Farmacotécnica com aspectos tecnológicos

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Farmacotécnica com aspectos tecnológicos 
Indústria farmacêutica brasileira e legislação
Cenário mundial do mercado de medicamentos, sendo que o mercado brasileiro compreende 3,5%, o mercado mundial é uma indústria lucrativa onde tem princípio de marketing muito grande, está sendo se aprimorando para melhorar os fármacos já existentes e também incentivo para pesquisa de novos fármacos.
No brasil a maioria das industrias são multinacionais, pequena parcela é a indústria nacional (20%). As indústrias nacionais se centralizam em produção e desenvolvimento de processos. O ranking mundial em volume de produção o brasil ocupa o quarto lugar.
Diagnóstico
-No brasil os setores que utilizam biotecnologia abrangem grande parte do pib. 
-O grupo Aché é a maior indústria farmacêutica nacional.
-Os recursos para pesquisa e desenvolvimento provem basicamente de agências federais e estaduais.
- Doenças tropicais não dão lucro para indústria farmacêutica multinacional, pois são drogas de mercado restrito.
- Lei de patentes para produtos farmacêuticos e biotecnológicos, as indústrias nacionais passaram a buscar associações com industrias estrangeiras.
	 Consequências 
- Em busca de aumentar o investimento as indústrias farmacêuticas vêm passando por sucessivas fusões e/ou aquisições de empresas menores.
- 80% do princípio ativo vem do exterior.
- Brasil possui um patrimônio incalculável de biodiversidade, que pode servir de desenvolvimento de novos fármacos.
 Causas
- A descoberta de novas drogas envolve várias coisas que foge da capacidade do Brasil (alta tecnologia, pessoas qualificadas, ensaios de atividade em larga escala, investimento). 	
 Solução para indústria farmacêutica nacional
- No brasil são conhecidas muitas espécies de plantas, por isso aliar a indústria com o conhecimento popular, já que muitas empresas fazem a produção de fitoterápicos. 
NORMA: RDC 17/2010
-A anvisa adotou essa resolução, como norma para o comprimento das diretrizes estabelecidas no regulamento técnico das BPF de medicamentos.
 Título 1 : disposições iniciais 
Objetivo: estabelecer os requisitos mínimos e serem seguidos na fabricação de medicamentos para padronizar a verificação do cumprimento das BPF de medicamentos de uso humano durante inspeções sanitárias.
Abrangência: os estabelecimentos fabricantes de medicamentos devem cumprir as diretrizes desta resolução em todas as operações envolvidas na fabricação de medicamentos em desenvolvimento destinados a ensaios clínicos. 
Os medicamentos devem ser fabricados por empresas licenciadas e autorizadas para a fabricação do mesmo.
 Título 2: gerenciamento da qualidade na indústria de medicamentos: filosofia e elementos essenciais
Deve conter elementos básicos do gerenciamento e qualidade 
Infraestrutura apropriada e sistema de qualidade englobando instalações;
Ações sistemáticas necessárias;
Equipamentos
BPF para medicamentos
Garantia de qualidade
Documentação 
Qualificação e validação
Materiais 
Instalações
Treinamento 
Reclamações
Sanitização e higiene
Recolhimento de produtos
Fórmula Padrão 
Fórmula padrão = é o documento ou grupo de documentos que especificam as matérias primas e os materiais de embalagem com as suas quantidades, junto com a descrição dos procedimentos e precauções necessárias para a produção do produto terminado.
Controle em processo 
Controle em processo= São as verificações realizadas durante a produção, a fim de monitorar, e se necessário, ajustar o processo de forma a assegurar que o produto esteja em conformidade com as suas especificações 
Lote = quantidade definida de matéria prima, material de embalagem ou produto terminado fabricado em um único processo ou série de processos, cuja característica essencial é a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados. Na fabricação contínua, o lote corresponde a uma fração definida da produção.
Ordem de produção
Ordem de produção= é o documento de referência para a produção de um lote de medicamento, que contemple as informações da formula mestre/fórmula padrão.
Fabricação
Fabricação= são todas as operações que incluem a aquisição de materiais, produção, controle de qualidade, liberação, estocagem, expedição de produtos terminados e os controles relacionados.
Produção
Produção= todas as operações envolvidas no preparo de determinado produto farmacêutico, desde o recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, até a obtenção do produto terminado.
POP
Procedimento Operacional Padrão= são procedimentos escritos e autorizados que dão instruções detalhadas para a realização de operações específicas na produção de produto farmacêutico e outras atividades de natureza geral.
Quarentena 
Quarentena= é a retenção temporária de matéria prima, material de embalagem, ou produtos intermediários, a granel ou terminados, enquanto aguardam decisão de liberação, rejeição ou reprocessamento.
Validação 
Validação= é o ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação ou sistema realmente conduza aos resultados esperados.
Tipos de validação 
Prospectiva = realizada durante o estágio de desenvolvimento do produto, através da análise dos riscos do processo de fabricação. É essencial para limitar o risco de erros em escala de produção industrial.
Concorrente= é realizada durante a produção de rotina
Retrospectiva= é baseada na análise de registros históricos, atestando que um sistema, processo, equipamento, já em uso, satisfaz as expectativas de desempenho.
Plano de validação 
Documento que descreve as atividades a serem realizadas na validação de um projeto especifico, incluindo o cronograma, responsabilidades e os critérios de aceitação para aprovação de um processo produtivo, procedimento de limpeza, método analítico, sistema computadorizado, ou parte destes para uso na rotina.
Garantia da qualidade
É a totalidade das providencias tomadas com o objetivo de garantir que os medicamentos estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos, para que possam ser utilizados para os fins propostos. Portanto, a garantia da qualidade incorpora as BPF e outros fatores, incluindo projeto e o desenvolvimento de um produto.
Boas práticas de fabricação 
É a parte da garantia da qualidade que assegura que os produtos são consistentemente produzidos e controlados, com padrões de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro.
Aula 2 
			Boas práticas de fabricação
- Não devem apenas ser faladas, devem ser escritas com todos os detalhes, para consulta dos documentos, para a empresa e para os órgãos fiscalizadores. 
 Resolução RDC número 17, de 16 de abril de 2010
-Todo o manuseio de materiais e de produtos devem ser realizados conforme procedimentos estabelecidos e registrados, esse procedimento deve ser aprovado.
-Segundo os regulamentos as operações devem seguir POPs claramente definidos e aprovados.
- Durante todo o processo de produção, as matérias, recipiente s com produtos, equipamentos e as salas utilizadas, devem estar devidamente identificadas, constando o produto que está sendo processado, sua concentração e o número de lote.
- O cumprimento das BPF está orientado primeiramente à diminuição dos riscos a qualquer produção farmacêutica (contaminação cruzada, contaminação por partículas e troca de mistura de produtos), os quais não podem ser detectados somente por ensaios nos produtos terminados.
- Risco não somente da produção, mas também do controle de qualidade. O que é contaminação cruzada? 
R= contaminação de determinada matéria-prima, produto intermediário, produto a granel ou produto terminado por outra matéria-prima, produto intermediário, produto a granel ou produto terminado, durante o processo de produção (RDC 17/2010).
A contaminação cruzada acidental decorre de:
- Liberação descontrolada de gases, pós, vapores ou organismos provenientes dos materiais e produtos em processo;
- Liberação de resíduos nos equipamentos; (usarequipamentos de aço inox).
- Introdução de insetos;
- Liberação de partículas provenientes da roupa dos operadores; (usar tecido que não libera partículas).
- Liberação de partículas da pele dos operadores, etc.
- A área de produção exige que não se use esmalte, perfume, maquiagem, não ter pelos.
Formas de reduzir a contaminação cruzada
- Cabine de pesagem com exaustor, presença do exaustor na hora da pesagem e encapsulamento.
- Isoladores. Mais comum em lugares que produzem hormônios, estéreis.
- Equipamentos dentro de cabines fechadas.
Elementos que influenciam a contaminação de produtosFluidos (ar, agua, vapor)
Matérias primas 
Distribuição interior 
Pessoas 
Operações
HVAC (climatização e tratamento de ar)
Material de embalagem 
Elementos que originam contaminação do ambienteHVAC (climatização e tratamento de ar)
Operações
Resíduos 
Pessoas 
Troca ou mistura de produtos
-A troca ou mistura é um erro pelo qual uma coisa é colocada em lugar de uma outra.
-Em toda a unidade a troca é um risco permanente, que pode afetar diferentes produtos, diferentes lotes de um mesmo produto ou diferentes etapas da fabricação.
Fatores que influenciam a qualidade de medicamentosMatérias primas 
Projeções de instalações
Métodos
 Local
Produção
Mão de obra
Mão de obra
O que é qualificação?
Conjunto de ações realizadas para testar e documentar que quaisquer instalações, sistemas e equipamentos estão propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados.
Validação de limpeza
RDC 17/2010: titulo I
- Evidencia documentada que demonstre que os procedimentos de limpeza removem resíduos a níveis pré-determinados de aceitação, levando em consideração fatores tais como tamanho do lote, dosagem, dados toxicológicos, solubilidade e área de contato do equipamento com o produto.
Garantia da qualidade
-Serve como uma ferramenta de gerenciamento
-Serve para gerar confiança ao fornecedor 
-Na fabricação e fornecimento dos medicamentos, a GQ engloba elementos como estrutura organizacional, os processos e procedimento.
- O gerenciamento da qualidade é o aspecto da função de gerenciamento que determina e implementa a política da qualidade, ou seja, as intenções e direções globais relativas à qualidade, formalmente expressa e autoriza pela administração superior da empresa
Organização do sistema de gerenciamento de qualidade Declaração da política de qualidade da empresa
Nível estratégico
Manual da qualidade
Nível operacional
Procedimentos operacionais da qualidade
Nível de trabalho
Documentos de trabalho
Diretrizes básicas 
-As instalações devem ser projetadas para proporcionar fabricação adequada e facilitar armazenagem;
- Pessoal responsável pela produção e GQ deve ser devidamente qualificado;
- Insumos apropriadamente estocados e testados antes do uso;
- Ordens de fabricação mantidas, com instruções claras sobre a preparação dos produtos, devendo ser obedecidas e registradas lote a lote;
- Equipamentos devem ser limpos entre os diferentes lotes;
-Materiais e equipamentos devem ser identificados;
- A CQ deve ter instalação adequada para avaliação e reavaliação quanto à identidade, eficácia, pureza e atributos de qualidade para cada lote;
-Manter arquivos de documentos de todos os lotes, amostras de todos os produtos, com os respectivos registros de distribuição.Como devem ser as instalações na indústria? farmacêutica
- Piso liso, parede lisa
- Climatização
- Boa iluminação
- Palhetes de aço inox 
- Espaço físico de uma linha à outra
Boas práticas de armazenagem 
Área de armazenagem (almoxarifado) não deixar nada no chão, iluminado, identificado.
- Condições adequada de armazenagem: Não deve permitir a entrada de animais, apresentar superfícies lisas, sem rachaduras, iluminação e ventilação suficiente, produtos em quarentena devem estar em área restrita e separada na área de armazenamento, favorecer um fluxo racional, possibilitar o estoque ordenado, espaço ao redor do almoxarifado deve favorecer o acesso e manobra dos caminhões, área segregada e com acesso restrito para estocar produtos controlados, área segregada e identificada para produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos.
- Quarentena física e virtual.
 	2- Área de manufatura 
- Preocupação de ter um equipamento só em uma sala, distribuir adequadamente área útil para cada tipo de produção ou equipamentos, área de produtos devem possuir sistema de tratamento de ar adequado aos produtos manipulados, às operações realizadas e ao ambiente externo, respeitar a higiene e sanitização de indústria, recursos antipoluentes e tratamentos de dejetos, ralos de tamanho adequado, instalados de forma a evitar os refluxos de líquidos ou gases e mantidos fechados, áreas de produção podendo ou não ter linha continua (manipulação, envase e embalagem), iluminação apropriada pelos produtos fotossensíveis, cabines principalmente de sólidos, com sistemas de exaustão, paredes tetos e pisos revestidos de material liso, impermeável, lavável e resistentes, livres de juntas (cantos arredondados) e rachaduras para evitar o acumulo de resíduos.Como deve ser o fluxo das BPFC de um medicamento??
1º Desenvolvimento especificações
2° Fornecedores de matéria prima analise de amostra
3° Controle de qualidade amostras aprovadas
4° Produção amostras para aprovação 
5° Controle de qualidade lote aprovado
6° Vendas 
7° Mercado 
8° Feedback
9° Pesquisa, consumidor, prescrição demanda
10° Vendas e marketing
Desenvolvimento de produtos 
- Especificações de matérias-primas, embalagens e do produto;
- Métodos de analises de matérias-primas, embalagem e dos produtos; 
- Procedimentos de armazenamento de matérias-primas, embalagem e do produto;
- Planos de amostragem e inspeção de produto;
-Planos de amostragem e inspeção de matérias-primas;
-POP para a fabricação do produto;
- Procedimentos para transporte do produto, etc...
RDC 17/10: Título II
Controle de qualidade
“É parte das BPF referente a amostragem, especificações e aos ensaios, bem como a organização, a documentação e aos procedimentos de liberação que garantam que os ensaios sejam executados e que os materiais e os produtos terminados não sejam aprovados até que a sua qualidade tenha sido julgada satisfatória. ”
Controle da qualidade farmacêutica
Como deve ser um laboratório de controle de qualidade??
 O laboratório de CG deve: 
- Estar adequadamente instalada;
- Dispor de equipamentos necessários a execução de todas as análises previstas nas especificações;
- Ter pessoal adequadamente treinado;
- Ter POP para todas as atividades executadas;	
Controle de Qualidade
 Alguns procedimentos necessários:
- POP dos métodos de análise (químicos, físicos e microbiológicos);
- POP para o preparo de soluções;
- POP para a amostragem e inspeção; 
- POP para aprovação de lotes;
- POP para reprovação de lotes;
- POP para a calibração de equipamentos;
- POP para a validação de métodos analíticos, etc.
- Os laboratórios de CG devem ser separados das áreas de produção.
- As áreas de ensaios biológicos, microbiológicos ou radioisótopo devem ser separadas umas das outras.
- Deve existir espaço suficiente para evitar misturas e contaminação cruzada.
- Deve haver espaço para armazenamento adequado de amostras, padrões de referência, solventes, reagentes e registros.
- Deve estar sob a responsabilidade de uma pessoa qualificada e com experiência.
- O pessoal do CQ deve ter acesso as áreas de produção para amostragem e investigação.
- O CQ tem como outras atribuições: estabelecer, validar e implantar todos os procedimentos de controle de qualidade, avaliar, manter e armazenar os padrões de referência, garantir a rotulagem correta dos reagentes, padrões e outros materiais de sua utilização, garantir que a estabilidade dos ativos e medicamentos seja monitorada, participar da investigação de reclamações relativas a qualidade do produto eparticipar do monitoramento ambiental.
Validação dos processos de fabricação
“A validação é parte integrante da garantia da qualidade. A validação, envolve o estudo sistemático das instalações, sistemas e processos com o objetivo de determinar se os mesmos desempenham suas funções de forma adequada e consistente, conforme especificado. Uma operação validade assegura a produção de lotes uniformes que atendem as especificações requeridas. ” (Boas práticas em instalações e projeto farmacêuticos – 2006)
Validação de métodos analíticos (RE número 899, 29/05/03)
Objetivo: demonstrar que o método é apropriado para a finalidade pretendida, ou seja, determinação qualitativa, quantitativa e/ou semi-quantitativa de fármacos e outras substancias em produtos farmacêuticos.
- Deve ser realizada antes de utilizar o método;
- Determina a exatidão e a precisão do método; 
- Deve ser realizada para cada faixa de concentração analisada e se ocorrer mudanças na formulação.
 Segundo a RE número 899, 29/05/03
Os testes são classificados em 4 categorias:
Testes quantitativos para a determinação do princípio ativo em produto farmacêutico e matéria-prima;
Testes quantitativos ou ensaio limite para a determinação de impurezas e produtos de degradação em PF e MP;
Testes de performance (ex.: dissolução, liberação do ativo);
Teste de identificação.
O que é exatidão de um método analítico?
Exatidão – é a proximidade dos resultados individuais encontrados pelo método em estudo em relação ao valor aceito como referência. Usualmente é descrito pela % de recuperação do analito (padrão de referência).O que é precisão de um método analítico?
Precisão – é a concordância entre os resultados. A reprodutibilidade e repetibilidade de diversas medidas. Poder ser descrito pelo desvio padrão ou coeficiente de variação de uma série de medidas.
Validação de métodos analíticos: precisão 
Reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial): concordância entre os resultados obtidos em laboratórios diferentes.
Repetibilidade (precisão intra-corridas): uso do procedimento analítico num mesmo laboratório, por um curto período de tempo, usando o mesmo analista e o mesmo equipamento.
Precisão intermediaria (precisão inter-corridas): concordância entre os resultados do mesmo laboratório, obtidos em dias diferentes, com analistas e equipamentos diferentes.
OPERAÇÕES DE PRODUÇÃO
- Antes do início de qualquer operação de produção devem ser adotadas providencias necessárias para que as áreas de trabalho e os equipamentos estejam limpos e livres de qualquer matéria-prima, produtos, resíduos de produtos, rótulos ou documentos que não sejam necessários para a nova operação a ser iniciada. (RCD 17/10)
- Após o uso, os equipamentos de produção devem ser limpos dentro do prazo determinado, de acordo com procedimentos detalhados. (RDC 17/10)
- OS equipamentos limpos devem ser armazenados em local limpo e seco de forma a evitar contaminação.
- Devem ser definidos os limites de tempo em que o equipamento e/ou recipiente pode permanecer sujo antes de ser realizado procedimento de limpeza e após a limpeza antes de novo uso. (RDC 17/10)
 Manutenção e calibração de equipamentos
- Os equipamentos e instrumentos utilizados nos procedimentos de medições, pesagens, registros e controles devem ser submetidos a manutenção e a calibração a intervalos pré-estabelecidos e os registros de tais operações devem ser mantidos. RDC 17/10
- POP de calibração deve ser descrito, contemplando a frequência de uso para todos os equipamentos;
- Resultados de calibração deverão ser documentados;
- Ficha de calibração junto ao equipamento para facilitar a consulta.
- Na produção deve-se estar atento ao projeto de instalação de fabricação, certificando-se que:
- Equipamentos e linhas sejam construídos com materiais não porosos.
- Tubulações de transferência de produtos sejam as mais curtas possíveis e tenham o menor número de curvas e mudanças de direção.
- As tubulações devem ter uma certa inclinação e serem providas de válvulas para esgotamento nas partes mais baixas.
- Tanques de armazenamento devem ter fundo inclinado e válvulas de fundo adequadamente posicionadas para garantir o total escoamento do produto.
- Tanques de armazenamento e reatores devem ter sistemas de pulverização a alta pressão para limpeza com menor quantidade de agua possível.
INSTRUÇÕES DE EMBALAGEM
- Deve haver instruções autorizadas quanto ao processo de embalagem, relativas a cada produto e ao tamanho e tipo de embalagem. (RDC 17/10)
Nome do produto
Descrição de sua forma farmacêutica, concentração e via de administração
Tamanho da embalagem
Listagem completa de todo material de embalagem
Amostra dos materiais de embalagem utilizados no processo de embalagem
Verificação dos equipamentos e da área onde ocorrerá a embalagem
Descrição das operações de embalagem e dos equipamentos
Detalhes dos controles em processo
Formas farmacêuticas sólidas
Classificação das formas farmacêuticas sólidas
Pós farmacêuticos
Granulados
Comprimidos
Capsulas
Para orifícios corporais: supositório, óvulos e velas uretrais.
- Começa pesando a matéria prima sólida (pós). Se preocupar com o tamanho e formas das partículas pois influência nas misturas;PÓS
 Cápsulas
				Granulados			Comprimidos/Cápsulas
O que são pós farmacêuticos?
R= misturas de fármacos e/ou substancias químicas finamente divididas na forma seca, podendo ser destinados ao uso interno ou externo.
 Os pós são empregados:
- Forma direta de administração: pós antiácidos, laxantes, etc..
	Vantagens 	
	Desvantagens 
	Facilmente dissolvido;
Melhor absorção gastrointestinal;
Rápida difusão pelos tecidos;
Fácil deglutição;
	Sofrem alterações (oxidação, hidrolise, racemização);
Dificuldade de mascarar sabor;
Contato entre substancias incompatíveis; 
Alto custo de fabricação 
- Forma intermediaria: produção de granulados, comprimidos, cápsulas, drágeas e outras formas farmacêuticas.
 Classificação dos pós
- A granel
- Efervescentes 
- Subdivididos
- Para inalação
- De reconstituição uso com solvente para dissolver. Ex: alguns antibióticos.
 Preparação dos pós farmacêuticos 
- Tamanho das partículas do PFs podem variar entre 10.000 Um de diâmetro a 1 Um ou menos;
- Micronização das partículas pode aumentar a velocidade de dissolução do fármaco e sua disponibilidade 
- Para preparar os PFs é necessário o emprego das seguintes etapas: Moagem, tamisação, secagem, mistura dos pós.
			Moagem 
- Reduz tamanho das substancias químicas (moinhos industriais).
- O tamanho de partícula afeta vários fatores:
Velocidade de dissolução das partículas;
Suspensabilidade de partículas;
Distribuição uniforme de substancias ativas;
Grau de penetração de partículas (inaladas);
Grau de aspereza das partículas sólidas;
-Moinho de facas (2 a 12 laminas, 200 a 900 rpm), ação de corte, emprega-se em materiais fibrosos e resistentes (duros), não utilizar material friável, obtém partículas de 840-250Um.
- Moinho de martelos (fácil limpeza, alta velocidade de 10.000 rpm). Ação impacto (partículas achatadas e irregulares), usado para materiais secos e úmidos, não utilizar material abrasivo, obtém partículas de 4760-44Um.
- Moinho de bolas (usado até 100 rpm; bolas de aço ou porcelana). Ação atrito e impacto, empregado para materiais abrasivos secos ou úmidos, não recomendado para material mole, partículas de 840-74 Um, moagem de matérias primas estéreis.
- Moinho de rolos (2 a 5 rolos lisos ou canelados). Ação pressão e fricção, para materiais moles e também para granulação seca, não recomendando para materiais abrasivos. Obtém partículas 840-74 Um.
- Moinho de energia fluida ou micronizador (emprega-se ar ou vapor a 100 psi). Ação atrito e impacto, usado para materiais moderadamente duros e friáveis, não recomendado para materiais moles, partículas de 1-30 Um.
Fatores que influenciam a moagem: 
- Abrasão (desgaste por fricção)
- Umidade (prejudicaa moagem)
- Inflamabilidade (compostos combustíveis)
- Temperatura (causa aglomeração das partículas)
- Toxicidade (emprego de circuito fechado)
- Composição química (reação do produto com moinho)
			Tamisação
Agitação mecânica de uma amostra através de uma serie de tamises ordenados por ordem decrescente do tamanho de abertura de malha, quantificando o peso da fração da amostra retida em cada tamis.
Maior o número de tamis, menor o tamanho da partícula que se vai obter.
Secagem
- Pode ocorrer antes ou após a moagem
- Diminui a contaminação microbiana
- Aumenta a estabilidade de pós higroscópios
- Empregada em processos de granulação úmida 
Métodos de secagem
- Estufa 40 a 50 C (demanda muito tempo)
- Secador de leito – leito fluidizado (rápido e uniforme; 20 a 40 min), ele pode fazer granulados também;
- Secador por atomização – spray drier (secagem com ar atomizado quente junto com solução fluida)
- Radiação por micro-ondas (secagem uniforme e rápida a baixas temperaturas, 30 a 40 C)
- Radiação I.V (pouco utilizada)
			Mistura 
Consiste em duas ou mais substancias pulverizadas combinadas para formar uma mistura uniforme. Pode ocorrer segregação durante a mistura, manuseamento e após a operação de mistura.
Fatores que influenciam a mistura
- Forma de partículas (esférica melhora o fluxo)
- Tamanho das partículas (menor que 100U diminuiu a capacidade de fluxo)
- Ampla faixa de distribuição do tamanho das partículas diminui o fluxo e a uniformidade de mistura
- Densidade baixa das partículas diminui o fluxo 
- Forças coesivas diminui o fluxo.
Misturadores 
- Misturadores moveis (velocidade da ordem de 30 a 100rpm).
- V ( em forma de Y), Bin ( forma de cubo), mistura por tombamento,
- Misturados fixos: misturador/Granulador de Diosna, Malaxadeira/ misturador agitador de parafuso helicoidal (mistura úmida).
GRANULADOS
Conceito: são substancias ativas adicionados a adjuvantes, formados por grânulos irregulares, de aspecto homogêneo, suficientes para futuras manipulações.
- Forma irregular ou esférica, tamanho, obtenção e fluxo melhor que a do pó.
- Granulado não adere as superfícies.
	 Vantagem em relação aos pós:
	 Desvantagens em relação aos pós:
	- Bom fluxo;
- Não liberam pó durante armazenagem e administração;
- Não aderem entre si;
- Mais agradáveis para ingestão;
- Maior estabilidade física e química;
- Melhor conservação, devido a menor superfície;
- Podem ser revestidos.
	- Custo operacional;
- Fragmentam-se facilmente. 
 Classificação dos Granulados
- Efervescentes - obtido pela mistura de ácidos orgânicos (ácido cítrico e ácido tartárico) com sais como o carbonato ou bicarbonato de sódio.
- Reconstituição – geralmente antibióticos instáveis em solução aquosa.
- Granel (frascos)
- Subdivididos (saché)
- Quanto à forma: não apresentam forma definida (bastonete, esférica)
Forma de bastonetes:
Obtidos por tamisação
Quanto > a malha do tamis, são mais porosos
Fácil desagregação
Menos resistentes.
Forma esférica:
Obtidos por spray-drier e por revestimento
Menos porosos
Melhor fluxo
Melhor dissolução.
Preparação de Granulados: Via úmida
Via úmida: consiste em molhar os pós e passar a pasta em uma malha para produzir grânulos de tamanho desejado.
 Fluxo das etapas de produção:
Pesagem das matérias primas Mistura e umedecimento dos pós Granulação da massa Secagem da massa Calibração 
- Mistura e umedecimento dos pós: soluções aglutinantes, agua ou álcool 
- Granulação da massa: granulador oscilante, diosna, leito fluidizado
- Secagem da massa: leio fluidizado, spray drier, micro-ondas
- Calibração: moinhos, granulador oscilante
Preparação de Granulados: Fusão
Fusão: técnica pouco empregada, usada no preparo de granulados efervescentes e misturas eutéticas.
Pesagem Mistura Tamisação Secagem 40o Calibração
- Nos granulados efervescentes a moléculas de agua presente no ácido cítrico funciona como aglutinante.
- É comum o emprego de temperaturas elevadas aos princípios ativos que fundem superficialmente.
 Embalagens para granulados
- Embalagem e conservação dos granulados e dos pós para administração dieta pode ser: a granel (frascos de plástico) ou subdivididos (sachê), fechados hermeticamente.
 Ensaios físico-químicos do pós e/ou granulados
Teste de umidade
- Secagem em estufa a 105oC
- Karl Fischer – mais utilizado devido a maior sensibilidade. Baseia-se numa reação quantitativa (titulação).
- Infra – teste: balança acoplada com lâmpada de IV. Verifica-se a perda de água até peso constante (3 a 15 min.)
Tamanho das partículas – tamisação, microscopia, etc.
Densidade das partículas: é verificada a densidade aparente da mistura de pós ou granulados empregando equipamento de determinação da densidade de compactação ou real.
Determinação do ângulo de repouso: consiste em despejar o granulado através de um funil preso a uma altura (H), formando-se um cone. Mede-se o raio (R) da base do cone do material.
tan α = H ÷ R
(ângulo < 30o escoamento fácil; ângulo > 40o difícil escoamento)
COMPRIMIDOS
Conceito: consiste numa mistura de princípios ativos com adjuvantes farmacêuticos adequados, obtidos por compressão mecânica de 2 punções. 
	VANTAGENS:
	DESVANTAGENS:
	Dosagem precisa;
Leves e compactos;
Boa conservação (seco e condensado);
Em grande escala reduz custo industrial (16.000 comprimidos/min);
Mascara sabor desagradável.
	Nocivo a mucosa do tubo digestivo;
Ajuste delicado após fabricação;
Alguns fármacos são de compressão difícil, formam compactos pouco densos;
Fármacos dificilmente molháveis, com perfis de dissolução desfavoráveis, torna a formulação difícil.
Componentes dos comprimidos: ativos e inativos
- Princípio ativo, diluentes, aglutinantes, desintegrantes, absorventes, lubrificantes, outros tipos (molhantes, tampão, corante, aromatizante).
DILUENTES
- Função: preenchimento; aumenta a coesão entre as partículas; melhora o escoamento.
- Quantidade: variável
- Características: solúveis ou não em agua, fisiologicamente inertes.
- Exemplos: lactose, manitol, celulose microcristalina, amido, talco, etc...
AGLUTINENTES
- Função: formar grânulos coesos. São adicionados na forma de pó ou em solução.
- Quantidade: 2 a 10%
- Exemplos: cozimento de amido 10 a 30%, solução de PVP 10 a 30%, PEG 4000 a 6000 em solução em pó, derivados da celulose, etc...
DESINTEGRANTES
- Função: facilitar a ruptura do comprimido na agua, promoverem a absorção de agua pelo comprimido, intumescendo até desintegração.
- Quantidade: 2 a 20% incorporado a seco.
- Exemplos: amido, alginato de sódio, glicolato de amido sódico, derivados da celulose, carbonatos, croscarmelose...
LUBRIFICANTES
- Função: reduz a fricção dos comprimidos com as paredes da matriz; diminui a adesão das partículas as faces das punções ou paredes da matriz; promovem o escoamento dos granulados ou pós; dão brilho aos comprimidos.
- Quantidade: 1 a 5%
- Exemplos: amido, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, etc...
OUTROS EXCIPIENTES:
- Absorventes: aerosil, amido, caulim, lactose, fosfato tricálcido...
- Molhantes: tween 80 (polissorbato); laurel sulfato de sódio
- Substancia tampão: sais de cálcio, citrato de sódio, etc.
- Corantes: os utilizados em FD&C (alimentos, drogas e cosméticos)
- Aromatizantes: essências de limao, laranja...
- Edulcorantes: aspartame, manitol...
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DOS COMPRIMIDOS:
- RDC 17/2010 menciona que: As áreas destinadas a pesagem das matérias primas podem estar localizadas no almoxarifado ou na área de produção, devendo ser especificas e projetadas para esse fim, possuindo sistemas de exaustão independente e adequado que evite a ocorrência de contaminação cruzada.
 COMPRESSÃO DIRETA: aplicada a substancias que apresentam propriedades de fluxo livre e coesão que possibilitam ser compactadas diretamente.
- Ex.: fármacos como metenamina e sustâncias cristalinas (KCl, NaCl, NaBr).
- Substancias desprovidas dessas características, deve-se empregarexcipientes especiais.
 Etapas da Compressão direta:
Tamisação das matérias primas
Mistura (PA + excipientes - diluentes, desintegrantes, lubrificante) 
Compressão
 - Excipientes especiais: lactose monohidratada, lactose spray drier, amido para compressão direta, celulose microcristalina, carboximetilcelulose reticulada, estearato de magnésio, talco, etc.
 Via úmida: empregada mais frequentemente.
Objetivo: misturar os pós para fluir uniforme e livremente do funil alimentador para as matrizes.
O processo de granulação pode durar de 15 a 60 minutos.
 ETAPAS DA GRANULAÇÃO ÚMIDA:
Tamisação
Mistura das matérias primas (princípio ativo, diluente, desintegrante)
Adição de aglutinantes e obtenção da massa
Granulação
Secagem
Calibração
Adição de lubrificantes e mistura
Compressão
 Via Seca: utilizada para fármacos sensíveis ao calor ou umidade;
Não usa aglutinante liquido;
Usa-se princípio ativo ou diluentes com propriedades adesivas.
Ex.: de fármacos obtidos por via seca: ácido acetilsalicílico, vitamina C...
 ETAPAS DA GRANULAÇÃO A SECO:
Tamisação
Mistura das matérias primas (princípio ativo, diluente, desintegrante)
Compactação (pastilhões)
Moagem
Calibração
Adição de lubrificante e mistura
Compressão
COMPARAÇÃO ENTER OS 3 METODOS DE PREPARAÇÃO:
	Via úmida
	Via Seca
	Compressão direta
	Muitas etapas
Adição e remoção de solventes
Maior gasto de energia
Possibilidade de degradação por aquecimento
Possibilidade de hidrolise
	Muitas etapas
Gasto de energia
Menos equipamentos e espaço
	Menos etapas
Fármacos e excipientes devem ter fácil escoamento e compressibilidade
A mistura pode não apresentar distribuição uniforme (eletricidade estática)
Preparação dos comprimidos 
Etapa de compressão: consiste em compactar o granulado no interior de uma matriz de aço, por pressão exercida pelo movimento de 2 punções de açõ (inferior e outro superior) com força de compressão= 1400 a 18000 kg/força
- Componentes da máquina de compressão: tremonhas ou alimentador, matrizes (definem o tamanho e forma dos comprimidos), punções (comprimi o granulado dentro da matriz), calhas para orientação do movimento dos punções, um mecanismo de alimentação que conduza o granulado de tremonha para dentro das matrizes.
Maquina compressora: Excêntrica (única estação). Punção inferior/superior e uma mátria 
Máquina compressora: rotativa (múltiplas estações).
Maquinas rotativas comuns e as de alta velocidade possuem múltiplos punções, movimento giratório continuo das punções e compressão contínua.
Ex: Colton com 90 punções (16.000 comprimidos/minuto)
	Problemas comuns na produção de comprimidos
Capping (tampa): devido a punções que não sse apresentam limpos e lisos, muita pressão e granulado muito mole
Laminação: divisão de comp. Em 2 ou mais camadas, granulado muito aerado ou velocidade de produção elevada
Rachaduras: devido a expansão do ar quando a pressão é diminuída.
Comprimidos para ingestão oral
- Convencionais
- Compressão múltiplas: formado por 2 a 3 camadas ou um comprimido dentro do outro. Separam componentes incompatíveis, empregado para ação repetida ou prolongada.
- Revestimento entérico: são revestidos com polímeros naturais ou sintéticos. Dissolvem no intestino delgado 
- Liberação prolongada: permite a redução na frequência das administrações. A liberação é imediata de uma quantidade para produzir a ação desejada e seguindo de liberação gradual e continua por 8 a 12 horas.
- Ação retardada
- Revestidos com açúcar 
- Revestidos com película
- Mastigáveis
Usados na cavidade bucal
- Comprimidos bucais
- Sublinguais
- Pastilhas, cones dentais 
Para preparação de soluções
- Comprimidos efervescentes: são 2 granulados que se misturar para efetuar a compressão. PA+ sais efervescentes + ácidos orgânicos. 
 - Para uso externo
Administrados por outras vias 
- Comprimidos para implantação 
- Comprimidos vaginais 
Características de comprimidos com ação prolongada
- Não devem ter velocidade muito lenta nem muito rápida de absorção e excreção;
- Ser uniformemente absorvido no TGI
- Ser administrado em doses relativamente pequena
- Boa margem de segurança
- Ser usado em tratamento crônico em vez de agudo
Tipos de comprimidos de ação prolongada
- Esferas, grânulos e microesferas revestidos: o fármaco é distribuído dentro de esferas, pellets e grânulos a base de sacarose ou celulose microcristalina. 
- Reveste em sistema convencional ou leito fluidizado
- Revestimento com material lipídico (cera de abelha; cera de carnaúba, álcool cetílico) ou material celulósico;
- Espessura do revestimento é variável. Podem ser encapsulados ou transformados em comprimidos;
- Ex: Toprol XL
- Microencapsulação: sólidos, líquidos e gases podem ser inseridos em partículas microscópicas pela formação de uma fina parede ao redor da substancia.
- podem ser usada na microencapsulação: gelatina, álcool polivinilico, etilcelulose, etc.
- técnica de preparação Spray driying: formam-se 3 fases imiscíveis por agitação (núcleo + material de revestimento + solvente de revestimento. Deposição do revestimento sobre o núcleo. Endurecimento do revestimento por ação do calor.
- Ex: Micro-K extencaps
- Sistema matricial hidrofílico: o fármaco é combinado com excipiente que sofre erosão nos fluidos corporais.
- Polímeros celulósicos hidrófilos são usados como excipiente (HPMC).
- A mistura de grânulos pode ser formulado como comprimidos ou capsulas. Usa-se processo de granulação úmida ou por compactação.
Ex: Quinidex
-Matriz hidrofílica: a agua presente no TGI penetra na superfície da FF, hidrata o polímero, que intumesce e forma uma camada gelificada. O fármaco contido nessa camada dissolve e difunde a partir da matriz ou é liberando quando ela sofre erosão.
-Matriz plásticas inertes: o fármaco é granulado com material plástico inerte, (polietileno, acetato de polivinila ou polimetacrilato). Os grânulos formados são comprimidos. Uma porção de fármaco para liberação imediata pode ser comprimida na superfície do comprimido. O fármaco é liberado lentamente por difusão. Ex: Desoxyn (cloridrato de metanfetamina). 
- Bomba osmótica (sistema Oros): composta por um núcleo circundado por uma membrana semipermeável com orifício de 0,4 mm p/ saída do fármaco. 
- Ele possui 2 camadas, uma com o fármaco e a outra com um agente polimérico osmótico (camada propulsora).
- Ex: Covera- HS (cloridrato de verapamil).
Ensaios de Qualidade Físico-Químicos 
- Peso médio: em balança analítica calibrada pesam-se 20 comprimidos a cada 10 minutos.
- Espessura: mede-se num paquímetro para verificar variações do volume de enchimento da matriz.
- Dureza: usa-se um durômetros para verificar a força necessária para quebrar um comprimido. Força mínima 4 kgf.
- Friabilidade: pesam-se 20 comprimidos antes e após 25 rpm durante 4 minutos num friabilómetro. Limite máximo de 1,5% de perda. 
- Desintegração in vitro: feito num desintegrador a 37 C, com 6 comprimidos, sendo um em cada tubo. A cesta é levantada e baixada num liquido de imersão (agua ou fluido gástrico simulado, fluido intestinal simulado), 29 a 32 ciclos por minutos. Geralmente TD = 30 minutos (comprimido convencional).
- Dissolução in vitro: feito num dissolutor (tipo 1- cesta) ou (tipo 2- pá). O meio de dissolução (agua; tampão acetato pH 4,5; HCl 0,1N, etc), a 37 C. Determina a velocidade de dissolução do fármaco (biodisponibilidade).
CÁLCULO DE PESO MÉDIO
A RDC 17/2010 menciona que: na programação das operações de embalagem devem existir procedimentos que minimizem a ocorrência de risco de contaminação cruzada, de misturas ou de substituições. Produtos diferentes não devem ser embalados próximos uns dos outros, a menos que haja separação física ou um sistema alternativo que forneça garantia equivalente.
EMBALAGEM E CONSERVAÇÃO DOS COMPRIMIDOS
Blister – alumínio r PVC (cloreto de polivinil) ou PE (polietileno) ou PP (polipropileno), empregando-se calor para a formação
			Comprimidos revestidos e drágeas
- Camadas de açúcar,que cobre a marca que fica no núcleo.
Porque serve?
- Proteger a PA contra ação do suco gástrico.
- Mascarar sabor e odor desagradável 
- Obter perfis de liberação modificada (revest. Entérico);
- Melhor aspecto;
- Proporcionar peculiaridades distintas ao produto;
-Evitar incompatibilidade dos ativos;
- Facilitar a deglutição 
Tipos de revestimentos
 Revestimento com açúcar (drageamento)
- Emprego de várias camadas de xaropes de revestimento, com duração de algumas horas até vários dias. Realizado em bacias tradicionais ou perfuradas.
- Pode aumentar 2 vezes o tamanho e peso do comprimido original
- Pode ser hidrossolúvel, mais volumoso, pode ser colorido
- Predomina aplicação manual;
- Duração: algumas horas até vários dias;
- O sucesso depende da perícia do operador;
- Aplicam—se camadas repetidas e evapora-se o solvente;
- Núcleos convexos com arestas finas e arredondadas diminui os problemas de revestir os ângulos.
Definição dos parâmetros do processo de revestimento com açúcar:
-Definir a bacia- com 1,2m de diâmetro e controle de velocidade variável, com 2 ou 3 bicos para atomização;
-Os bicos de aspersão devem possuir orifício para o liquido com 1 a 1,5 mm de diâmetros;
-A pressão do ar deve ser ajustada- 20 a 40 psig;
-Núcleos dos comprimidos – 55 a 70 kg de comprimidos com 9,5 mm de diâmetro, convexos;
-Velocidade da bacia – 10 a 12 rpm
-Ajustar o ar de entrada a 30°C
-Definir o volume de aplicação da SR (solução revestidora), (800 ml a 1,5L por aplicação)
-Aplicar a SR (3 a 15 aplicações);
-Aguardar de 15 a 20 minutos entre as aplicações para assegurar a secagem adequada.
Etapas do drageamento
1° Impermeabilização e selagem do núcleo: empregada para núcleos higroscópicos e princípio ativo incompatível. Utiliza-se goma laca ou polímero sobre os núcleos antes do revestimento primário. A solução é atomizada sobre os núcleos com ar quente 
2° Revestimento primário: aplicam-se 3 a 4 revestimentos primários à base de xarope de sacarose com gelatina, goma arábica ou PVP. O xarope liga-se ao núcleo proporcionando arredondamento das arestas. Quando parcialmente secos os núcleos são pulverizados com um pó. Administração de ar quente concomitantemente. Repete-se o processo ate atinguir o formato e tamanho adequado. Nesta etapa há o tamanho do comprimido.
3° Alisamento e Arredondamento final: aplicam-se 5 a 10 revestimentos de um xarope espesso para tornar os núcleos lisos e redondos. Um pó muitas vezes adicionado entre as aplicações do xarope (talco, amido). Ar seco é aplicado, concomitantemente, para acelerar a secagem.
4° Acabamento e coloração: vários revestimentos de um xarope fluido com corante é aplicado. Essa etapa é realizada em uma bacia de revestimento limpa.
5° Impressão: os comprimidos podem passar por uma maquina especial de impressão para receber marcas de identificação. Impressão de baixo relevo, alto relevo ou gravada sobre a superfície com tinta
6° Polimento: 
Bacias especiais: forradas com telas ou tecido impregnadas de cera de carnaúba e/ou abelhas).
 Pedaços de cera podem ser colocados numa bacia de polimento e os núcleos caem sobre essa cera até obter brilho
Ou aspergir uma cera dissolvida em solventes não-aquosos sobre os núcleos 
- Após cada aplicação (2 a 3) adiciona-se talco.
Revestimento pelicular (Não aquoso e aquoso)
- Consiste na aplicação de um filme fino sobre os comprimidos. 
- Empregam-se polímeros hidro ou lipossolúveis.
- Pode ser colorido, menos volumoso, mais resistente a abrasão.
Aplicação da solução de revestimento pelicular
- Realizado em curto espaço de tempo (4 a 6 horas) por atomização da SR em bacias perfuradas ou leito fluidizado.
- A volatilidade do solvente torna esse filme capaz de aderir bem a superfície do núcleo
- devido Ao custo de solventes orgânicos e a problemas ambientais, em geral, prefere-se solução aquosa.
Constituintes do revestimento pelicular solução aquosa
- Polímero formador de película- produz camada lisa e fina (MC, HPMC, éteres de celulose).
-Plastificante- flexibilidade e elasticidade ao revestimento (glicerina, propilenoglicol, PEG).
- Corante e opacificante – melhora a aparência (pigmento de oxido de ferro e dióxido de titânio).
- Veiculo – água para 100%
Constituintes do revestimento pelicular solução não-aquosa
- Formador de película: acetoftalato de celulose
- Substancia hidromiscivel: fornece permeabilidade aos líquidos orgânicos e disponibilidade do fármaco (PEG).
- Plastificante: confere flexibilidade e elasticidade (óleo de mamona, rícino, spans).
- Tensoativos: amplia a capacidade de espalhamento do filme.
- Opacificante e corante
- Agente de brilho: cera de abelha
- Edulcorante: sacarina
- Aromatizante: vanilina 
- Solventes volátil: mistura de álcool com acetona, isopropanol.
Polímeros não gastro-resistente: 
- HPMC, etilcelulose, povidona, HPC, PEG, eudragit E.
Polímeros gastro-resistente: 
- baseia-se no pH do meio; resiste à dissolução no estômago; dissolve-se no intestino (pH > 4,8); utiliza-se bases aquosas ou solventes orgânicos.
- Goma iaca, acetoftalato de celulose, acrílicos.
Fatores do processo de revestimento
			
Propriedades dos comprimidos
- Resistência a abrasão: tolerar o atrito; não podendo lascar;
- Homogeneidade de superfície: adesão do filme na superfície do núcleo; revestimento não elimina imperfeições; qualidade do filme depende mais da qualidade do núcleo do que do tempo de revestimento; superfície quebradiças ou que amolecem com o calor tornam-se rugosas com o revestimento;
- Forma dos comprimidos: forma ideal (esférica), pior forma (cúbica), núcleos a revestir devem ter faces arredondadas e convexas (diminui aderência entre eles e as dificuldades de revestimento). 
 2- Processos de revestimento
- Aplicar SR sobre núcleos com o uso concomitante de ar aquecido
- Equipamentos: bacias especiais de aço inox, girando em volta de um eixo inclinado (30rpm), com abertura centrada com esse eixo. Ângulo = 25° (muda conforme atrito). Tipos de bacias: tradicional, perfuradas e leito fluidizado.
- Parâmetros do processo de revestimento 
Bacias:
- Metálica de forma circular, conectada ao eixo horizontal; sistemas de injecção de ar quente e de exaustão; aplicação manual da SR ou por aspersão sobre os núcleos em movimento; Ex: bacia pellegrine, possui deflectores e difusor que distribui o ar aquecido uniformemente; os modelos mais novos são completamente fechados
- Bacia com lamina de imersão 
> Modelo Glatt: lâmina de imersão perfurada distribui ar aquecido. SR aplicada simultaneamente com ar quente, por aspersão com atomizador.
- Bacia perfurada: tambor perfurado ou parcialmente perfurado; gira sobre o seu eixo horizontal numa câmara fechada; eficiente sistema de secagem; alta capacidade de revestimento; completamente automatizada;
> Modelo accela-cota: ar quente direcionado para a bacia, entrando pelas perfurações, passando pelo leito dos comprimidos e sendo eliminado pelas perfurações no tambor.
> Modelo Hi-Coater: ar quente direcionado para a bacia, passando pelo leito dos comprimidos e sendo eliminado por placa perfurada no tambor.
> Modelo driacoater: ar quente introduzido por deflectores ocos e perfurados na periferia interior do tambor. Exaustão do ar pela parte posterior da bacia. SR nebulizada por bicos de aspersão.