Roteiro de Estudo imunobiologicos

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Roteiro de Estudo
Seminário – Imunobiológicos
Introdução 
Em meio a tantos desafios na área da Medicina, felizmente algo de positivo se apresenta a pacientes com doenças autoimunes: o desenvolvimento de uma nova geração de medicamentos capazes de melhorar significativamente as manifestações crônicas das doenças autoimunes, alterando de forma substancial a história natural dessas doenças.
O acesso a essa nova modalidade terapêutica cresce a cada ano, permitindo grandes avanços no tratamento de doenças como Artrite Reumatoide, Psoríase, Artrite Psoriásica, Espondilite Anquilosante, Artrite Idiopática Juvenil, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Doença Inflamatória Intestinal, Asma, Urticária, Esclerose Múltipla, dentre outras, de forma a melhorar consideravelmente a qualidade de vida dos pacientes.
As doenças autoimunes atingem de 5 a 7% da população e são a terceira principal causa de morbidade e mortalidade, depois do câncer e das doenças cardíacas. Há mais de 80 diferentes tipos de doenças autoimunes e, dentre elas, as doenças reumatológicas são o maior grupo. A Artrite Reumatoide, por exemplo, acomete cerca de 1% da população mundial e a Artrite Psoriásica pode manifestar-se em até 40% dos pacientes com psoríase cutânea.
A administração destas medicações ocorre essencialmente por via endovenosa ou subcutânea, daí a necessidade de aplicação em clínicas ou centros de infusão especializados. E é justamente graças a esses centros de infusão que o paciente não precisa mais ficar internado ou circulando dentro de um hospital. O paciente passa a ter um tratamento com segurança e de uma forma mais humanizada, respeitando normas rígidas de farmacovigilância.
Grande parte desses fármacos já é disponibilizada por meio do Sistema Único de Saúde (SUS), estando previstos nos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDTs) do Ministério da Saúde.
Os novos agentes, já aprovados no Brasil pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária, mas ainda não incorporados pelo SUS nos PCDTs, podem ser obtidos em diversos estados e municípios por meio de pedido administrativo ou protocolos estaduais/municipais. Nos locais onde não estão implantados tais foros, os pacientes podem optar por pedido de concessão por via judicial.
São avanços marcantes que vêm fazendo grande diferença no cotidiano dos pacientes, permitindo que possam seguir com uma vida normal, felizes e capazes apesar da presença da enfermidade.
Novas pesquisas, buscando tratamentos cada vez mais seguros e eficientes têm surgido a cada ano, mas sabemos que este esforço deve ser permanente.
Conceitos Básicos em Imunizações 
Uma das principais medidas de intervenção para o controle e a prevenção de doenças é a imunização. Imunização é o objetivo da vacinação, ou seja, conferir ao indivíduo vacinado a imunidade contra a(s) doença(s), cujo imunobiológico administrado propiciará a proteção. Então, o conceito de vacinação é o ato de vacinar e de imunização é a aquisição de proteção imunológica contra uma doença, geralmente infecciosa. A imunização pode ser ativa e passiva.
A imunidade ativa ocorre quando o próprio sistema imune do indivíduo, ao entrar em contato com uma substância estranha ao organismo (antígeno), responde produzindo anticorpos e células imunes (linfócitos T). Os dois meios de se adquirir imunidade ativa ocorrem ao contrair uma doença infecciosa e por meio de vacinação. Em geral esse tipo de imunidade dura por vários anos, às vezes, por toda vida, ao contrário da imunidade passiva.
Imunidade passiva é induzida pela administração de anticorpos contra uma infecção específica. Os anticorpos colhidos dos humanos são chamados imunoglobulinas e os dos animais, soros. A imunidade passiva permanece apenas algumas semanas. A imunização passiva pode ser adquirida de forma natural ou artificial.
A imunização passiva natural é aquela conferida ao recém-nascido por meio da passagem transplacentária de anticorpos da classe IgG. Esses anticorpos protegem contra determinadas infecções bacterianas e virais e refletem a experiência imunológica materna. Essa proteção diminui gradualmente ao longo dos primeiros meses de vida e desaparece até os 15 meses de idade.
Anticorpos da classe IgA não atravessam a placenta, mas estão presentes no leite materno, especialmente no colostro. A imunização passiva artificial pode ser heteróloga, conferida por transfusão de anticorpos obtidos do plasma de animais previamente vacinados, geralmente equinos, ou homóloga, conferida por transfusão de anticorpos obtidos do plasma de seres humanos. A imunoglobulina humana (homóloga) é extraída de voluntários, sendo muito menos reatogênica que os soros (heteróloga), obtidos de equinos.
O que são Imunobiológicos?
As drogas imunobiológicas são medicamentos derivados de anticorpos humanos ou de origem animal, modificados em laboratório, que agem sobre determinadas moléculas do organismo estimulando ou bloqueando sua ação. 
São importantes no tratamento das doenças reumáticas, pela capacidade de bloquear específicas vias da inflamação e assim tratar doenças autoimunes.
	Os medicamentos imunobiológicos são também chamados de modificadores de resposta biológica ou BRM. Trata-se de modalidade terapêutica que utiliza mecanismos de ativação do próprio sistema imunológico no combate a processos inflamatórios autoimunes ou á anormalidades celulares específicas. 
	Existem três tipos de tratamentos por terapia biológica: (1) Terapia Imunoestimulante, (2) Imunoglobulinas e (3) Anticorpos monoclonais.
	Embora haja maior emprego destas medicações em tratamentos de doenças reumatológicas estas medicações têm sido utilizadas para tratamento de outras doenças autoimunes em outras especialidades. Dessa forma, suas indicações clínicas abrangem a dermatologia (Psoríase), gastrenterologia (Doença de Crohn e Retocolite Ulcerativa) e neurologia (Esclerose Múltipla). 
Vale ressaltar que por se tratar de medicamento imunobiológico há alteração da resposta imune e maior risco para infecções durante o uso destas medicações. Com base nesses aspectos, as indicações e orientações de uso destas medicações passam por rigorosa avaliação do médico especialista.
O medicamento Imunobiológico 
	O medicamento biológico é derivado de material vivo, geralmente, baseado em proteínas ou ácidos nucleicos. São produtos desenvolvidos a partir da biologia molecular e, geralmente, usados no tratamento de doenças crônicas. — Os medicamentos biológicos para artrite reumatoide, lúpus e psoríase trouxeram uma evolução no tratamento destas doenças. Isto porque os biológicos substituem as altas doses de corticoides presentes em alguns medicamentos.
	Os medicamentos biológicos, denominados também biofármacos, atuam de forma mais seletiva e são elaborados utilizando matéria-prima de duas origens diferentes. Os de procedência biotecnológica são proteínas obtidas a partir de células modificadas geneticamente. Já os que são obtidos a partir de material biológico são extraídos de microorganismos, órgãos e tecidos de origem vegetal ou animal, células ou fluídos de origem humana ou animal. A principal diferença entre os medicamentos biológicos (moléculas grandes, semelhantes a proteínas produzidas pelo próprio organismo) e os tratamentos tradicionais (moléculas pequenas com ação em múltiplos locais) são os alvos atingidos. 
	Os medicamentos biológicos são desenvolvidos para atingir as moléculas específicas do sistema imunológico que são responsáveis pelo surgimento da doença. A complexidade molecular consiste em outro diferencial entre os biológicos e os medicamentos convencionais. Enquanto as moléculas dos medicamentos tradicionais são pequenas e simples, as de um biofármaco possuem uma estrutura espacial mais complexa e com peso mais elevado. 
	Como são produzidos por organismos vivos, os biológicos são sensíveis a qualquer mudança no processo de manufatura, alterando os parâmetros de fabricação, equipamentos e ingredientes.
Ação dos Anticorpos no Organismo 
Tratamento de base biológica serve para estimular ourestabelecer a capacidade do sistema (defesa) imunológico para combater infecções e doenças. A terapia biológica é, portanto, qualquer forma de tratamento que utiliza a capacidade natural do corpo que constituem o sistema imunitário para combater a infecção e doença, ou para proteger o corpo de alguns dos efeitos secundários do tratamento. 
A terapia biológica (também chamada de imunoterapia ou bioterapia) muitas vezes emprega substâncias chamadas modificadores da resposta biológica. O corpo produz normalmente baixos níveis em resposta a infecções e doenças.
O próprio sistema imunológico é composto por diversas variedades de leucócitos, comumente conhecidos como glóbulos brancos, que trabalham juntos para combater corpos estranhos, tais como bactérias e vírus. 
Quando nosso organismo é atacado por um vírus ou bactéria, nosso sistema imunológico — de defesa — dispara uma reação em cadeia com o objetivo de frear a ação desses agentes estranhos. Infelizmente, nem sempre essa ‘operação’ é bem-sucedida e, quando isso ocorre, ficamos doentes.
As respostas primárias e secundárias dos anticorpos para os antígenos proteicos diferem qualitativa e quantitativamente.
Resposta Primária: o primeiro contato com um antígeno, por exposição natural ou vacinação, leva à ativação de LB virgens, que se diferenciam em plasmócitos produtores de anticorpos e em células de memória, resultando na produção de anticorpos específicos contra o antígeno indutor.
Resposta Secundária: ao entrar em contato com o antígeno pela segunda vez, já existe uma população de LB capazes de reconhecer esse antígeno devido à expansão clonal e células de memória geradas na resposta primária. A resposta secundária difere da primária nos seguintes aspectos: a dose de antígeno necessária para induzir a resposta é menor; a fase de latência é mais curta e a fase exponencial é mais acentuada.
Nos dois tipos de resposta, primária e secundária, há a produção dos isótopos IgM e IgG, porém, na resposta primária IgM é a principal Imunoglobulina e a produção de IgG é menor e mais tardia. Na resposta secundária, a IgG é a imunoglobulina predominante.
Imunoterapia 
As reações imunológicas podem ser resultado da interação antígeno-anticorpo ou dos mecanismos envolvidos na imunidade mediada por células.
A imunoterapia é classificada em ativa e passiva, de acordo com as substâncias utilizadas e os seus mecanismos de ação.
Na imunoterapia ativa, substâncias estimulantes e restauradoras da função imunológica (imunoterapia inespecífica) e as vacinas de células tumorais (imunoterapia específica) são administradas com a finalidade de intensificar a resistência ao crescimento tumoral. A imunoterapia específica pode ser autóloga ou heteróloga.
Na imunoterapia passiva ou adotiva, anticorpos antitumorais ou células mononucleares exógenas são administradas, objetivando proporcionar capacidade imunológica de combate à doença.
(EXPLICAR MUITO BEM A TABELA PRESENTE NO SLIDE)
Indicações da Imunoterapia 
	A imunoterapia ainda é um método experimental, devendo se aguardar resultados mais conclusivos sobre sua eficácia e aplicabilidade clínica. O quadro mostra alguns imunomediadores utilizados em estudos clínicos experimentais e os tumores em que são mais indicados.
(EXPLICAR A TABELA PRESENTE NO SLIDE) 
Tipos de Terapia Biológica 
A terapia biológica pode ser dividida nos 3 tipos citados abaixo:
(1) Terapia Imunoestimulante;
(2) Imunoglobulinas;
(3) Anticorpos monoclonais.
Terapia Estimulante 
A Imunoterapia Ativada ou simplesmente ITA é em realidade uma terapia que reprograma as respostas imunológicas, beneficiando os indivíduos que sofrem por manifestações alérgicas ou distúrbios funcionais do sistema imunológico.
Um dos elementos aplicados na ITA, é o Betaglucana (BG), um polissacarídio bioativo presente em alimentos funcionais como no cogumelo-do-sol, na aveia, que atua como Imunoestimulante e imunomodulador. Ele possui a capacidade de melhorar a resposta imunológica do organismo, é antibacteriano, antineoplásico, antiviral, antifúngico e antioxidante.
Os indivíduos tratados com os imunoativadores geram células T- supressoras (um tipo específico de glóbulos brancos do sangue, que tem uma sobrevivência média de 20 a 90 dias), que são responsáveis pela geração de novas características adquiridas – a tolerância imunológica. As informações imunológicas passam de uma célula para outra até que novas gerações de células nasçam com sua capacidade ativada de tolerar os contatos com os alérgenos. As doses dos imunoativadores devem ser aplicadas inicialmente com intervalo de 2 meses, sendo este intervalo aumentado progressivamente, conforme a melhora do quadro clínico. É preciso tomar entre nove e doze doses para receber alta médica. A imunoterapia ativada é de aplicação subcutânea, é indolor e está indicada tanto para crianças a partir dos 3 meses de idade, quanto para adultos. As injeções da ITA não são vacinas – não são gerados anticorpos. Os imunoativadores criam células T-supressoras, modulando e equilibrando a ação do sistema imunológico.
A ITA anula progressivamente a necessidade de remédios. A cura advém do uso criterioso da ITA, sem atraso nas doses, associada a um controle ambiental do uso nas fases iniciais do tratamento com medicamentos alopáticos ou recursos terapêuticos da medicina natural para o controle das crises e sintomas. A ITA não causa reações alérgicas de qualquer espécie, e leva à cura sem efeitos colaterais.
Os sistemas orgânicos estão integrados e interagem entre si, portanto, a saúde depende da estimulação e modulação das células imunes. A ITA atua nas reações alérgicas ambientais e alimentares, nas infecções bacterianas, micóticas e virais, nos transtornos gastrointestinais, nas reumatológicas e de autoagressão, além de atuar preventivamente estimulando a imunidade como um todo.
Imunoterapia pode curar
Imunoglobulinas 
Os anticorpos, também conhecidos como imunoglobulinas (Ig) ou gamaglobulinas, são glicoproteínas sintetizadas pelos linfócitos B, utilizadas pelo sistema imunológico para identificar e neutralizar os antígenos. Eles podem se apresentar em duas formas: secretados pelos plasmócitos (B maduro), estando solúvel na corrente sanguínea; ou ligados à membrana de B, conferindo especificidade antigênica à célula.
Estruturalmente, os anticorpos são compostos por duas cadeias leves idênticas e de duas cadeias pesadas, também idênticas. As cadeias leves se ligam às cadeias pesadas através de pontes dissulfetos, que variam em quantidade e posições entre as diferentes classes de anticorpos. Além disso, ambas as cadeias possuem uma região variável e outra constante. O domínio variável confere especificidade ao anticorpo.
As moléculas de anticorpo são subdivididas em classes de imunoglobulinas definidas pelos domínios constantes de suas cadeias pesadas. As cadeias pesadas são representadas pelas letras gregas μ, γ, α, δ, ε, e as imunoglobulinas são denominadas de IgM, IgG, IgA, IgD e IgE respectivamente. As diferentes classes se diferenciam-se entre si também por suas propriedades biológicas, localizações funcionais e mecanismos diferentes para a retirada de antígenos do organismo.
A IgM é a principal imunoglobulina da resposta primária aos antígenos, sendo a primeira classe a elevar-se na fase aguda dos processos imunológicos. Pode ser expressa na membrana dos linfócitos B durante o desenvolvimento deste. Sua forma secretada é produzida antes da maturação dos linfócitos B e por isso tem baixa afinidade com os antígenos. 
A IgG é a imunoglobulina mais abundante no sangue e nos espaços extravasculares. É o anticorpo mais importante da resposta imune secundária. Possui alta afinidade para ligação antígeno-específico. Em humanos, as moléculas de IgG de todas as subclasses atravessam a barreira placentária e conferem um alto grau de imunidade passiva ao feto e ao recém-nascido.
A IgA é a principal imunoglobulina encontrada nas secreções exócrinas como saliva, lágrima e mucos dos tratos respiratório, genitourinárioe digestivo. Confere a imunidade passiva da mãe para o filho, através da amamentação. Previnem a invasão de microrganismos e a penetração de toxinas nas células epiteliais.
A IgD é coexpressa com a IgM na superfície dos linfócitos B maduros. A presença desta imunoglobulina na membrana dos linfócitos B sinaliza que estes migraram da medula óssea para os tecidos linfoides periféricos e estão ativos. Em pesquisas recentes, as IgD’s foram encontradas ligadas a basófilos e mastócitos, induzindo-os a produzir fatores antimicrobianos para a defesa do trato respiratório.
A IgE é uma imunoglobulina de resposta imune secundária normalmente relacionada à defesa contra verminoses e protozoonoses, e também, fenômenos alérgicos e reações anafiláticas. A resposta alérgica mediada por IgE acontece através de sua ligação aos receptores presentes nas superfícies de mastócitos e basófilos.
Anticorpos Monoclonais 
Uma das classes de anticorpos é a dos monoclonais, que são advindos de um único linfócito B que é selecionado artificialmente e replicado inúmeras vezes como um clone, em função disso, o mesmo só se liga a um epítopo de uma única forma, fato este que promove tal especificidade e característica relevante no tratamento de diversas doenças.
Para a produção de anticorpos monoclonais tem-se inicialmente a imunização do animal com o antígeno que irá induzir a produção de anticorpos de interesse, posteriormente tem-se a retirada dos linfócitos B do baço do animal (essas células apresentam baixa taxa de reprodução in vitro, porém são altamente excretoras de anticorpos) que produziram o anticorpo desejado, para em seguida haver a fusão com células de mieloma. Como resultado desta fusão surgem os hibridomas imortalizados, que são células que apresentam características genéticas de ambas células utilizadas na fusão, ou seja, se reproduzem de forma indefinida como o mieloma e secretam anticorpos contra o antígeno utilizado como imunizante, como os linfócitos B.
Os anticorpos monoclonais subdividem-se em três classes, os murinos, quiméricos e humanizados. Os anticorpos monoclonais de camundongos recebem a nomenclatura de murinos e são vistos pelo sistema imune como estranhos e o organismo humano produz HAMA (Anticorpos Humanos - Anticorpos de Camundongo) causando rápida eliminação e lesão nos rins, logo um dos maiores problemas na utilização de anticorpos monoclonais em seres humanos é a reação imunogênica gerada pelo organismo do paciente devido a presença de moléculas murinas, em seu organismo.
Com o auxílio da engenharia genética foi possível produzir anticorpos híbridos humano-camundongo na tentativa de reduzir o problema do HAMA, então estes foram denominados de anticorpos quiméricos ou quimerizados. O anticorpo quimérico é o anticorpo que apresenta combinação da região variável do anticorpo de camundongo com a região constante do anticorpo humano. Porém essas moléculas ainda eram imunogênicas e geravam reação imunológica aos seres humanos. Então com o objetivo de eliminar ou minimizar ao máximo essas respostas imunológicas no hospedeiro propôs-se a humanização dos anticorpos. O anticorpo humanizado apresenta somente as regiões hipervariáveis do anticorpo de camundongo e o restante da molécula de anticorpo humano. Assim, tem-se uma molécula que apresenta as características humanas possíveis sem que haja a perca da sua atividade biológica original e de interesse.
Anticorpos Monoclonais – Uso terapêutico 
	Estes novos medicamentos alvo específicos compõem uma nova classe chamada biofármacos que são medicamentos obtidos por alguma fonte ou processo biológico. Os anticorpos monoclonais, como terapia alvo, têm alta especificidade com poucos efeitos colaterais. Os anticorpos monoclonais são moléculas investigadas para o tratamento de um grande número de patologias, podem ser aplicados intactos ou acoplados a outra molécula, e atualmente são utilizados na terapia de muitas doenças como alternativa viável.
Atualmente, estão sendo desenvolvidos medicamentos dirigidos a alvos específicos na regulação da resposta imune para uma grande variedade de patologias. Existe um número crescente de anticorpos monoclonais aprovados pela Foodand Drug Administration (FDA) sendo utilizados como agentes terapêuticos, especialmente em doenças autoimunes e inflamatórias. Estes biofármacos são direcionados ao tratamento de doenças de significativa importância na medicina como câncer (no diagnóstico e tratamento de tumores e metástases), artrite reumatoide, asma, síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), na prevenção de infecções bacterianas, focos ocultos de infecção, infecções e condições clínicas diversas tais como sepses, rejeição de transplante de órgãos e doenças autoimunes do sistema nervoso como a glomerulonefrite por IgA, púrpura trombocitopenia idiopática, doença de Graves, anemia hemofílica autoimune, glomerulonefrite membranosa, artrite reumatoide, asma, lúpus e Esclerose Múltipla. 
Anticorpos Monoclonais Comercializados 
Os anticorpos monoclonais de uso terapêutico aprovados pela FDA são os seguintes: Muronomab-CD3 (Orthoclone OKT3®); Abciximab (ReoPro®); Daclizumab (Zenapax ®); Rituximab (Rituxan®); Basiliximab (Simulect®); Palivizumab (Synagis®); Infliximab (Remicade®); Trastuzumab(Herceptin®); Gemtuzumabozogamicin (Mylotarg®); Alemtuzumab(Campath 1H®); Ibritumomabtiuxetan (Zevalin ®); Adalimumab (Humira®); Alefacept (Amevive®); Tositumomab (Bexxar®); Etanercept (Enbrel®); Efalizumab (Raptiva®); Omalizumab (Xolair®); Bevacizumab (Avastin ®).
(IMPORTANTE SABER PORQUE O FINAL DO NOME, TEM UMA FOTO SOBRE ISSO EM UM DOS SLIDES)
Conclusão 
	Pode-se concluir com a realização desse trabalho que os imunobiológicos são medicamentos derivados de anticorpos humanos ou de origem animal, modificados em laboratório, que agem sobre determinadas moléculas do organismo estimulando ou bloqueando sua ação e podem ser utilizadas no tratamento de diversas doenças autoimunes, melhorando o quadro clínico e proporcionando melhoras na condição de vida dos pacientes. 
O acesso a essa nova modalidade terapêutica cresce a cada ano, permitindo grandes avanços no tratamento de diversas doenças. São importantes no tratamento das doenças reumáticas, pela capacidade de bloquear específicas vias da inflamação e assim tratar doenças autoimunes. O leque de medicamentos desse tipo tem aumentado a cada ano, trazendo importantes avanços no tratamento e prognóstico de diversas doenças, entre elas vários tipos de câncer e doenças crônicas autoimunes como a Artrite Reumatoide, Psoríase, Artrite Psoriásica, Espondilite Anquilosante, Artrite Idiopática Juvenil, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Doença Inflamatória Intestinal, Asma, Urticária, Esclerose Múltipla, dentre outras.
Existem três tipos de tratamentos por terapia biológica: (1) Terapia Imunoestimulante, (2) Imunoglobulinas e (3) Anticorpos monoclonais. No Brasil a prática de uso de anticorpos monoclonais iniciou-se em 2001, com indicação de controle de quadros autoimunes inflamatórios. Abrindo mais possibilidades de escolha para os pacientes com doenças autoimunes que não respondem bem ao tratamento.
Portanto, são um importante investimento para a saúde da população, proporcionando uma grande diferença no cotidiano dos pacientes, permitindo que eles tenham uma vida normal, felizes e capazes, apesar de ter uma enfermidade. A cada ano novas pesquisas são realizadas buscando tratamentos alternativos e cada vez mais seguros e eficientes, mas sabe-se que esforços como esse devem ser permanentes e uma constante preocupação dos órgãos de Saúde para com a população.