LIPOSSOMAS COMO CARREADORAS DE DROGAS, PROTEÍNAS E ÁCIDOS NUCLEICOS (2)

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SUMÁRIO
INTRODUÇÃO 	P.3
CARACTERISTICAS DOS LIPOSSOMAS	P.4
PREPARAÇÕES DOS LIPOSSOMAS	P.5
APLICAÇÃO FARMACOLÓGICA	P.5
Lipossomas no tratamento do câncer	P.6
LIPOSSOMAS NO DESENVOLVIMENTO DE VACINAS	P.7
Lipossomas na terapia de doenças infecciosas e parasitárias	P.8
CONSIDERAÇÕES FINAIS	P.8
REFERÊNCIAS	P.10
INTRODUÇÃO
Os lipossomas são vesículas monoméricas de lipídeos compostas de moléculas fosfolipídicas dispostas em uma ou mais bicamadas concêntricas que se concentram em volta de um compartimento aquoso e podem ser empregados como carreadores de fármacos, proteínas e ácidos nucléicos. Os lipossomas são caracterizados por serem anfifílicos, ou seja, possuem afinidade tanto com moléculas hidrossolúveis quanto com moléculas lipossolúveis, essa versatilidade possibilita que uma variedade de fármacos possa ser carregada, melhorando a eficiência do tratamento farmacológico. 
Em 1952, Alec Bangham foi um dos primeiros cientistas a ser nomeado para o novo Instituto de Fisiologia Animal, Babraham, Cambridge, onde ele era um membro da equipe fazia trinta anos. Ele estudou, entre outras coisas, transportadores de febre tifóide entre egípcios, o efeito de cortisona sobre a cicatrização de feridas e descobriu que os cavalos apresentaram dois tipos de hemoglobinas. Ele abordou a química da superfície das células do sangue, uma vez que tinha a hematologia como formação, e revelou que os fosfolipídios puros dispersos em água eram constituídos por conjuntos de membranas fechadas que funcionavam estruturalmente e funcionalmente como membranas celulares reais. Ele chamou-os de lipossomas, embora alguns os chamassem de “banghasomes” e a partir desta descoberta na década de 1960, eles passariam a serem utilizadas no tratamento de doenças como câncer, doenças crônicas e até vasculares. Sendo que em 1971, Gregory Gregoriadis sugeriu a utilização dos lipossomas como carregadores de fármacos (SAUER; MILITZER; NETZ, 2011 apud SANTOS; CASTANHO, 2002).
Atualmente, um número ainda mais diversificado de patologias é tratado com uso de lipossomas, como a leishmaniose, doenças causadas por fungos, doenças neurodegeneraticas, além de diversos tipos de câncer e as demais já mencionadas, em virtude de que os tratamentos que utilizam lipossomas possuírem os menores efeitos colaterais, sua ação ser seletiva e serem biodegradáveis.
CARACTERÍSTICAS DOS LIPOSSOMAS
Lipossomas são vesículas esféricas constituídas de uma ou várias bicamadas concêntricas de lipídios que isolam um ou vários compartimentos aquosos internos do meio externo, sendo possível encapsular uma grande variedade de moléculas dentro desses espaços (GNOATTO et al, 2007, apud, FRÉZARD et al, 2005).
De natureza anfótera e constituídos por uma fase externa de membranas fosfolipídicas e uma fase interna constituída por um meio aquoso, os lipossomas, normalmente, são preparados a partir do glicerofosfolipídeo, fosfatidilcolina e de uma forma mais geral, podem ser obtidos a partir de qualquer substância anfifílica formadora de fase lamelar. São sistemas que podem ser modificados quanto ao tamanho, lamelaridade, superfície, composição lipídica, volume e composição do meio aquoso interno, conforme as necessidades farmacológicas (GNOATTO et al, 2007, apud, BEJARANO et al, 2004).
A fluidez dos lipossomas pode ser alterada de acordo com a sua composição lipídica. Quando formados de lipídeos cuja temperatura de transição de fase (Tt) é menor que a temperatura do meio estudado, e os lipídeos e suas cadeias de hidrocarboneto apresentam grande movimentação e podem se apresentar na fase cristal-líquido ou “fluida”. Já quando formados de lipídeos cuja transição de fase é maior que a temperatura do meio estudado, encontra-se na fase gel ou “rígida” e seus lipídeos têm movimento restrito e suas cadeias de hidrocarboneto apresentam conformação “toda-trans”. Lipídeos que apresentam carga efetiva negativa ou positiva também podem ser incluídos na bicamada fosfolipídica lipossomal. Isso pode influenciar a taxa de incorporação de substâncias, impedir a agregação/fusão das vesículas lipídicas e modular seu destino no organismo (GNOATTO et al, 2007, apud, FRÉZARD et al, 2005).
PREPARAÇÃO DOS LIPOSSOMAS
Os lipossomas podem ser preparados através de diversos processos: agitação, sonicação, extrusão, liofilização, congelamento e descongelamento, evaporação em fase reversa, entre outros. Dependendo do modo de preparo, muitas formas vesiculares lipídicas podem ser obtidas, com diâmetros variando entre 400 e 3500 nm. Os lipossomas de preparação mais imediata são as vesículas multilamelares (MLV), constituídas por várias bicamadas lipídicas. A partir destas, são obtidas as demais espécies: vesículas unilamelares pequenas ou SUV (diâmetro: 45 a 80 nm), vesículas unilamelares grandes ou LUV (diâmetro superior a 100 nm), lipossomas multivesiculares ou MVL (subdivididos em pequenos, grandes e gigantes). No início do processo de preparação os componentes lipídicos são dissolvidos em um solvente adequado isento de toxidade residual. Após remoção do solvente, a baixa temperatura e pressão reduzida, obtém-se um filme lipídico bem fino. Este é então hidratado com uma solução tampão (glicina com água), em temperatura acima da temperatura de transição de fase, de modo que ocorra a fusão do lipídio. Em seguida, a solução é submetida a vários ciclos de agitação/aquecimento, obtendo-se ao final dessa etapa uma suspensão de MLV e então os outros tipos de lipossomas: SUV é preparado através do processo de sonificação, LUV através do processo extrusão, usando homogeneizadores de alta pressão, enquanto MVL é obtido através de congelamento e liofilização. Em todos os processos, são realizadas operações complementares para garantir homogeneidade e pureza às preparações, além de cuidados especiais que asseguram a pirogenicidade, isotonicidade, atoxicidade e estabilidade do lipossoma (GNOATTO et al, 2007, apud, FRÉZARD et al, 2005).
APLICAÇÃO FARMACOLÓGICA
Lipossomas transportam fármacos, algumas proteínas e alguns ácidos nucleicos, os quais as células não conseguem produzir normalmente, com isso os lipossomas conseguem executar de forma gradual, causando menos efeitos adversos. A estabilidade dos lipossomas pode ser afetada por fatores químicos, físicos e biológicos. Na evolução de seu emprego como carreadores de fármacos, algumas alterações foram realizadas na estrutura básica dos lipossomas possibilitando maior aplicação terapêutica, sendo também classificados quanto às características de interação com sistemas biológicos (BRITO, 2010, apud Torchilin, 2005). Os lipossomas apresentam a vantagem de permitirem veicular o princípio ativo ao local a ser tratado e promover a liberação controlada e localizada do fármaco, tornando possível administrar doses superiores de medicamento e evitando os efeitos secundários observados nas terapêuticas convencionais (BRITO, 2010, apud ANTUNES, 2004). Lipossomas funcionam como um sistema de liberação de fármacos até os tecidos-alvo, disponibilizando apenas uma fração controlada da droga para o sítio de ação. Apresentam a vantagem de contornar propriedades físico-químicas limitantes das drogas não encapsuladas (como sua solubilidade em água ou em membranas).
Lipossomas no tratamento do câncer
O uso de lipossomas como vetor de quimioterápicos abrem grandes perspectivas para o tratamento do câncer, pois possibilita maior eficácia, reduzindo a toxicidade e a dosagem do medicamento antineoplásico.
Uma estratégia alternativa para estes inconvenientes é o uso de lipossomas como carreadores de fármacos antineoplásicos, para alcançar a acumulação seletiva do fármaco no tecido, onde se encontra o tumor ou nas células tumorais. Carreadores lipossômicos têm sido aceitos clinicamente no tratamento do câncer, visto que eles alteram a farmacocinética e biodistribuição dos fármacos antineoplásicos (BRITO, 2010, apud Mamot et al., 2003).
Tem sido demonstrado que os lipossomas de longaduração podem ser passivamente direcionados para vários tipos de tumores, pelo fato de eles poderem circular por tempo prolongado e extravasar nos tecidos com permeabilidade vascular elevada. Os lipossomas contendo o fármaco têm diâmetros que se estendem de aproximadamente 60 a 150 nm. Portanto, são pequenos o suficiente para extravasar do sangue para o espaço intersticial do tumor passando através desses poros. Os lipossomas potencializam o efeito fotodinâmico devido à internalização celular do fotossensor, minimizando os efeitos colaterais observados na terapia fotodinâmica convencionais (Derycke, Witte, 2004). Para obter um confiável índice terapêutico tem-se administrado os quimioterápicos em estruturas denominadas lipossomas. Para que os lipossomas possam agir como sistemas de liberação de fármacos promissores na terapia antineoplásica, espera-se que os fármacos encapsulados não sejam liberados de forma sistêmica, mas sim que sejam direcionados para as células e tecidos alvo (MARUYAMA, 2011). O uso de lipossomas para vetorização de fármacos tem mostrado excelentes resultados em várias pesquisas principalmente na vetorização de anticancerígenos (Batista, 2007, apud MERTINS, 2004).
LIPOSSOMAS NO DESENVOLVIMENTO DE VACINAS
Os lipossomas têm sido propostos como veículos de liberação de antígenos em razão de sua utilidade como adjuvante imunológico, apresentando vantagens como sua fácil preparação, baixa toxicidade, biocompatibilidade e biodegradabilidade, assim como a liberação lenta de antígenos encapsulados (Batista, 2007, apud, Ben-Yehuda et al., 2003). Antígenos peptídicos ou protéicos são fagocitados por macrófagos e eventualmente acumulados em lisossomas. Nos lisossomas, os peptídeos degradados são apresentados ao complexo de histocompatibilidade classe II, ligado na superfície dos macrófagos, resultando na estimulação das células T-helper específicas e, finalmente, na estimulação de células B específicas, o que resulta na subseqüente secreção de anticorpos (Batista, 2007, apud Torchilin, 2005).  Os lipossomas estimularam o sistema imune, possivelmente, devido ao aumento do tempo de permanência dos lipossomas PEG-modificados na circulação. Batista, 2007, apud Mazumdar et al. (2004) desenvolveram uma vacina lipossômica contendo antígenos na membrana de promastigota de Leishmania donovani. O estudo concluiu que a imunização com este antígeno em lipossomas induziu a produção de anticorpos específicos, como também a resistência contra uma infecção progressiva causada pela Leishmania donovani.
Lipossomas na terapia de doenças infecciosas e parasitárias
A tendência dos lipossomas de serem capturados pelo sistema fagocitário mononuclear (SFM) pode ser uma vantagem no tratamento de variedade de doenças infecciosas intracelulares. 
Além das patologias apresentadas, os lipossomas estão cada vez mais integrados a diversos tipos de tratamento. Outros estudos avaliam a associação de lipossomas com fármacos antiepiléticos e com diversos anestésicos locais, principalmente a lidocaína e a benzocaína. Em dermatologia, os lipossomas são úteis em terapias com antimicóticos, anti-inflamatórios e retinóides, pois promovem aumento da concentração do fármaco na epiderme e derme.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Sendo assim, a aplicação da bionanotecnologia na medicina, traz um novo universo para aplicação de fármacos, onde os lipossomas são uma das classes mais promissoras, pois podem ser utilizadas no tratamento de várias patologias. Logo que suas principais características são, a alta especificidade, maior duração na circulação e menores índices de reação adversa ao medicamento. Sua interação com o tecido-alvo permite que ele atue de forma gradual na área de ação, junto de sua aplicabilidade conjunta de drogas para o tratamento, aumentando ainda mais as chances de sucesso. Apesar da existência de tratamentos com fármacos de forma direta, o uso de lipossomas na aplicação terapêutica foi mais efetivo, sendo que a probabilidade de cura aumentou. As características das bicamadas lipídicas sendo ela anfifílica permite o transporte de substancias tanto hidrossolúveis quanto lipossolúveis. Um dos grandes problemas que os lipossomas enfrentam são a meia vida na circulação, porém isso em geral foi contornado pela aplicação dos PEG, também existe um grande número de novas pesquisas sobre lipossomas e suas aplicações no tratamento de outras patologias, indo além, pois visam aumentar a especificidade ao órgão ou tecido afetado. Ainda poucos medicamentos são encontrados em forma lipossomal, entretanto, com o avanço de novas pesquisas, devem surgir novos tratamentos e prognósticos, e até mesmo, a cura de algumas doenças que afetam a população.
REFERÊNCIAS
BATISTA, Cinthia Meireles; CARVALHO, Cícero Moraes Barros de; MAGALHAES, Nereide Stela Santos. Lipossomas e suas aplicações terapêuticas: estado da arte. 
Rev. Bras. Cienc. Farm., São Paulo, v. 43, n. 2, Jun. 2007.   Disponível em <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-9332200700020000
3&lng=en&nrm=iso>. Acesso dia 09/09/2014, às 12:40.
BRITO, A.S; CORDEIRO, A.C; GUIMARÃES, T.C. Lipossomas como nova tecnologia para o tratamento do câncer. Revista FUG, Trindade, Ano 4, V. 4, n. 4 2010. Disponível em < http://fug.edu.br/2010/pdf/tcc/LIPOSSOMAS%20COMO
%20NOVA%20TECNOLOGIA%20PARA%20O%20TRATAMENTO%20DO%20CANCER.pdf> Acesso em 10/09/14 às 14:06.
GNOATTO, S.A.; KLÜPPEL, M.L.; MACHADO, L.C. Lipossomas aplicados em farmacologia: Uma revisão da literatura. Revista Estudos de Biologia, Paraná, v. 29, n. 67, Abr/Jun, 2007. Disponível em <http://www2.pucpr.br/reol/index.php/
bs?dd1=2512&dd99=view>, acesso 08/09/2014, às 17:44.