por elástico ou coagulação por infravermelho. As hemorroidas internas ou externas, extensas ou graves, podem ser removidas cirurgicamente por hemorroidectomia. Apendicite Aguda O apêndice é um divertículo verdadeiro normal do ceco, que está sujeito a inflamação aguda ou crônica. Aapendicite aguda é mais comum em adolescentes e adultos jovens, com um risco de morte de 7%; homens são afetados levemente com maior frequência do que mulheres. Adespeito da prevalência da apendicite aguda, o diagnóstico pode ser difícil de confirmar pré-operatoriamente, e ela pode ser confundida com a linfadenite mesentérica (frequentemente secundária a uma infecção por Yersinia não reconhecida ou uma enterocolite viral), salpingite aguda, gravidez ectópica, mittelschmerz (dor causada por sangramento pélvico mínimo no momento da ovulação) e divertículo de Meckel. Patogenia Sabe-se que a apendicite aguda se inicia pelo aumento progressivo na pressão intraluminal, que compromete o fluxo venoso de saída. Em 50% a 80% dos casos, a apendicite aguda está associada a obstrução luminal aberta, geralmente causada por uma pequena massa de fezes semelhante a pedra, ou coprólito, ou, menos comumente, um cálculo biliar, tumor ou massa de vermes (oxiuríase vermicular). Aestase do conteúdo luminal, que favorece a proliferação bacteriana, desencadeia isquemia e respostas inflamatórias, resultando em edema tecidual e infiltração neutrofílica da luz, da parede muscular e dos tecidos moles periapendiculares.
Aspectos Clínicos Tipicamente, a apendicite aguda precoce produz dor periumbilical que, por fim, se localiza no quadrante inferior direito, seguida de náusea, vômito, febre de baixo grau e uma contagem levemente elevada de leucócitos periféricos. Adescoberta física clássica é o sinal de McBurney, uma profunda sensibilidade localizada a dois terços da distância entre o umbigo e a espinha ilíaca anterossuperior direita (ponto de McBurney). Lamentavelmente, os sinais e sintomas clássicos de apendicite aguda estão muitas vezes ausentes. Em alguns casos, um apêndice retrocecal pode gerar dor pélvica ou no flanco direito, enquanto um cólon mal rotacionado pode dar origem a uma apendicite no quadrante superior esquerdo. Assim como acontece com outras causas de inflamação aguda, há também a presença de leucocitose neutrofílica. Em alguns casos, a leucocitose periférica pode ser mínima ou, alternativamente, tão grande que outras causas são consideradas. O diagnóstico de apendicite aguda em crianças pequenas e idosos é particularmente problemático, uma vez que outras causas de emergências abdominais são prevalentes nessas populações, e as crianças pequenas e idosos também são mais propensos a mostrarem apresentações clínicas atípicas. Dados esses desafios diagnósticos, não deve nos surpreender que cirurgiões altamente competentes removam apêndices normais. Isso é preferível a fazer a ressecção tardia de um apêndice doente, dada a morbidade e mortalidade significativas, associadas à perfuração do apêndice. Outras complicações da apendicite incluem pieloflebite, trombose venosa portal, abscesso hepático e bacteremia. Tumores do Apêndice O tumor de apêndice mais comum é o tumor neuroendócrino bem diferenciado (carcinoide). Ele é geralmente descoberto acidentalmente, no momento de uma cirurgia ou do exame de um apêndice ressecado. Essa neoplasia, que é quase sempre benigna, constituifrequentemente um sólido inchaço bulboso na extremidade distal do apêndice, que pode atingir de 2 a 3 cm de diâmetro. Embora a extensão intramural, ou transmural, possa estar evidente, metástases nodais são muito raras e a disseminação a distância é excepcionalmente rara. Adenomas convencionais ou adenocarcinomas não produtores de mucina também ocorrem no apêndice e podem causar obstrução e dilatação que imitam a apendicite aguda. Amucocele, um apêndice dilatado repleto de mucina, pode representar simplesmente um apêndice obstruído contendo mucina condensada ou ser uma consequência de cistadenoma mucinoso ou cistadenocarcinoma mucinoso. Em última instância, a invasão através da parede do apêndice pode levar à semeação ou à disseminação intraperitoneal. Em mulheres, os implantes peritoneais resultantes podem ser confundidos com tumores ovarianos mucinosos. Nos casos mais avançados, o abdome se enche de uma mucina semissólida espessa, uma condição conhecida como pseudomixoma peritoneal (Cap. 22). Essa doença peritoneal disseminada pode ser mantida sob controle por anos por esvaziamentos repetidos, mas, na maioria dos casos, segue um curso inexoravelmente fatal.