Libro de Abstarcts GENETICS

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PRESENTACIONES ORALES 
 
 
 
Sesión: Diagnóstico Prenatal 
 
 
C0083 VALORACIÓN DEL CRIBADO PRENATAL NO INVASIVO EN UNA MUESTRA DE 
MUJERES QUE HABÍAN REALIZADO PRUEBA INVASIVA EN UNA GESTACIÓN PREVIA 
María Orera Clemente, Sara Aldana, Carlos de Pablo Gallego 
 
Departamento Biología Celular. Facultad de Medicina. Universidad Complutense (Madrid) España 
1 Objetivos 
Determinar el nivel de conocimiento y valoración acerca de las pruebas de diagnóstico prenatal, en una 
muestra de 100 mujeres en edad fértil, que habian realizado biopsia corial o amniocentesis en una 
gestación anterior. 
2 Material y Método 
Encuesta telefónica en 100 mujeres que realizaron prueba invasiva entre 2014-2016 en el hospital 
Universitario Gregorio Marañón de Madrid. Las mujeres habían firmado un consentimiento informado y 
aceptaron libremente participar en la encuesta. Los datos demográficos fueron anonimizados 
3 Resultados 
- El 54% de las mujeres había oído hablar de la prueba de ADN fetal en sangre. 
- De entre las que la conocían, el 80 % la consideraba más segura. 
- Sin embargo, solo el 20% la valoraba como más eficaz, siendo la mejor valorada la amniocentesis. 
- El medio de información más habitual fue el ginecólogo (78,1%). 
- El factor de elección extra-personal predominante fue la opinión del médico, seguido de la opinión 
de su pareja. 
- El factor de decisión característico de la prueba fue la ausencia de riesgos para el feto, seguido de 
la calidad de los resultados. 
- El 79,7 % de las pacientes elegirían la prueba del ADN fetal tras serle presentada. 
- El 98,4% considera que esta prueba debería estar disponible en centros públicos. 
- El 65,6 % estarían dispuestas a asumir los costes de la prueba. 
4 Conclusiones 
La mitad de las mujeres encuestadas conocen las distintas opciones de diagnóstico prenatal, 
principalmente a través de la información obtenida del ginecólogo. Las pruebas no invasivas están muy 
bien valoradas por la ausencia de riesgos, aunque algunos de los aspectos metodológicos no se conocen 
bien. La mayoría de las mujeres realizaría una prueba invasiva y piensa que debería estar financiada por 
el sistema sanitario público. En caso contrario, 2/3 de las mujeres estarían dispuestas a asumir los costes 
de la misma. 
 
 
C0287 DIAGNÓSTICO PRENATAL DE LAS DISPLASIAS ESQUELÉTICAS: DE LA 
SOSPECHA ECOGRÁFICA AL DIAGNÓSTICO GENÉTICO 
Eugenia Antolin Alvarado1, Agnieska Rychlik2, Karen Heath3, Miriam Aza3, Fe García3, Laura Sotillo4, Beatriz 
Herrero4, Francisco lópez4, Rita María Regojo5, Fernando Santos6, Roberto Rodríguez4, Elena Mansilla6, José Luis 
Bartha4 
 
1Sección de Ecografía y Medicina Fetal. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Unidad Multidisciplinar de Displasias 
Esqueléticas (UMDE). Hospital Universitario La Paz Madrid (Madrid) España 
2Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
3Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM). Unidad Multidisciplinar de Displasias Esqueléticas (UMDE). 
IdiPAZ, UAM y CIBERER, ISCIII. Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
4Sección de Ecografía y Medicina Fetal. Servicio de obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario La Paz (Madrid) 
España 
5Servicio de Anatomía Patológica. Unidad Multidisciplinar de Displasias Esqueléticas (UMDE). Hospital Universitario La 
Paz. (Madrid) España 
6Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM). Unidad Multidisciplinar de Displasias Esqueléticas (UMDE). 
 
 
1 Objetivos 
Evaluar la capacidad de la ecografía para sospechar una displasia esquelética (DE) y dirigir el estudio 
genético específico. 
2 Material y Método 
Estudio descriptivo retrospectivo de una serie de casos con sospecha ecográfica de DE controlados en un 
hospital terciario (enero 2011-diciembre 2016). Ante el hallazgo de una longitud de fémur (LF) < p3 se 
realizó un estudio ecográfico protocolizado orientado al despistaje de DE. En función de los hallazgos y 
valorado por un equipo multidisciplinar se procedió a cariotipo + arrays o estudios NGS. En caso de 
ILE/muerte intrauterina/neonatal se realizó estudio radiológico, dismorfológico y necrópsico. 
 
3 Resultados 
De 35.301 embarazos, se sospechó una DE en 49 casos (0.17%). En 19 (38.8%) el único hallazgo fue la 
presencia de HL cortos (HLC): 9 (47.4%) fueron RN normales, en 7 (6.8%) se confirmó una DE y 3 fueron 
CIR. En 23 (46.9%) los HLC asociaban otros hallazgos sugestivos de DE: en 19 (82.6%) se confirmó 
la DE, hubo 1 Cornelia de Lange y de los 3 casos con anomalía estructural no esquelética asociada, en 2 
se diagnosticó una cromosomopatía. En 7 (14.3%), si bien no existían HLC, la ecografía mostraba otras 
anomalías compatibles con DE: en 3 se confirmó la DE, hubo 1 Cornelia de Lange, 1 macrocefalia-
malformación capilar y 1 asociación VACTERL; en 1 caso se trató de una hemivértebra aislada. 
De las 49 gestaciones en que se sospechó una DE, ésta se confirmó en 29 (59.2%) ya fuera por estudio 
genético molecular (14) o sólo dismorfológico (15). 
4 Conclusiones 
La presencia de una LF<p3 es el signo de alarma para buscar otros hallazgos ecográficos sugestivos de 
DE. Casi mitad de los HLC aislados son RN normales, sin embargo, cuando se asocia a otras anomalías 
sugestivas de DE, la capacidad diagnóstica de la ecografía supera el 80%. Es fundamental un trabajo 
multidisciplinar para llegar a un diagnóstico que nos permita un correcto asesoramiento. 
 
 
 
 
C0414 ROBUSTEZ DE LOS VALORES DE SENSIBILIDAD, ESPECIFIDAD Y PREDICCIÓN 
PARA LAS TRISOMIAS 21, 13 Y 18 A PARTIR DE CRIBADO PRENATAL NO INVASIVO DE 
ANEUPLOIDÍAS (NIPT). ESTUDIO EN 12000 GESTANTES 
Yaima Torres1, Xana da Silva1, Juan Cruz Cigudosa1, Javier Suela2 
 
1NIMGenetics (Madrid) España 
2NIMGenetics, Genómica Madrid (Madrid) España 
1 Objetivos 
El cribado prenatal no invasivo es una herramienta de diagnóstico genético prenatal con creciente 
implantación. Este estudio pretende definir los parámetros de utilidad clínica que proporciona el NIPT para 
las trisomías 13, 18 y 21 en una serie de >12000 gestantes españolas con embarazos unitarios. 
2 Material y Método 
Analizamos 12694 muestras. Todas ellas tuvieron el mismo protocolo de extracción de ADN circulante y 
secuenciación tras controles de calidad (incluyendo cálculo de fracción fetal). Secuenciamos una media 
>6M/secuencias por caso y determinamos los riesgos de la presencia de las trisomías T21, T18 y T13. 
Todos los casos de alto riesgo se validaron por técnica de diagnóstico prenatal invasiva. 
3 Resultados 
Del total de muestras analizadas, fueron informativas un total de 12.660 (99.74%). Solo 204 muestras 
(1.6%) requirieron un segundo ensayo por baja fracción fetal, recuperando 170 casos. 
De las 12660 muestras con resultados, se identificaron 150 de casos de alto riesgo para T21, 43 altos 
riesgos para T18 y 21 altos riesgos para T13. Tras validación, observamos un total de 146 Verdaderos 
Positivos (VP), 4 Falsos Positivos (FP) y 1 Falso Negativo (FN) para T21; 31 VP y 12 FP para T18, y 16 
VP y 5 FP para T13. No observamos ningún FN para T18 ni T13. Los valores de contingencia son: 
 T21 T18 T13 
SENSIBILIDAD 99.32 (96.27-99.98) 100 (88.78-100.00) 100 (79.41-100.00) 
ESPECIFICIDAD 99.97 (99.92-99.99) 99.9 (99.83-99.95) 99.96 (99.91-99.99) 
V.PRED. POS. 97.33 (93.20-98.98) 72.09 (59.47-81.97) 76.19 (57.12-88.49) 
V.PRED. NEG 99.99 (99.94-100.00) 100 100 
 
 
4 Conclusiones 
La técnica NIPT reporta resultados de sensibilidad y especificidad superiores al 99% para todas las 
trisomías. 
Los valores predictivos están muy por encimade las técnicas convencionales de cribado. 
El VPP de la trisomía 21 (> 97%) es superior al de T18 y T13, si bien en nuestra serie 
todas las trisomías presentaron los mismos VPN. 
 
 
C0416 LOS VALORES DE SENSIBILIDAD, ESPECIFIDAD Y PREDICCIÓN DE 
ANEUPLOIDÍAS SEXUALES OBTENIDOS POR CRIBADO PRENATAL NO INVASIVO 
(NIPT) SON SIMILARES A LOS OBSERVADOS PARA LAS TRISOMÍAS AUTOSÓMICAS 
MÁS FRECUENTES 
Xana da Silva1, Yaima Torres1, Javier Suela2, Juan Cruz Cigudosa1 
 
1NIMGenetics (Madrid) España 
2NIMGenetics, Genómica Madrid (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
El cribado prenatal no invasivo es una herramienta de diagnóstico genético prenatal con creciente 
implantación. Este estudio pretende definir los parámetros de utilidad clínica que proporciona el NIPT para 
las diferentes aneuploidías sexuales en una serie de >6000 gestantes españolas con embarazos 
unitarios. 
2 Material y Método 
Analizamos 6526 embarazadas. Todas ellas tuvieron el mismo protocolo de extracción de ADN circulante 
y secuenciación tras controles de calidad (incluyendo cálculo de fracción fetal). Secuenciamos una media 
>8M/secuencias por caso y determinamos los riesgos de la presencia de las aneuploidías sexuales: X0, 
XXX, XXY e XYY. Los casos altos riesgos fueron validados con una técnica invasiva. 
3 Resultados 
Del total de muestras analizadas, fueron informativas un total de 6.513 (99.8%). Solo 107 muestras 
(1.67%) requirieron un segundo ensayo por baja fracción fetal, recuperando 94 casos. 
De las 6513 muestras con resultado, identificamos 38 casos de altos riesgos para cromosomas sexuales 
(0.58%): 13 X0, 15 XXY, 5 XXX y 5 XYY. Una vez validadas, observamos un total de 25 Verdaderos 
Positivos (4 X0, 13 XXY, 4 XXX y 4 XYY), 13 Falsos Positivos (9 X0, 2 XXY, 1 XXX y 1 XYY) y 1 Falso 
Negativo (XYY): 
 Crom Sex X0 Resto de aneuploidías 
SENSIBILIDAD 96.15 (80.36-99.90) 100 (39.76-100.00) 95.45 (77.16-99.88) 
ESPECIFICIDAD 99.80 (99.66-99.89) 99.86 (99.74-99.94) 99.94 (99.84-99.98) 
V.PRED. POS. 65.79 (52.63-76.90) 30.77 (18.79-46.04) 84 (66.25-93.35) 
V.PRED. NEG 99.98 (99.89-100.00) 100 (100.00) 99.98 (99.90-100.00) 
4 Conclusiones 
La detección de aneuploidías sexuales, como conjunto, presentan ratios de sensibilidad, especificidad y 
valor predictivo negativo >96%, siendo el mejor dato la especificidad. Son similares a los observados para 
las trisomías más frecuentes. 
La monosomía del cromosoma X, debido a la posibilidad de pérdida de cromosoma por 
la gestante (edad) y/o la elevada frecuencia de mosaicismo placentario, tiene un valor 
predictivo positivo limitado, si bien el valor predictivo negativo es extremadamente 
elevado 
 
 
C0496 MEJORANDO EL DIAGNÓSTICO MOLECULAR EN CASOS DE DISPLASIAS 
ESQUELÉTICAS DIAGNOSTICADAS PRENATALMENTE 
Carlos Iván Rivera Pedroza1, Jimena Barraza García2, Carolina de la Torre3, Victoria EF. Montano3, Eugenia Antolin 
Alvarado4, Roberto Rodríguez González5, Elena Vallespin6, Ángela del Pozo7, Fernando Santos Simarro8, Rita Maria 
Regojo Zapata9, Elena Mansilla Aparacio10, Karen E. Heath10 
 
1Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid. 
Unidad Multidisciplinar de displasias Esqueléticas (UMDE), Hospital Universitario La Paz, Madrid Madrid (Madrid) 
España 
Unidad Multidisciplinar de displasias Esqueléticas (UMDE), Hospital Universitario La Paz, Madrid. CIBERER, ISCIII, 
Madrid (Madrid) España 
4Unidad Multidisciplinar de displasias Esqueléticas (UMDE), Hospital Universitario La Paz, Madrid. Unidad de Medicina 
Fetal, Hospital Universitario La Paz, Madrid (Madrid) España 
6Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid. 
7Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid. 
CIBERER, ISCIII, Madrid. (Madrid) España 
8Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid. 
9Unidad Multidisciplinar de displasias Esqueléticas (UMDE), Hospital Universitario La Paz, Madrid. Unidad de 
Patología, Hospital Universitario La Paz, Madrid. (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
Las displasias esqueléticas (DE) son un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por 
alteraciones del sistema óseo. La sospecha diagnóstica de DE prenatal se establece mediante 
ultrasonido, valorando el tipo de alteración ósea, las malformaciones asociadas y la edad gestacional al 
diagnóstico. 
Objetivo: Determinar la tasa de diagnóstico molecular y la eficacia de un panel de NGS para displasias 
esqueléticas en casos diagnosticados prenatalmente. 
2 Material y Método 
Cohorte de 29 casos de DE diagnosticados prenatalmente. En cuatro de ellos se realizó estudio 
anatomopatológico. Las muestras fueron líquido amniótico, vellosidades coriales, sangre y/o fibroblastos 
tomadas prenatalmente, o de aborto. 25 casos fueron analizados mediante un panel de NGS de diseño 
propio (SkeletalSeq.V4-V6, 327-368 genes) y 4 casos mediante secuenciación Sanger de FGFR3 para 
displasia tanatofórica. 
3 Resultados 
 
Se identificó el defecto molecular en 19/29 (65,5%) de los casos. 
El análisis mediante el panel se realizó en 23 casos (falló en dos casos), y 15 casos fueron 
diagnosticados, en dos casos se identificó sólo una variante para un padecimiento recesivo y en un caso 
se observó una variante patogénica en PTPN11 en heterocigosiscomohallazgo secundario. Se detectaron 
16 variantes nuevas y cuatro previamente descritas. 
Las patologías más frecuentes fueron: Síndrome de Costilla-Corta con o sin polidactilia, displasia 
tanatofórica y osteogénesis imperfecta. 
4 Conclusiones 
La(s) mutación(es) patogénica(s) fueron identificadas en 65.5% de los casos; esta tasa es mayor a lo 
reportado en la literatura, demostrando que la combinación del panel SkeletalSeq y secuenciación directa 
es eficiente para el abordaje de las DE prenatales, permitiendo ofrecer un asesoramiento más preciso y la 
posibilidad de diagnóstico preimplantacional o prenatal en subsecuentes embarazos. En los casos sin 
diagnóstico se sugiere realizar array para descartar CNVs, y/o exoma para descartar mutaciones en 
genes relacionados con síndromes que involucran el sistema óseo o genes nuevos de DE. 
 
C0521 VALIDACIÓN DE LA TECNOLOGÍA NEXT GENERATION SEQUENCING PARA SU 
APLICACIÓN AL DIAGNÓSTICO GENÉTICO PREIMPLANTACIONAL DE ALTERACIONES 
CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES. 
Alvaro Gomez Duro, Almudena Polo Picasso, Maria Lidón Carretero Vilarroig, Esther Fernández García 
 
Geniality Diagnostico Genetico Madrid (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
Introducción: Las alteraciones cromosómicas estructurales representan el 15% de las indicaciones de 
diagnóstico genético preimplantacional (DGP). La incorporación del array-CGH (aCGH) al DGP de 
alteraciones estructurales supuso una mejora sustancial al analizar todo el complemento cromosómico del 
embrión. Recientemente, la tecnología de secuenciación masiva (NGS) ha irrumpido en el campo de la 
genética reproductiva desplazando al aCGH en el screening de aneuploidías. La gran ventaja del NGS 
radica en que combinada con la biopsia de Trofoectodermo, permite por primera vez detectar con 
fiabilidad la presencia de mosaicismo, cuando está presente en al menos el 20% de las células 
biopsiadas, mejorando así la selección de embrión Euploide. 
Objetivo: Validación de la tecnología NGS como método de DGP de alteraciones cromosómicas 
estructurales. 
2 Material y Método 
14 embriones de 9 pacientes portadores de reordenamientos. Las muestras amplificadas mediante Whole 
Genome Amplification (Sureplex), procedentes de embrionesbiopsiados en día+3 (4) y dia+5 (10) de 
cultivo embrionario, habían sido previamente analizados mediante la tecnología de aCGH (24sure+). 
NGS: protocolo de Veriseq-PGS (Illumina) y secuenciación en sistema MiSeq. Análisis de resultados 
mediante el software BlueFuse Multi4.3. 
3 Resultados 
En las 14 muestras analizadas se obtuvo diagnóstico clínico (trasferible/no transferible) igual al obtenido 
previamente mediante aCGH. Tanto la sensibilidad como la especificidad Clínica fueron del 100%. La 
sensibilidad y especificidad analítica fue del 100% y 99,67%, respectivamente. Una de las muestras de 
trofoectodermo mostró ganancia y pérdida de dos cromosomas en mosaico no detectadas mediante 
aCGH. 
4 Conclusiones 
Los resultados obtenidos demuestran la capacidad del NGS, para el análisis de alteraciones 
cromosómicas estructurales en el DGP, tanto en blastómero como en trofoectodermo, proporcionando en 
este último, además del análisis del reordenamiento y el screening de todo el componente cromosómico, 
la detección de embriones mosaico. El NGS es una técnica robusta, de alto rendimiento y lista para su 
aplicación clínica en el campo de la genética reproductiva 
 
 
 
 
 
 
Sesión: Enfermedades Metabólicas y Mitocondriales 
 
 
C0123 SECUENCIACIÓN MASIVA COMBINADA CON ESTUDIOS BIOQUÍMICOS Y 
FUNCIONALES COMO HERRAMIENTA PARA LA CONFIRMACIÓN DE ENFERMEDADES 
METABÓLICAS HEREDITARIAS DETECTADAS EN LOS PROGRAMAS DE CRIBADO 
NEONATAL 
Rosa Navarrete, Ana Isabel Vega, Fatima Leal, Lourdes Desviat, Pedro Ruiz-Sala, Patricia Alcaide, Margarita Castro, 
Paloma Sanz, Maria Jesus Ecay, Pilar Rodriguez-Pombo, Magdalena Ugarte, Begoña Merinero, Celia Perez-Cerdá, 
Belen Perez 
 
Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biología Molecular, Ciberer, IdiPAZ, Universidad 
Autónoma de Madrid (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
El análisis de aminoácidos y acilcarnitinas por espectrometría de masas en tándem en sangre impregnada 
en papel permite detectar en el cribado neonatal más de 30 enfermedades metabólicas hereditarias que 
deben ser confirmadas por pruebas bioquímicas de segundo nivel y análisis genético. En este trabajo 
presentamos el estudio genético por secuenciación masiva de 107 muestras de casos con cribado 
neonatal positivo con el propósito de evaluar la capacidad de ser utilizada como única prueba de segundo 
nivel. 
2 Material y Método 
El análisis se realizó mediante la captura del exoma de 120 genes. En algunos casos se utilizó el panel 
TruSightOne®. 
3 Resultados 
En 62 casos se confirmó la sospecha inicial identificando la presencia de mutaciones bialélicas en 25 
genes, todos con una mutación de pérdida de función y/o descrita en las bases de datos. En 32 casos 
solo se detectó una mutación en PAH, ACADM, ACADVL, GCDH, MCCC1, MCCC2, ACADS o SLC22A5 
o dos mutaciones monoalelicas en genes de la misma ruta. No se encontró ninguna mutación en 13 
muestras de recién nacidos con sospecha bioquímica de hiperfenilalaninemia, aciduria glutárica tipo I, o 
en las deficiencias de ACADVL o SLC22A5. La revisión de las pruebas bioquímica de segundo nivel 
(homocisteína, ácidos orgánicos, pterinas, etc.) y ensayos enzimáticos específicos sugirieron que todos 
estos casos eran portadores o falsos positivos de cribado. Finalmente, en dos recién nacidos, con una 
alteración bioquímica persistente y con resultado negativo utilizando el panel de 120 genes, se detectaron 
por primera vez mutaciones en los genes BCAT2 y SLC7A1 utilizando el exoma clínico. 
4 Conclusiones 
Estos resultados ponen de manifiesto el valor añadido de las pruebas bioquímicas, aplicadas en segundo 
o tercer nivel, para la interpretación de los análisis genéticos y que la combinación de ambos tipos de 
pruebas permiten ofrecer un diagnóstico certero 
 
 
 
C0471 SECUENCIACIÓN MASIVA COMO PRUEBA DE SEGUNDO NIVEL EN PROGRAMAS 
DE CRIBADO NEONATAL 
Maria Segura-Puimedon1, Jairo Rodríguez2, Benjamín Rodríguez-Santiago2, María del Amor Bueno-Delgado3, Antonio 
González-Meneses3, María Jesús Alonso-Ramos4, Isabel Fernández-Carbajal4, Raquel Yahyaoui5, Yolanda González-
Irazabal6, Mercedes Espada7, Kontxi Higón7, Lluís Armengol2, Luis Alberto Pérez-Jurado8 
 
1Universitat Pompeu Fabra / qGenomics Espluques de Llobregat (Barcelona) España 
2Genomics (Barcelona) España 
3Departmento de pediatría, Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla) España 
4Laboratorio de Enfermedades genéticas y cribado neonatal, Departamento de Genetica Molecular de la Enfermedad, 
Instituto de Biologìa y Genética Molecular Universidad de Valladolid-CSIC (Valladolid) España 
5Cribado neonatal y laboratorio clínico , Hospital regional de Málaga (Málaga) España 
6Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza) España 
7Laboratorio de salud pública, Departamento de Salud del Gobierno Vasco, Parque Tecnológico de Bizkaia (Vizcaya) 
España 
8Unidad de Genética, Universitat Pompeu Fabra / Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras 
(CIBERER) (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Los programas de cribado neonatal son programas de salud pública para el diagnóstico e intervención de 
enfermedades genéticas que, de no ser tratadas, pueden llegar a tener consecuencias clínicas graves. 
Con el objetivo de reducir falsos positivos, falsos negativos y tiempos de diagnóstico, y facilitar el 
asesoramiento genético, se ha evaluado el uso de secuenciación masiva como prueba de segundo nivel 
en estos programas. 
2 Material y Método 
Se han usado muestras de papel de filtro de recién nacidos positivos para el cribado para elaborar 
librarías de secuenciación masiva. Se ha desarrollado un panel de 71 genes que incluye las 
enfermedades detectadas por los programas de cribado neonatal y se han identificado variantes raras que 
pueder ser causantes de enfermedad. Se han analizado 214 muestras de forma retrospectiva para 
establecer la sensibilidad y especificidad y 362 muestras prospectivas en tiempo real para determinar la 
utilidad clínica. 
3 Resultados 
Retrospectivamente se han identificado mutaciones bialélicas en un 65,8% de las muestras y mutaciones 
en un sólo alelo en el 14,4%. De las muestras sin mutaciones identificadas (19,6%), el 76% corresponden 
a hipotiroidismo. En muestras con diagnóstico genético previo (n=99), la sensibilidad al final del proceso 
de mejora de los algoritmos de detección fue del 100%. En la fase prospectiva se han detectado 
mutaciones bialélicas en un 21,8%, únicas en 31,2% y en el 47% de las muestras no se detectaron 
mutaciones, siendo el 68.8% de estas muestras positivas para fibrosis quística. En esta fase, se ha 
obtenido una sensibilidad del 100% en muestras de fibrosis quística (n=131) que contaban con 
diagnóstico genético paralelo. 
 
4 Conclusiones 
Hemos desarrollado con éxito un panel secuenciación masiva que puede permitir omitir o redirigir las 
pruebas de confirmación bioquímicas y proporcionar asesoramiento genético temprano en los programas 
de cribado neonatal. 
 
 
 
 
 
C0165 BASES GENÉTICAS DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS CON 
ACUMULACIÓN DE HIERRO EN EL CEREBRO 
Cristina Aisha Tello Vicente1, Vincenzo Lupo2, Alejandra Darling3, Belén Perez Dueñas4, Carmen Espinós2 
 
11. Genética y Genómica de Enfermedades Neuromusculares y Neurodegenerativas, Centro de Investigación Príncipe 
Felipe (CIPF) Valencia (Valencia) España 
21. Genética y Genómica de Enfermedades Neuromusculares y Neurodegenerativas, Centro de Investigación Príncipe 
Felipe (CIPF), Valencia. 2. Servicio de Genómica y Genética Traslacional, Centro de Investigación Príncipe Felipe 
(CIPF), Valencia. (Valencia) Valencia 
33. Servicio de Neuropediatría, Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) Barcelona 
43. Servicio de Neuropediatría, Hospital Sant Joan de Déu y CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), Barcelona. 
(Barcelona)Barcelona 
1 Objetivos 
Las enfermedades neurodegenerativas con acumulación cerebral de hierro (ENACH) constituyen un 
grupo heterogéneo de trastornos del movimiento. Clínicamente se caracterizan por dificultades 
progresivas en el habla, la marcha y la deglución, compartiendo la presencia de depósitos de hierro en los 
ganglios basales. Se trata de enfermedades hereditarias raras altamente discapacitantes que en la 
mayoría de ocasiones conducen a muerte en la segunda década de vida. Se conocen diez genes, siendo 
los más frecuentes PANK2 y PLA2G6; el resto son formas raras. El objetivo principal de esta investigación 
es la caracterización de las bases moleculares subyacentes en los trastornos ENACH en pacientes 
españoles. 
2 Material y Método 
El estudio genético comprende: (1) análisis de las regiones codificantes e intrónicas flanqueantes de los 
genes más frecuentes (PANK2 y PLA2G6) mediante secuenciación Sanger; (2) análisis de grandes 
deleciones/duplicaciones mediante MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification); (3) Panel 
basado en tecnología SureSelect (Agilent) que comprende 500 genes implicados en trastornos de 
movimiento: ENACH, ataxia, corea, distonía, parkinson, paroximales, paraparesias espásticas. 
3 Resultados 
De las 96 familias incluidas en la serie clínica, se ha logrado el diagnóstico genético en 41, en quienes se 
han detectado 30 mutaciones en PANK2 y 11 mutaciones en PLA2G6 
(http://espinos.cipf.es/index.php/en/mutations-db). Es de destacar que se ha identificado la mutación 
PANK2 p.T528M como fundadora en población gitana. Por otra parte, hemos resuelto el caso de unas 
gemelas monozigóticas portadoras de una mutación en PLA2G6, en quienes se ha detectado una disomía 
uniparental paterna del cromosoma 22 mediante un array CytoScan® HD(Affymetrix). 
4 Conclusiones 
Se ha logrado el diagnóstico molecular en el 43% de familias. El estudio genético de 16 pacientes ENACH 
mediante panel de genes implicados en trastornos del movimiento está en marcha. Financiación: 
Fundació La Marató de la TV3. 
 
 
C0094 DESARROLLO DE ORGANOIDES DE HÍGADO COMO MODELO DE ENFERMEDAD 
HEPÁTICA EN EL DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA 
Gema Gomez Mariano1, Carolina Epifano2, Nerea Matamala1, Selene Martinez1, María Teresa Martínez3, Meritxell 
Huch4, Ignacio Perez de Castro2, Beatriz Martinez-Delgado5 
 
1Genetica Molecular. ISCIII (Madrid) España 
2Terapia Génica. ISCIII (Madrid) España 
3Hospital 12 de Octubre (Madrid) España 
4Universidad de Cambridge (Cambridge) Reino Unido 
5Instituto de Salud Carlos III Majadahonda (Madrid) España 
1 Objetivos 
Los organoides son sistemas de cultivo in vitro tridimensionales (3D), en los que células madre de tejidos 
adultos son capaces de auto-organizarse y tras diferentes señales de diferenciación formar estructuras 
que adquieren el mismo patrón del tejido a desarrollar, imitando a sus homólogos en vivo. Este nuevo 
sistema de cultivo permite modelar enfermedades y por otro lado estudiar mecanismos y ensayar nuevas 
estrategias terapéuticas. 
La Alfa-1 Antitripsina (AAT) se secreta principalmente en el hígado. En el Déficit de AAT la mutación más 
frecuente y la más importante en la práctica clínica es el alelo Z (Glu342Lys), que causa acumulación de 
la AAT mutada en los hepatocitos. Sin embargo, los procesos de polimerización y degradación de estas 
proteínas anómalas no son bien conocidos dada la dificultad de obtención de biopsias hepáticas. 
2 Material y Método 
Hemos establecido las condiciones de cultivo para la generación de organoides de hígado procedentes de 
pacientes con DAAT y de controles sanos. Hemos analizado mediante western blot la expresión de AAT 
en los organoides y su capacidad de ser secretada al medio. La capacidad de formación de polímeros de 
AAT se miró mediante tinción PAS y la expresión de los diferentes transcritos del gen mediante RT-PCR y 
QT-PCR. 
3 Resultados 
Se está valorando su capacidad de reproducir la enfermedad in vitro, mediante detección de la proteína 
AAT y análisis de la formación de polímeros de AAT. Además, estos organoides han permitido estudiar la 
regulación de la expresión y formas de splicing del gen SERPINA1 en el hígado. Por último, hemos usado 
este modelo experimental para poner a prueba el potencial del editado genético como herramienta 
terapéutica en esta patología hepática. 
4 Conclusiones 
El establecimiento de organoides de hígado puede ser una herramienta muy útil para investigar los 
factores que contribuyen a la enfermedad hepática en el DAAT y el ensayo de nuevas terapias. 
 
 
C0156 DETERIORO DE LA FUNCIÓN Y DE LA DINÁMICA MITOCONDRIAL EN LA 
PATOGÉNESIS DEL FXTAS 
Laia Rodriguez-Revenga Bodi1, Maria Isabel Alvarez Mora2, Irene Madrigal2, Mariona Guitart Mampel2, Gloria 
Garrabou2, Montserrat Mila2 
 
1Departamento de Bioquimica y Genética Molecular, Hospital Clinic Barcelona (Barcelona) España 
2Hospital Clinic, CIBERER, IDIBAPS (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Un tercio de los adultos portadores de la premutación en el gen FMR1 (55-200 repeticiones CGG) 
desarrollará un trastorno neurodegenerativo de aparición tardía conocido como síndrome de tremor / 
ataxia asociado a X frágil (FXTAS). La disfunción mitocondrial se ha visto que juega un papel importante 
en la aparición y desarrollo de varias enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson o el 
Alzheimer. El objetivo de este estudio es proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos 
implicados en la patogénesis de FXTAS mediante la caracterización de la función y dinámica mitocondrial. 
2 Material y Método 
La función mitocondrial ha sido caracterizada mediante la determinación de la capacidad oxidativa de las 
mitocondrias, el contenido mitocondrial y los niveles de estrés oxidativo en muestras de sangre periférica 
y fibroblastos de individuos portadores de la premutación en FMR1 con FXTAS y en muestras controles. 
La dinámica mitocondrial se ha estudiado mediante la determinación de la complejidad de la red 
mitocondria por microscopia confocal en muestras de fibroblastos de individuos con FXTAS. 
3 Resultados 
En cuanto a la función mitocondrial, encontramos que la capacidad respiratoria mitocondrial está 
comprometida en los fibroblastos mientras que, en la sangre, no se observaron diferencias entre los 
grupos FXTAS y control. Además, los fibroblastos de los individuos portadores de la premutación en 
FMR1 con FXTAS presentaron una alteración significativa de la arquitectura mitocondrial, con 
mitocondrias más circulares y menos interconectadas. 
4 Conclusiones 
La función y dinámica mitocondrial se encuentran desreguladas en los portadores de la premutación en 
FMR1 con FXTAS. Estas alteraciones pueden estar limitando el suministro bioenergético de las células, 
contribuyendo a la patogénesis de la enfermedad. 
 
 
C0281 DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES MITOCONDRIALES MEDIANTE 
SECUENCIACIÓN MASIVA 
Dèlia Yubero Siles1, Raquel Montero2, Jose Guerrero2, Paola Pacheco2, Núria Brandi2, Cristina Jou2, Cecilia Jimenez-
Mallebrera2, Andrés Nascimento2, Federico Ramos2, Carlos Ortez2, Àngels García-Cazorla2, Judith Armstrong2, Rafael 
Artuch2 
 
1Hospital Sant Joan de Déu Esplugues de Llobregat (Barcelona), España 
2Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona), España 
1 Objetivos 
Las enfermedades mitocondriales son entidades genéticas que se caracterizan por una disfunción del 
sistema de la fosforilación oxidativa. La complejidad de los fenotipos clínicos, así como la falta de 
especificidad de los biomarcadores existentes asociados a alteración mitocondrial, denotan la importancia 
del diagnóstico genético, siendo la secuenciación masiva (NGS) de gran utilidad para abordar este grupo 
de enfermedades. Nuestro objetivo ha sido evaluar la eficacia de distintas metodologías de NGS para el 
diagnóstico, así como estimar la efectividad diagnósticade los biomarcadores clásicos de enfermedad 
mitocondrial. 
2 Material y Método 
Se ha estudiado una serie de 78 pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial (criterios de 
Morava), con datos clínicos y bioquímicos disponibles. El análisis genético se ha realizado mediante 
paneles génicos dirigidos de diseño propio (HaloPlex, Agilent), de diseño comercial (TruSightOne (TSO), 
Illumina), y secuenciación de exoma (WES) y genoma (WGS). Se ha valorado la patogenicidad siguiendo 
las recomendaciones y guías de la ACMG y la AEGH. 
3 Resultados 
La efectividad diagnóstica en nuestra cohorte es del 39%, siendo mayor en los pacientes estudiados con 
TSO, WES o WGS (40%), mientras que para los estudios con paneles resulta menor (35%). 
Curiosamente, las mutaciones halladas en el 32% de los pacientes diagnosticados son en genes no 
mitocondriales. No se observa una asociación clara entre alteración de marcadores mitocondriales y 
diagnóstico. 
4 Conclusiones 
El algoritmo diagnóstico de las enfermedades mitocondriales debería consolidarse como algo más 
práctico y resolutivo. Un porcentaje importante de los pacientes son de etiología no mitocondrial, lo cual 
puede explicar la tasa diagnóstica, ya que la mayoría de los pacientes han sido evaluados mediante 
aproximaciones menos codiciosas. En el ámbito hospitalario es básico encontrar el equilibrio entre 
practicidad, eficacia y rapidez, siendo el grado de resolución adecuado un enfoque más amplio como el 
TruSightOne o incluso la secuenciación de exoma. 
 
 
Sesión: Cardiogenética 
 
 
C0146 ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DE LA MUERTE SÚBITA CARDIACA: 
EXPERIENCIA DE LA UNIDAD DE CARDIOGENÉTICA. 
Rosa Riveiro-Álvarez1, Miguel-Angel Lopez-Martinez1, Pepa Sánchez-Borque2, Ángel L. Miracle2, Olga Carvajal del 
Castillo3, Mª José Calero-Rueda2, Nieves Domínguez-Garrido3, Ana Bustamante-Aragonés1, Jesús Gallego-Merlo1, 
Camilo Vélez-Monsalve1, Carmen Ayuso1, Isabel Lorda-Sánchez1, Jerónimo Farré2, José Manuel Rubio2, Mª José 
Trujillo-Tiebas1 
 
1Servicio de Genetica. H.U. Fundacion Jimenez Diaz Madrid (Madrid) España 
2Servicio de Cardiología. H.U. Fundación Jiménez Díaz (Madrid) España 
3Servicio de Pediatría. H.U. Rey Juan Carlos. (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
La muerte súbita cardiaca (MSC) se define como un fallecimiento natural e inesperado que tiene lugar 
durante la primera hora tras el comienzo de los síntomas. Existen dos grupos de enfermedades asociadas 
a MSC que pueden presentar una etiología genética: las cardiopatías estructurales o miocardiopatías y 
las cardiopatías arritmogénicas o canalopatías. Este trabajo recoge 4 años de experiencia en el 
diagnóstico genético posnatal, preimplantatorio (DGP) y post-mórtem de estas patologías. 
2 Material y Método 
Se realizaron pruebas diagnósticas a 198 pacientes con miocardiopatías y canalopatías, procedentes de 
los servicios de Cardiología, Pediatría y Ginecología y Obstetricia, así como estudios predictivos a sus 
respectivos familiares. Asimismo, se realizó una autopsia molecular en un caso de muerte súbita 
intrahospitalaria. El abordaje molecular incluyó secuenciación de última generación -panel de genes vs. 
exoma clínico-, identificación de deleciones o duplicaciones -aCGH- y estudios familiares de 
informatividad -marcadores microsatélites- en parejas que solicitaron DGP. 
3 Resultados 
En total, se estudiaron 198 casos -71 síndromes arritmogénicos y 127 cardiopatías estructurales-, de los 
cuales se diagnosticaron 137 (137/198; 69,2%). El uso del exoma clínico en lugar del panel de genes no 
incrementó dicha tasa de detección. En 4 casos con síndrome de QT largo se identificaron mutaciones en 
genes que codifican proteínas estructurales. Por último, 3 pacientes con mutación identificada en los 
genes TNNT2, DSP y MHY7 solicitaron un diagnóstico genético preimplantatorio. 
4 Conclusiones 
El presente estudio ha mostrado una mayor prevalencia de las cardiopatías estructurales frente a los 
trastornos del ritmo, identificando los genes responsables, su espectro mutacional y permitiendo la 
reclasificación clínica de algunos casos. El abordaje mediante un panel de genes se plantea como 
primera herramienta diagnóstica por su elevada tasa de detección de mutaciones, ya que proporciona 
opciones preventivas, terapéuticas y reproductivas para los pacientes, y permite establecer un diagnóstico 
diferencial frente a otras patologías. 
 
 
C0461 DISEÑO Y APLICACIÓN DE UN PANEL DE SECUENCIACIÓN MASIVA (NGS) PARA 
EL ESTUDIO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP): PANEL_HAP_V1.2. 
Jair Tenorio1, Natalia Gallego1, Pedro Arias Lajara2, Paula Navas3, Carlos Andrés Quezada3, Angela Del Pozo1, 
Kristina Ibañez1, Juan Carlos Silla1, Julián Palomino3, Nuria Ochoa Parra3, Ignacio Hernández González3, Gema 
Gordo1, Irene Dapía1, Pilar Escribano4, Pablo Lapunzina1 
 
1Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM). Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), 
CIBERER, Centro de Investigación en Red de Enfermedades Raras, ISCIII, (Madrid) España 
2Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) H. Universitario La Paz. CIBERER, Laboratorio de 
Sobrecrecimiento Madrid (Madrid) España 
3Unidad multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar, Servicio de cardiología, Hospital Universitario 12 de Octubre. 
(Madrid) España 
4Unidad multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar, Servicio de cardiología, Hospital Universitario 12 de Octubre. 
(Madrid) España 
1 Objetivos 
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad infrecuente de pronóstico ominoso en 
ausencia de tratamiento. La HAP puede presentarse en diferentes formas, entre ellas la HAP idiopática 
(HAPI), hereditaria (HAPH) y una forma más grave denominada veno-oclusiva. Gracias a la secuenciación 
masiva, se han descrito una elevada cantidad de genes relacionados con la HAP en los últimos años. 
Así, se seleccionó una cohorte de 168 pacientes con HAPI, HAPH o veno-oclusiva, para la realización de 
un panel de genes relacionados con HAP, tanto genes ya descritos en la literatura como genes 
candidatos propuestos por otros grupos. 
2 Material y Método 
Se han seleccionado los pacientes del proyecto multicéntrico de HAP. Se ha diseñado un panel de genes 
mediante la plataforma Nimbledesign de Roche, captura SeqCap EZ, genoma de referencia hg19, análisis 
bioinformático mediante un script propio y análisis de datos mediante diferentes herramientas 
bioinformáticas. 
3 Resultados 
Tras el análisis bioinformático se encontró un 20% de pacientes con mutaciones patogénicas y un 5,8% 
de variantes de significado incierto. Un 8,3% de las muestras se rechazaron tras el análisis de los 
parámetros de calidad establecidos. 
4 Conclusiones 
Las mutaciones encontradas en HAP en la cohorte de pacientes analizada demuestran la elevada 
variabilidad genética de esta enfermedad. Además, se encontraron dos variantes en un mismo paciente, 
ambas relacionadas con HAP, cuyo análisis in silico demuestra la posible patogenicidad de ambas. Una 
variante en BMPR2, c.961C>T; p.Arg321*) ya descrita previamente y otra variante en un gen que codifica 
un canal de potasio y que se ha relacionado en estudios de NGS con HAP. Este hecho podría demostrar 
por primera vez la existencia de dos mutaciones en un paciente con HAP, lo que podría abrir la posibilidad 
de la existencia de herencia digénica en la HAP, un hecho que no se había planteado hasta el momento. 
 
 
C0057 MUERTE SÚBITA ASOCIADA A DEFECTOS GENÉTICOS CARDIOCEREBRALES 
EN PACIENTES CON EPILEPSIA 
Mònica Coll Vidal, Anna Fernández Falgueras, Oscar Campuzano Larrea, Jesús Matés Ramírez, Bernat Del Olmo 
Cabestré, Irene Mademont Soler, Alexandra Pérez Serra, Ferran Picó Micaló, Ramon Brugada Terradellas 
 
Centro de Genética Cardiovascular (Girona) España 
 
1 Objetivos 
Se ha descrito que las canalopatías de origen genéticopueden contribuir tanto en la epilepsia como en la 
enfermedad cardíaca para incrementar la incidencia de arritmias letales. La muerte súbita inesperada en 
individuos con epilepsia, también conocida como SUDEP, representa hasta el 20% de todas las muertes 
en pacientes con epilepsia. El mecanismo fisiopatológico que subyace a SUDEP aún no está identificado. 
2 Material y Método 
Se desarrolló un panel de re-secuenciación con genes relacionados con epilepsia y canalopatías. Se 
analizaron 22 casos de SUDEP mediante tecnología de ultra secuenciación para identificar posibles 
variantes genéticas que pudieran explicar la causa de la muerte súbita. 
3 Resultados 
Se identificaron 58 variantes raras en 20 de los 22 casos estudiados. Se detectaron 2 variantes en 
número de copias (una deleción y una duplicación de un exón completo), 6 inserciones/deleciones, 3 
variantes intrónicas y 47 variantes missense. El estudio de segregación familiar fue posible en 10 de los 
20 casos. De las 30 variantes raras identificadas en los casos con familia disponible, 8 variantes 
mostraron segregación familiar en los genes KCNQ1, CDKL5, CNTNAP2, TSC1, GRIN2A, ADGRV1, 
KCNQ2 y HTR5A. Se observópenetrancia incompleta en 11 variantes yno mostraron segregación familiar 
otras 11 variantes diferentes. Una de las familias estaba clínicamente diagnosticada tanto de epilepsia 
como el síndrome de QT largo. Gracias al estudio genético, se identificó una deleción del exón 2 en el gen 
KCNQ1 que segregaba con el síndrome de QT largo y una variante en CDKL5 que segregaba con la 
epilepsia. 
4 Conclusiones 
Nuestro estudio da soporte al concepto de una canalopatía cardiocerebral determinada genéticamente. La 
identificación de estos factores genéticos de predisposición a muerte súbita en pacientes con epilepsia 
ayudaría a la toma de medidas de prevención de episodios que pueden desencadenar en una muerte 
súbita. 
 
 
 
C0058 MUTACIONES DESMOSÓMICAS EN CORAZÓN ESTRUCTURALMENTE NORMAL 
PREDISPONEN A MIOCARDITIS Y MUERTE SÚBITA 
Anna Fernández Falgueras1, Oscar Campuzano Larrea1, Georgia Sarquella Brugada2, Carles Ferrer Costa3, 
Alexandra Pérez Serra1, Mònica Coll Vidal1, Irene Mademont Soler1, Ferran Picó Micaló1, Jesús Matés Ramírez1, 
Bernat Del Olmo Cabestré1, Anna Iglesias Muñoz1, Josep Castellà Garcia4, Josep Brugada Terradellas5, Ramon 
Brugada Terradellas1 
 
1Centro de Genética Cardiovascular (Girona) España 
2Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) España 
3Gendiag-Ferrer (Barcelona) España 
4Instituto de Medicina Legal de Catalunya (Barcelona) España 
5Hospital Clínic (Barcelona) España 
1 Objetivos 
La miocarditis es una inflamación del tejido miocárdico, cuyas manifestaciones clínicas pueden ir desde 
casos asintomáticos hasta muerte súbita cardíaca. Nos planteamos estudiar si mutaciones genéticas en 
proteínas desmosomales pueden predisponer a miocarditis fulminante y a muerte súbita en corazón 
normal. 
2 Material y Método 
Alteraciones genéticas en las proteínas desmosómicas están asociadas a cardiomiopatía arritmogénica, 
patología en la cual los miocitos se sustituyen por tejido fibro-adiposo, causando arritmias y muerte súbita. 
En nuestro estudio evaluamos 3 muestras post-mortem de jóvenes fallecidos repentinamente con un 
diagnóstico forense de miocarditis fulminante, sin otras alteraciones cardíacas estructurales en la 
autopsia. En estos casos realizamos estudio genético por ultrasecuenciación de los principales genes 
asociados a muerte súbita cardíaca. 
3 Resultados 
Identificamos en todos ellos mutaciones desmosomales asociadas a cardiomiopatía arritmogénica. Se 
realizó evaluación clínica y genética en los familiares de los 3 casos índices. En dos de las familias se 
confirmó segregación familiar de las variantes genéticas con patología cardíaca y se tomaron medidas 
preventivas que incluyeron el tratamiento farmacológico y la implantación de un desfibrilador automático. 
4 Conclusiones 
Nuestros resultados sugieren que las alteraciones genéticas desmosomales pueden causar un miocardio 
vulnerable, propenso a inflamación por agentes externos. La investigación de los familiares portadores es 
esencial para identificar los familiares portadores de las variantes genéticas, para adoptar mecanismos de 
prevención. 
 
 
 
 
C0073 MUTACIÓN FUNDADORA EN MYBPC3 COMO EJEMPLO DE HETEROGENEIDAD 
ALÉLICA. 
Rebeca Lorca1, Juan Gómez2, Juilian Rodirguez Reguero2, María Martín2, Juan Calvo2, Rubén Cabanillas3, César 
Morís3, Eliecer Coto2 
 
1Hospital Universitario Central de Asturias Oviedo (Asturias) España 
2HUCA (Oviedo) España 
3IMOMA (Asturias) España 
1 Objetivos 
La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la enfermedad genética cardiaca más común, con herencia 
autosómico dominante y penetrancia variable. La mutación en MYBPC3 (gen más frecuentemente 
mutado) c.787G>T (G263X) introduce un codón de parada prematuro causando una proteína truncada. 
Fue reportada como mutación autóctona en Asturias y no ha sido reportada en otras regiones del mundo, 
por lo que se pretende actualizar su fenotipo. 
2 Material y Método 
Se realizaron estudios genéticos mediante secuenciación de nueva generación(NGS) en el caso índice y 
secuenciación directa en familiares. El diagnóstico de MCH se realizó con grosores de pared del 
ventrículo izquierdo (LVWT) ≥15 mm (13 mm en familiares), no explicable por otras causas. 
3 Resultados 
Se identificaron 38 portadores: 34 cumplen criterios de MCH (90% de penetrancia, 97% en mayores de 40 
años). 59% de los pacientes fueron diagnosticados asintomáticos, siendo la disnea el síntoma más 
común (29%), seguida del síncope (18%) y angor (9%). El 26.5% presentaron taquicardias ventriculares 
no sostenidas. El LVWT promedio fue de 20mm y sólo el 15% presentó obstrucción significativa del tracto 
de salida del ventrículo izquierdo. 
En 2 pacientes el fenotipo de MCH coexistía con el de miocardiopatía no compactada (MCH+MCNC). De 
los 3 accidentes cerebrovasculares diagnosticados en la cohorte, 2 presentaban MCH+MCNC. 
6 pacientes tenían SCORE de alto riesgo de muerte súbita y 3 moderado, siendo el SCORE medio de 
bajo riesgo (3%). 
4 Conclusiones 
MYBPC3 G263X es mutación autóctona con una alta penetrancia que llega al 97% en más de 40 años de 
edad. En general, tiene un perfil de riesgo de MS bajo, aunque el 26.5% tienen moderado-alto riesgo. 
Esta mutación representa un ejemplo de heterogeneidad alélica con expresión fenotípica variable (MCH y 
MCNC), planteando la posibilidad de que ambas miocardiopatías formen parte de un mismo espectro 
fenotípico. 
 
C0122 EL PAPEL DE LAS VARIACIONES GENÉTICAS EN NÚMERO DE COPIAS EN LA 
ETIOLOGÍA DE LA MUERTE CARDIACA SÚBITA 
Jesús Matés Ramírez1, Anna Fernández Falgueras1, Carles Ferrer Costa2, Bernat Del Olmo Cabestré1, Alexandra 
Pérez Serra1, Mònica Coll Vidal1, Irene Mademont Soler1, Ferran Picó Micaló1, Anna Iglesias Muñoz1, Georgia 
Sarquella Brugada3, Josep Brugada Terradellas1, Oscar Campuzano Larrea1, Ramon Brugada Terradellas1 
 
1Centro de Genética Cardiovascular (Girona) España 
2Gendiag-Ferrer (Barcelona) España 
3Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) España 
1 Objetivos 
El papel patogénico de las alteraciones genéticas en número de copias (CNVs) en las enfermedades 
cardíacas asociadas a muerte súbita es un campo que ha sido poco estudiado. Los estudios publicados 
hasta el momento, no incluyen grandes cohortes de pacientes o se han limitado a pocos genes lo cual no 
permite establecer la prevalencia real de tales mutaciones en estas patologías. 
2 Material y Método 
Se analizaron un total de 1765 pacientes europeos (587 post-mortem y 1178 muestras de pacientes). El 
análisis genético de los 78 genes principales asociados a MSC se llevó a cabo utilizando tecnología de 
ultrasecuenciación. Se utilizó un algoritmo bioinformático para la detección de CNVs utilizandoNGS. 
Estas alteraciones fueron confirmadas por MLPA o Q-PCR. 
3 Resultados 
Se identificaron 36 pacientes (2%) portadores de CNVs (7 post-mortem y 29 muestras de pacientes: 8 con 
algún tipo de canalopatía y 21 con miocardiopatía). A pesar de la baja prevalencia, en el 40% de los 
casos, este hallazgo podría llevar a establecer la causalidad de la patología, ya que en estos pacientes, 
no se detectaron otro tipo de variantes (ausencia de SNVs/indels) que pudiesen explicar la enfermedad. 
Este es el caso de una paciente con SQTL e historia de MSI en una hija de 10 días. El análisis de SNVs e 
indels no permitió identificar la causa genética. No obstante, el análisis de CNVs identificó una deleción de 
2 exones en KCNQ1. 
4 Conclusiones 
Nuestros resultados apoyan la aplicación de análisis de CNVs en patologías arritmogénicas cardíacas así 
como en muestras post-mortem sin causa evidente de muerte tras la autopsia. La identificación de este 
tipo de variantes genéticas, junto con la identificación de SNVs permitirá no sólo identificar la etiología de 
estas muertes repentinas sino también realizar una mejor evaluación clínica, asesoramiento genético y 
toma de medidas preventivas tanto en individuos diagnosticados como en sus familiares. 
 
 
Sesión: Cáncer hereditario y familiar 
 
 
C0021 DESCUBRIMIENTO DE UN NUEVO GEN INVOLUCRADO EN SUSCEPTIBILIDAD A 
CÁNCER DE MAMA 
Jordi Surrallés Calonge1, Gonzalo Hernández2, Mª José Ramírez2, Jordi Minguillón2, Paco Quiles3, Gorka Ruíz De 
Garibay4, Roser Pujol2, Rosario Prados Carvajal5, Sara Gutiérrez Enríquez6, Javier Benítez7, Joan Brunet8, Pablo 
Huertas6, Xose S. Puente9, Conxi Lázaro3, Miguel Angel Pujana10 
 
1Universidad Autónoma de Barcelona. Departamento de Genética y de Microbiología Bellaterra. Cerdanyola del Vallès) 
(Barcelona) España 
2Department of Genetics and Microbiology, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, and Centro de Investigación 
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) (Barcelona) España 
3Hereditary Cancer Programme, Catalan Institute of Oncology (ICO), Bellvitge Institute for Biomedical Research 
(IDIBELL), (Barcelona) España 
4Breast Cancer and Systems Biology Laboratory, Program Against Cancer Therapeutic Resistance (ProCURE), ICO, 
IDIBELL, (Barcelona) España 
5Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER) and Departamento de Genética, 
Universidad de Sevilla (Sevilla) España 
6Oncogenetics Group, Vall d´Hebron Institute of Oncology (VHIO), (Barcelona) España 
7Human Cancer Genetics Program, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), (Madrid) España 
8Hereditary Cancer Programme, ICO, Girona Biomedical Research Institute (IDIBGI) (Girona) España 
9Department of Biochemistry and Molecular Biology, Instituto Universitario de Oncología, Universidad de Oviedo 
(Oviedo) España 
10Hereditary Cancer Programme, Catalan Institute of Oncology (ICO), Bellvitge Institute for Biomedical Research 
(IDIBELL),3Breast Cancer and Systems Biology Laboratory, Program Against Cancer Therapeutic Resistance 
(ProCURE), ICO, IDIBELL (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Mutaciones germinales en BRCA1/2 y BRIP1 están asociadas con elevado riesgo de aparición de 
tumores de mama y de ovario. No obstante, no se conocen al completo los reguladores de estos 
fenómenos y la mayoría de casos de cáncer de mama familiar no están genéticamente asignados a un 
gen. Nuestro objetivo es expandir este conocimiento e identificar nuevos genes involucrados en cáncer de 
mama hereditario. 
2 Material y Método 
En el ensayo del doble híbrido se usó como cebo a TOPBP1, conocida por su papel en reparación del 
ADN y que interacciona con BRCA1. El papel de EDC4 en reparación se estudió mediante RNAi y KO 
usando CRISPR/Cas9. Todos los exones de pacientes con cáncer de mama sin mutaciones en BRCA1/2 
se secuenciaron. La patogenicidad de las mutaciones se estudió mediante complementación usando 
partículas lentivirales en una línea EDC4 deficiente. 
3 Resultados 
Identificamos a EDC4 como un nuevo interactor tanto de TOPBP1 como de BRCA1. La perdida de EDC4 
conlleva una hipersensibilidad a agentes que causan enlace cruzados (EC), fragilidad cromosómica y 
deficiencia en reparación mediante RH. Similar a BRCA1, EDC4 regula la reparación promoviendo la 
resección de las dobles roturas y permitiendo la carga de RPA y de RAD51 en el ssADN. Consistente con 
estas deficiencias, células sin EDC4 son hipersensibles a inhibidores de la PARP. Encontramos 6 
mutaciones de cambio de sentido en EDC4 en 427 pacientes sin mutaciones en BRCA1/2, una frecuencia 
mucho más alta que en la población general. 5 de ellas se analizaron funcionalmente y se observó que 
eran patogénicas. Observamos una LOH del locus de EDC4 en uno de los tumores analizados. 
4 Conclusiones 
Identificamos a EDC4 como la primera proteína de P-body involucrada en reparación de ADN. Mutaciones 
germinales en EDC4 contribuyen a la susceptibilidad de cáncer de mama. Por ello proponemos BRCAP 
(BRCA y P-body) como un alias para EDC4. 
 
 
C0212 LA INCORPORACIÓN DE PANEL DE GENES MEJORA EL DIAGNÓSTICO 
GENÉTICO EN CÁNCER DE MAMA/OVARIO HEREDITARIOS 
Ana Blanco Pérez1, Marta Santamariña Pena2, Sandra Filippini Blanco Perez3, Belinda Rodriguez Lage4, Pablo Raña 
Díez3, Uxía Esperón Moldes2, Ana Vega Gliemmo6 
 
1Fundación Ramón Domínguez, Grupo de Medicina Xenómica-Universidade de Santiago de Compostela, CIBERER, 
Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago Santiago de Compostela (A Coruña) España 
2Grupo de Medicina Xenómica-Universidade de Santiago de Compostela, CIBERER, Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago (Santiago de Compostela) España 
3Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica-Servicio Galego de Saúde, Grupo de Medicina Xenómica-
Universidade de Santiago de Compostela (Santiago de Compostela) España 
4Fundación Ramón Domínguez, Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago (Santiago de Compostela) España 
6Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica-Servicio Galego de Saúde, Grupo de Medicina Xenómica-
Universidade de Santiago de Compostela, CIBERER, Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago (Santiago de 
Compostela) España 
1 Objetivos 
Las variantes patogénicas en BRCA1 y BRCA2 sólo se identifican en el 20-40% de las familias de alto 
riesgo; más del 60% de la predisposición hereditaria en CMOH no parece estar asociada a estos genes. 
En la última década con el objetivo de buscar otras causas genéticas para CMOH, varios genes de alto y 
moderado riesgo fueron identificados. 
Las nuevas tecnologías de secuenciación NGS están teniendo gran impacto sobre los avances en 
genómica y en medicina personalizada. La secuenciación NGS permite la captura específica y 
secuenciación masiva en paralelo de muchos genes con alta cobertura. 
Este es un escenario adecuado para la aplicación de un panel multigénico diagnóstico de CMOH, al ser 
posible la inclusión en un único experimento de todos los genes que puedan estar implicados con el 
desarrollo de la enfermedad. 
El objetivo principal de nuestro trabajo es valorar la sensibilidad diagnóstica de la implementación de 
nuevos genes 
2 Material y Método 
En nuestro laboratorio hemos desarrollado un panel multigénico de 14 genes implicados en cáncer de 
CMOH y lo hemos incorporado a la rutina diagnóstica. Los genes incluidos son: BRCA1, BRCA2, BRIP1, 
CDH1, CHEK2, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53. 
3 Resultados 
A día de hoy hemos analizado más de 500 familias e identificado variantes patogénicas en distintos 
genes, entre los que destacan: CHECK2, PALB2, RAD51C, RAD51D, STK11 y TP53. 
Estos resultados han sido de gran utilidad para los pacientes y sus familias. 
4 Conclusiones 
Las pruebas de panel NGS que permiten el análisis simultáneo de genes de elevada penetrancia han 
incrementado la sensibilidadde la prueba diagnóstica para cáncer de mama/ovario hereditarios. 
 
 
C0307 IMPLEMENTACIÓN DE UN PROGRAMA DE MEDICINA DE PRECISIÓN EN 
ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA. RESULTADOS DE UN ESTUDIO PILOTO 
Cristina Robledo Montero1, Carlos Rodríguez-Martín*2, Gema Gómez-Mariano2, Ana Sastre3, Jose Juan Pozo-
Kreilinger4, Cristina Mata5, Jorge Huerta5, Manuel Ramírez6, Daniel Azorín7, Javier Alonso8 
 
1Unidad de Tumores Sólidos Infantiles. Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III 
Majadahonda (MADRID) España 
2Servicio de Diagnóstico Genético. Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, ISCIII (Madrid) España 
3Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
4Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
5Sección de Oncohematología infantil, Servicio de pediatría. Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid) 
España 
6Servicio de Oncología, Hospital Universitario Niño Jesús (Madrid) España 
7Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Niño Jesús (Madrid) España 
8Unidad de Tumores Sólidos Infantiles. Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, ISCIII (Madrid) España 
1 Objetivos 
Evaluar la utilidad de la secuenciación masiva para caracterizar las alteraciones genéticas tumorales 
presentes en pacientes con cáncer infantil y valorar, en el contexto de un equipo multidisciplinar, la 
utilidad diagnóstica, pronóstica y terapéutica de las alteraciones identificadas en tres servicios de 
referencia en oncología pediátrica. 
2 Material y Método 
La caracterización genética de las muestras tumorales se llevó a cabo con un panel comercial de 160 
genes frecuentemente mutados en cáncer, y que incluía la mayoría de los genes diana que disponen de 
una terapia biológica asociada (GeneRead_Comprehensive_Cancer, Qiagen). Hasta el momento se han 
estudiado un total de 34 pacientes diagnosticados con diferentes tipos de cáncer infantil: 19 Leucemias, 8 
Sarcomas y 7 otros tumores. 
3 Resultados 
El 53% de los pacientes presentaron mutaciones en alguno de los genes analizados (18/34). Se 
detectaron un total de 43 mutaciones. Los genes más frecuentemente mutados fueron KRAS (5/43), 
TP53 (4/43), NRAS (3/43) y PTEN (3/43). La mutación p.G12D en KRAS se encontró en tres pacientes. 
Varias de las alteraciones identificadas disponen de terapias biológicas asociadas (p. ej. Everolimus 
(PIK3CA, PTEN); Trametinib (NRAS/KRAS); Trastuzumab (ERBB2); Sorafenib (FLT3)). La identificación 
de una mutación en CTNNB1 en un paciente contribuyó a confirmar su diagnóstico como fascitis craneal. 
Un paciente fue portador de una mutación constitucional en DICER1 lo que contribuyó a caracterizar el 
síndrome asociado. 
4 Conclusiones 
Los resultados obtenidos en este estudio piloto llevado a cabo en tres servicios de referencia en oncología 
pediátrica demuestran que la caracterización genética de tumores infantiles mediante técnicas de 
secuenciación masiva es de utilidad también en el contexto del cáncer infantil, permitiendo identificar 
alteraciones con valor diagnóstico, pronóstico y terapéutico, abriendo la puerta a la utilización de fármacos 
biológicos dirigidos en los tumores refractarios. 
Este trabajo ha sido financiado por la Fundación Sonrisa de Alex, La Hucha de Tomás-ASION y la 
Asociación Pablo Ugarte. 
 
 
C0523 INCREMENTO DEL RENDIMIENTO DIAGNÓSTICO MEDIANTE EL USO DE UN 
PANEL DE GENES RELACIONADOS CON EL CÁNCER HEREDITARIO 
Lidia Feliubadaló Elorza1, Elisabeth Castellanos Pérez2, Bernat Gel Moreno2, Eduard Serra Arenas2 
 
1Programa de Cáncer Hereditario-CIBERONC, Institut Catala d Oncologia (ICO-IDIBELL) L Hospitalet de Llobregat 
(Barcelona) España 
2Programa de Cáncer Hereditario-CIBERONC, The Institute for Health Science Research Germans Trias i Pujol (IGTP) 
- IMPPC, Can Ruti Biomedical Campus, Badalona (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Implantación en la rutina diagnóstica de un panel de genes de predisposición al cáncer hereditario. 
Evaluación de su rendimiento. 
2 Material y Método 
Análisis de 411 pacientes con sospecha clínica de predisposición hereditaria al cáncer, mediante 
secuenciación masiva (MiSeq-Illumina)de un panel de diseño propio I2HCP (SureSelect-Agilent) que 
contiene 122 genes (1,2). El análisis se ha dividido en dos fases. En la fase diagnóstica se han 
seleccionado diversos subconjuntos de genes dependiendo de la categorización clínica de los pacientes. 
En la fase de investigación se han analizado todos los genes del panel. 
3 Resultados 
A nivel diagnóstico se han identificado 85 mutaciones patogénicas en 82 pacientes (20,0%); con el 
algoritmo previo al uso del panel se hubiesen detectado 68 mutaciones patogénicas en 66 pacientes 
(16,1%). Adicionalmente, se han detectado 282 variantes de significado desconocido en los genes 
estudiados a nivel diagnóstico. 
En el marco de investigación, se han identificado mutaciones putativamente patogénicas en genes no 
contemplados inicialmente según la historia personal/familiar (47; 11,4%). Además se ha obtenido una 
visión panorámica del espectro mutacional de los pacientes en el conjunto de genes del panel, que se 
valorarán como posibles genes modificadores en nuestra cohorte. Por último, cabe destacar que se han 
detectado 12 (2,9%) pacientes portadores de más de una mutación patogénica, confirmando la existencia 
de pacientes con el denominado síndrome MINAS (Multilocus Inherited Neoplasia Alleles). 
4 Conclusiones 
La estrategia empleada ha permitido aumentar el rendimiento diagnóstico, mejorando el manejo clínico de 
los pacientes así como profundizar en el conocimiento de las bases genéticas del cáncer hereditario. La 
clasificación clínica de las VSD identificadas es uno de los principales retos del uso de paneles. 
(1,2) Castellanos et al. y Feliubadaló et al. Scientific Reports, 2017-Jan 4;7 
Financiación: Instituto de Salud Carlos III-FEDER (PI13/00285, PI16/00563, PIE13/00022, 
RD12/0036/0031), Govern Catalunya (2014SGR338), Asociación Española Contra el Cáncer. 
 
 
C0524 CÁNCER FAMILIAR PAPILAR DE TIROIDES: IDENTIFICACIÓN DE DEFECTOS 
GENÉTICOS HEREDITARIOS A TRAVÉS DE UN PANEL DIRIGIDO DE NGS. 
Paula Jiménez García1, Rajdee de Randamie2, Sergio Donnay3, Rita María Regojo4, Gabriel Ángel Martos5, Ángela del 
Pozo6, Julián Nevado7, Elena Vallespín7, Jesús Argente8, David Hardisson9, José Carlos Moreno10 
 
1INGEMM Hospital La Paz Madrid (Madrid) España 
2Laboratorio Molecular de Tiroides, INGEMM, Hospital La Paz (Madrid) España 
3Endocrinología, Hospital de Alcorcón (Madrid) España 
4Departamento de Anatomía Patológica, Hospital La Paz, (Madrid) España 
5Endocrinología, Hospital del Niño Jesús (Madrid) España 
6Bioinformática, INGEMM, Hospital La Paz (Madrid) España 
7Genómica Estructural y Funcional. INGEMM. Hospital La Paz (Madrid) España 
8Pediatría. Hospital del Niño Jesús.. Profesor asociado de la Universidad Autónoma de Madrid (Madrid) España 
9Departamento de Anatomía Patológica, Hospital La Paz,. Profesor Asociado de la Universidad Autónoma de Madrid 
(Madrid) España 
10Laboratorio Molecular de Tiroides, INGEMM, Hospital La Paz. Profesor Asociado de la Universidad Autónoma de 
Madrid (Madrid) España 
1 Objetivos 
Introducción: El carcinoma papilar de tiroides (CPT) es la neoplasia endocrina más frecuente. Es 
normalmente esporádico, pero el 9% de casos se presenta en agrupamiento familiar (CFPT), sugiriendo la 
existencia de una susceptibilidad genética hereditaria. 
Objetivo: Identificar genes involucrados en la susceptibilidad hereditaria al CFPT. 
2 Material y Método 
Pacientes y métodos: Secuenciación del ADN germinal de una cohorte de 10 pacientes índice con CFPT 
en el panel NGS TiroseqV.1 de diseño propio dirigido de 320 genes tiroideos (Illumina, NextSeq500). 
Filtrado de variantes por frecuencia poblacional <1%y alta predicción de patogenicidad in silico. 
Confirmación de variantes por PCR y Sanger. Segregación fenotípica de variantes en familiares afectos y 
no afectos. 
3 Resultados 
Resultados: En 10 familias se identificaron un total de 22 variantes candidatas en 18 genes (IDH2, 
GLIS3, LPCAT2, TPO, GRASP, AFAP1L2, NOTCH1, EIF3A, ZHFX3, SECISBP2, PLCB1, UBR1, TSC2, 
PDE8B, TG, NRG1, NCOA3, FOXE1). 6/8 variantes estudiadas no segregaban con el fenotipo CPT en los 
pedigríes. Sin embargo, 2 mutaciones missense en heterocigosis en los genes PLCB1 y EIF3A, 
segregaron con CFPT. La mutación en fosfolipasa C Beta 1 (PLCB1) (c.C3347T, p.A1116V), con MAF de 
0,03%, está presente en 5 pacientes de 2 generaciones y ausente en 2 sanos. Se localiza en el dominio 
funcional para interacción con las subunidades de Gα. En EIF3A, la mutación c.3136C>T (R1046W), con 
MAF de 0,2%, cosegrega con CPT en otra familia, presentándose en 2/2 pacientes de 2 generaciones y 
ausente en cónyuges sanos. 
4 Conclusiones 
Conclusiones: La NGS dirigida a un número amplio de genes puede ser alternativa útil y más barata que 
el exoma para el gene-finding. Dos variantes hereditarias raras en PLBC1 y EIF3, ambos implicados en 
control de ciclo celular y proliferación, representan candidatos plausibles de susceptibilidad al CPFT que 
han de sustanciarse en ensayos funcionales in vitro en la siguiente fase del estudio. 
 
 
C0113 MUTACIONES GERMINALES EN RB1 Y OSTEOSARCOMAGÉNESIS. EL 
MANTENIMIENTO DE LA ARQUITECTURA TELOMÉRICA COMO PUNTO CRÍTICO EN LA 
INICIACIÓN DE PROCESOS CARCINOGÉNICOS 
Iria Gonzalez Vasconcellos1, Isidoro Lopez Baltar1, Montserrat Rodríguez Pedreira1, Alejandro Mosquera Rey1, 
Natasa Anastasov2, Michael Rosemann2, Michael Atkinson2, Jose Luis Fernández García1 
 
1Departamento de Genética. Hospital Teresa Herrera A Coruña (A Coruña) España 
2Institute of Radiation Biology, Helmholtz Zentrum München, (Baviera) Alemania 
1 Objetivos 
Las mutaciones germinales del gen supresor de tumores RB1 predisponen a osteosarcomas espontáneos 
y radioinducidos en humanos y modelos de ratón. El objetivo de este estudio es ahondar en el mecanismo 
por el que las mutaciones en Rb1 predisponen a osteosarcoma. 
2 Material y Método 
Se utilizaron osteoblastos primarios wild-type (Rb1+/+) y haploinsuficientes en Rb1 (Rb1+/Δ19), obtenidos 
mediante el sistema Cre-LoxP con diana en el exón 19, y la línea humana U2OS. Se emplearon técnicas 
citogenéticas, FISH telomérico de ADN y ARN, western-blot, citometría de flujo, PCR cuantitativa, 
infecciones lentivirales y transfecciones, ensayos de actividad promotora, ensayos ChIP y ensayo TCCA 
de compactación de cromatina telomérica. 
3 Resultados 
Los osteoblastos Rb1+/Δ19 presentaron inestabilidad genética debido a disfunción del telómero por una 
erosión acelerada de las secuencias teloméricas. La exposición a radiación no incrementó la pérdida de 
secuencias teloméricas pero amplificó la inestabilidad genética. La expresión del RNA largo no codificante 
implicado en el mantenimiento de la estructura telomérica (TERRA), se encontró reducida en las células 
Rb1+/Δ19. Los estudios de transducción y transfección demostraron que los niveles de TERRA variaban 
según los niveles de Rb1. Posteriormente, el análisis in silico identificó una secuencia promotora de 
TERRA que se evidenció ligaba la proteína Rb1. Los ensayos ChIP demostraron una unión de Rb1 con el 
promotor de TERRA y los osteoblastos Rb1+/Δ19 presentaban menores niveles de Rb1 ligados al promotor. 
Además, se observaron cambios en el patrón de modificaciones de histonas asociadas al telómero, en 
consonancia con una menor compactación cromatínica. 
4 Conclusiones 
Rb1 ejerce una función oncosupresora contribuyendo a la estabilidad telomérica mediante la regulación 
de TERRA. Los osteoblastos Rb1+/Δ19 presentan inestabilidad genética debida a una arquitectura 
telomérica alterada, consecuente con la deficiencia de TERRA. Esta función no canónica de Rb1 
contribuye a explicar cómo deficiencias en este gen pueden contribuir a la carcinogénesis. 
 
 
C0019 CARACTERIZACIÓN DE LA PRIMERA MUTACIÓN FUNDADORA EN EL GEN DE LA 
POLIMERASA DELTA-1 (POLD1) 
Rosario Ferrer Avargues1, Virginia Díez Obrero2, Ester Martín Tomás3, Eva Hernández Illán4, María Isabel Castillejo2, 
Alan Codoñer Alejos2, Sergio Larrínaga2, Víctor Manuel Barberá2, Adela Castillejo2, José Luis Soto2 
 
1CSIC Madrid (madrid) españa 
2Unidad de Genética Molecular, HGUE (Alicante) España 
3Análisis Clínicos. HGUE (Alicante) España 
4Unidad de Investigación. Hospital Universitario Alicante (Alicante) España 
1 Objetivos 
Determinar el carácter fundador de la mutación patogénicaenlínea germinal en POLD1 c.1421T>C; 
p.(Leu474Pro), responsable de un elevado riesgo a cáncer colorrectal (CCR) y otros tumores. 
2 Material y Método 
Se incluyeron 32 individuos procedentes de las 4 familias aparentemente no relacionadas descritas hasta 
la fecha con la mutación p.(Leu474Pro): 20 portadores heterocigotos y 12 no portadores de la mutación. 
Además se incluyeron 30 controles sanos (DNAs de sangre) para estudiar la frecuencia alélica en 
población normal de los marcadores a analizar. Se realizó un análisis de haplotipos utilizando 14 
marcadores polimórficos (11 microsatélites y 3 SNPs) abarcando una región de 13,818 Mb circundando el 
locus POLD1 en 19q13.33. La estimación de la edad de la mutación se llevó a cabo mediante el método 
de marcador único. 
3 Resultados 
Las cuatro familias con la mutación son originarias de la Comunidad Valenciana. Se identificó un haplotipo 
mínimo común en estas familias de 2,995 Mb. La frecuencia alélica en controles sanos de este haplotipo 
fue de 1,25·10-6, confirmando que la mutación p.(Leu474Pro) es la primera mutación fundadora 
identificadaen POLD1. La edad estimada de aparición de la mutación es de 4 a 28 generaciones (entre 
100 y 700 años). 
A nivel clínico, se diagnosticaron 13 tumores en 10 portadores: 8 CCR, 3 cánceres endometriales, un 
GIST y un cáncer de mama. La mediana de edad de aparición del cáncer de los portadores fue de 48 
años. La penetrancia observada fue del 50% y el riesgo acumulado a los 50 años fue del 30%. 
4 Conclusiones 
La mutación de p.(Leu474Pro) es la primera mutación fundadora identificadaendicho gen. El fenotipo 
clínico de esta mutación coincide con el del síndrome de Lynch y en consecuencia, las recomendaciones 
de vigilancia y seguimiento deben ser similares. 
 
 
Sesión: Mecanismos Molecular/ Asensor Genético 
 
 
C0449 ANEMIA DE FANCONI: EVALUACIÓN DEL SEGUIMIENTO MÉDICO Y EL ROL DEL 
ASESOR GENÉTICO 
Judith Reina Castillón1, Irene Esteban2, Neus Gadea2, Cristina Díaz de Heredia3, Judith Balmaña2, Estela Carrasco2 
 
1Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (Universitat Pompeu Fabra). Instituto Hospital del Mar de 
Investigaciones Médicas (IMIM). Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) 
Barcelona (Barcelona) España 
2Unidad de Alto Riesgo y Prevención del Cáncer. Hospital Vall de Hebrón. (Barcelona) España 
3Servicio de Oncología y Hematología Pediátricas. Hospital Vall de Hebrón (Barcelona) España 
1 Objetivos 
La anemia de Fanconi (AF) es una enfermedad genética caracterizada por defectos congénitos, riesgo de 
fallo de medula osea (MO) y de tumores hematológicos y sólidos requiriendo seguimiento multidisciplinar. 
Hemos evaluado la calidad y periodicidad de los controles médicos en pacientes AF adultos y el rol del 
asesor genético en dicha enfermedad. 
2 Material y Método 
La calidad del seguimiento médico fue estudiada mediante la evaluación de la historia clínica de 21 
pacientes AF adultos. El conocimiento acerca la enfermedad, su impacto psicológico y la adhesión al 
seguimiento fueron evaluados con un cuestionario en 50 individuos (pacientes y padres) regularmente 
atendidospor asesores genéticos o facultativos con funciones similares. 
3 Resultados 
Respecto al seguimiento establecido por la guía española de diagnóstico y manejo de AF, hemos 
detectado un infraseguimiento a nivel hematológico (p=0.001) y un sobreseguimiento a nivel ginecológico 
(p=0.002) así como baja frecuencia de visitas al dentista, aspirados de MO, tests de detección del VPH y 
controles hormonales. La coordinación en el mismo centro de los especialistas, el recibir recordartorios de 
visitas y concentrar varios controles en un mismo día aumenta la adherencia al seguimiento. La 
información y el apoyo psicológico proporcionados por los asesores genéticos contribuyen a que 
pacientes y padres tengan un conociemiento satisfactorio de la enfermedad pero algunos conceptos 
deberían ser reforzardos. Las madres muestran mayor preocupación por la clínica de la AF y asimilan 
peor el no saber el diagnóstico molecular. 
4 Conclusiones 
La coordinación de los profesionales y las visitas de estos pacientes permiten que el seguimiento de los 
adultos AF siga globalmente las recomendaciones de la guía española de diagnóstico y manejo de AF. Se 
detecta que la frecuencia de los controles hematológicos y ginecológicos difieren un poco de la 
recomendada. Manteniendo informadas a las familias y proporcionándoles apoyo psicológico, los 
asesores genéticos contribuyen a un satisfactorio conocimiento de la enfermedad. 
 
 
C0050 RECUPERACIÓN DEL MARCO DE LECTURA MEDIANTE EDICIÓN GÉNICA DEL 
GEN COL7A1 EN CÉLULAS PRIMARIAS DE PACIENTE DE EBDR 
Ángeles Mencía Rodríguez1, Cristina Chamorro Poyo2, Blanca Duarte2, Marcela del Río3, Fernando Larcher3, Rodolfo 
Murillas2 
 
1Departamento de Bioingeniería. UC3M/Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) de Medicina Regenerativa y Bioingeniería 
Tisular Madrid (Madrid) España 
2División de Biomedicina epitelial. CIEMAT-CIBERER/Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) de Medicina Regenerativa y 
Bioingeniería Tisular (Madrid) España 
3Departamento de Bioingeniería. UC3M/División de Biomedicina epitelial. CIEMAT-CIBERER/Fundación Jiménez Díaz 
(IIS-FJD) de Medicina Regenerativa y Bioingeniería Tisular (Madrid) España 
1 Objetivos 
La Epidermolisis bullosa distrófica de herencia autosómica recesiva (EBDR) es una enfermedad rara 
monogénica asociada a mutaciones en el gen COL7A1. La mutación c.6527insC está localizada en el 
exón 80 y es muy frecuente en la cohorte de pacientes españoles. Ocasiona la alteración del marco de 
lectura y la aparición de un codón de parada prematuro. Como consecuencia, los pacientes portadores 
de esta mutación en homocigosis carecen de la proteína, Colágeno VII, en la región dermoepidérmica. El 
alto porcentaje de pacientes que presenta esta mutación hace que sea adecuada para diseñar 
aproximaciones terapéuticas específicas con el fin de corregir esta mutación en el genoma o bien sus 
efectos sobre el marco de lectura. 
2 Material y Método 
Se diseñaron nucleasas TALE que reconocen secuencias próximas a la mutación c.6527insC. Se 
utilizaron vectores adenovirales para la transducción de los vectores TALEN y vectores adeno-asociados 
para la transducción del DNA molde para favorecer la recombinación homóloga. Como primera 
aproximación, utilizamos una línea inmortalizada de queratinocitos de un paciente portador de la citada 
mutación en homocigosis, para después trabajar con los queratinocitos primarios de paciente. 
3 Resultados 
Conseguimos corregir el gen COL7A1 mediante recombinación homóloga y recuperar el marco de lectura 
aprovechando los sistemas de reparación celular que inducen pequeñas indels. La expresión de 
Colágeno VII se comprobó tanto en células corregidas como en equivalentes de piel trasplantados en 
ratones inmunodeficientes. Utilizando la misma estrategia, hemos conseguido aislar clones en los que se 
ha corregido el marco de lectura alterado por la mutación c.6527insC en queratinocitos primarios de 
paciente y utilizarlos para regenerar piel in vivo. 
4 Conclusiones 
Nuestros resultados sirven como prueba de concepto de que es factible editar el gen COL7A1 de forma 
dirigida en células primarias de paciente, aislar clones corregidos y utilizarlos para realizar trasplantes en 
los propios pacientes. 
 
 
C0010 FENOTIPO Y GENOTIPO DE PACIENTES RUBINSTEIN-TAYBI CON MUTACIÓN EN 
EP300. 
María López Martínez1, Judith Armstrong2, Inmaculada García-Cobaleda3, Sixto García-Miñaur4, Fernando Santos-
Simarro4, Verónica Seidel5, ELENA DOMINGUEZ GARRIDO6 
 
1FUNDACIÓN RIOJA SALUD. EDIFICIO CIBIR (La Rioja) España 
2Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) España 
3Hospital Universitario NS de Candelaria (Santa Cruz de Tenerife) España 
4Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM)-IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
5Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid) España 
6FUNDACIÓN RIOJA SALUD. EDIFICIO CIBIR, UNIDAD DE DIAGNÓSTICO MOLECULAR LOGROÑO (LA RIOJA) 
ESPAÑA 
1 Objetivos 
El Síndrome de Rubinstein-Taybi (SRT) se caracteriza por pulgares anchos en manos y pies, anomalías 
faciales, retraso del crecimiento y discapacidad intelectual (DI). Se han descrito mutaciones en los genes 
CREBBP y EP300. Este trabajo presenta la caracterización clínica y molecular de una cohorte de 
pacientes con mutaciones en EP300. 
2 Material y Método 
De 60 individuos con sospecha clínica de SRT, se incluyeron en el estudio aquellos que resultaron 
negativos en el análisis del gen CREBBP. Se realizaron: MLPA, secuenciación mediante panel de EP300 
y confirmación mediante secuenciación Sanger. Las variantes obtenidas fueron evaluadas in-silico para 
valorar su patogenicidad. 
3 Resultados 
Se encontraron mutaciones en EP300 en 8 pacientes. La edad de diagnosis fue (nº de casos): temprana 
(2), pediátrica (6) o adulta (1, madre). Las características fenotípicas encontradas incluyeron: (DI (8), leve 
(4/8) y moderada (4/8); retraso en el crecimiento (3); problemas de alimentación infantil (4); retraso 
psicomotor (2); retraso en el lenguaje (3); autismo (2). Entre las características faciales destacan: 
microcefalia, fisuras palpebrales descendentes, columela colgante bajo fosas nasales y nariz prominente. 
Se observaron pulgares anchos en manos/pies en 4 pacientes, angulados sólo en uno de ellos. Las 
variantes encontradas fueron: 1 deleción de varios exones, 4 frameshift, 1 nonsense, una missense y 1 
mutación que altera el splicing. El origen de novo se confirmó en todos los casos excepto en uno 
(detectado en la madre). 
4 Conclusiones 
Los pacientes SRT-EP300 presentan una capacidad intelectual más conservada y rasgos faciales menos 
marcados que los SRT-CREBBP. Es difícil establecer una correlación fenotipo-genotipo en estos 
pacientes; los individuos con mutaciones en EP300 pueden presentar un fenotipo más leve o diferente y 
hay que tener en cuenta que todos nuestros pacientes han sido diagnosticados clínicamente de SRT. La 
menor prevalencia de EP300 podría explicarse por un no diagnóstico/diagnóstico incorrecto de estos 
pacientes. 
 
 
C0341 MECANISMOS MOLECULARES DE LOS REORDENAMIENTOS CROMOSÓMICOS 
RECÍPROCOS EN 7Q11.23 
Raquel Flores Peirats, Roser Corominas Castiñeira, Maria Gabriela Palacios Verdu, Nuria Rivera Brugués, Ivon 
Cuscó Martí, Luís Alberto Pérez Jurado 
 
Universitat Pompeu Fabra (BARCELONA) España 
 
1 Objetivos 
Los síndromes de Williams-Beuren (SWB) y de microduplicación 7q11.23 (7DUP) son dos trastornos del 
neurodesarrollo con afectación multisistémica. El SWB está causado por una deleción genómica 
recurrente en 7q11.23, mientras que la duplicación de esta misma región causa 7DUP. La generación de 
estos eventos está mediada por recombinación homóloga no-alélica (NAHR) entre duplicaciones 
segmentarias (DS) de alta homología específicas de la región. 
2 Material y Método 
Hemos caracterizado los reordenamientos de 720 casos conSWB y 96 con 7DUP mediante diversos 
métodos que incluyen microsatélites, cuantificación de variantes parálogas de secuencia y secuenciación, 
lo cual ha permitido determinar el intervalo exacto alterado, el origen parental, el punto de recombinación 
y los genes afectados. 
3 Resultados 
Mientras que todas las deleciones ocurrieron de novo, el 18% de las duplicaciones son heredadas. El tipo 
y tamaño del reordenamiento se distribuye de manera similar en deleciones y duplicaciones: 1.55Mb (86% 
/ 88%), 1.83Mb (12% / 5%) y atípicas (2% / 7%). No existe ninguna preferencia en el origen parental de 
ambos reordenamientos. Se pueden detectar alelos de riesgo en casi 1/3 de padres transmisores, 
incluyendo inversiones paracéntricas y variaciones estructurales en las DS flanqueantes. En estos casos, 
los reordenamientos son por NAHR inter-cromosómico. Se han definido tres puntos calientes de 
recombinación, uno para reordenamientos intracromosómicos, y dos para reordenamientos mediados por 
inversión. Dependiendo del punto de recombinación resulta un número variable de copias funcionales de 
los genes NCF1 y/o GTF2IRD2, con generación incluso de transcritos quiméricos, lo que correlaciona con 
variabilidad fenotípica. 
4 Conclusiones 
La deleción del SWB y la microduplicación 7DUP están causadas por mecanismos moleculares de NAHR 
recíproco entre DS, y facilitadas por variación estructural en la región. Existen puntos calientes de 
recombinación específicos de división celular. La definición molecular detallada permite explicar parte de 
la variabilidad fenotípica de ambos cuadros. 
 
 
C0473 NUEVA VARIANTE EN NF1 DE NOVO EN PACIENTE CON SÍNDROME DE 
NOONAN. 
Carmen Palma Milla1, José Miguel Lezana Rosales1, Sara Franco Freire2, Sandra Carmona Tamajón1, Carmen Torres 
Fernández1, Javier López Montiel1, Julio Torres González1, Carlos Sánchez Linares1, Juan López Siles1, Carmen Benito 
Rodríguez2 
 
1C.G.M GENETAQ Málaga (Málaga) España 
2UGC Laboratorio H.R.U Málaga (Málaga) España 
 
1 Objetivos 
Estudio de paciente con facies peculiar y retraso madurativo. No presenta manchas café leche. Padres 
asintomáticos. 
Cariotipo, array-CGH (60k), MLPA de regiones subteloméricas, estudio de X Fragil (FMR1) y Opitz GBBB 
ligado al X (gen MID1) negativos. Se solicita panel de NGS de RASopatías. 
2 Material y Método 
Panel NGS de RASopatías. Secuenciación paired-end de 2x151pb mediante el kit TruSight One (Illumina) 
en MiSeq (Illumina). Análisis de la variante de interés en los progenitores del paciente mediante 
amplificación con primers específicos y secuenciación mediante ABI 3130XL (Applied Biosystems). 
3 Resultados 
Se identifica en el probando la variante missense c.3634G>A (p.Val1212Ile) en heterocigosis en el gen 
NF1. Este cambio, no descrito en la bibliografía ni en bases de datos consultadas afecta a un aminoácido 
conservado; las predicciones bioinformáticas realizadas coinciden en un posible efecto patogénico 
(Polyphen2, Mutation taster, LTR). Esta variante no ha sido detectada en los progenitores del caso índice, 
por lo que aparentemente tiene un origen de novo (si bien no se puede descartar la posibilidad de un 
mosaicismo germinal en alguno de los progenitores). 
Por todo lo anterior, la variante c.3634G>A detectada en NF1 se considera probablemente patogénica. 
El 12% de los individuos con NF1 presentan un fenotipo de síndrome de Noonan (Colley et al. 1996) y se 
han descrito otros casos de variantes missense asociadas a fenotipos de Noonan o Noonan-
neurofibromatosis. La variante c.3634G>A estaría dentro del dominio RAS-GAP de neurofibromina al igual 
que ocurre con otras mutaciones descritas en NF1 asociadas a síndrome de Noonan (Chen et al 2014). 
4 Conclusiones 
Se detecta una variante de novo no descrita en el gen NF1: c.3634G>A, clasificada como probablemente 
patogénica. Este caso ilustra la utilidad de la secuenciación masiva en el diagnóstico de Noonan y otras 
RASopatías donde el diagnóstico diferencial puede ser difícil. 
 
 
Sesión: Neuropatía y Epilepsia 
 
 
C0395 IDENTIFICACIÓN DEL DEFECTO MOLECULAR EN PACIENTES CON SÍNDROME 
DE DRAVET MEDIANTE LA APLICACIÓN DE UN PANEL DE SECUENCIACIÓN MASIVA 
PARA EPILEPSIAS GENÉTICAS 
Eva Barroso1, Miguel de la Puente Iglesias2, Alba Rubio Lozano2, Ana Mingorance Le Meur3, Pablo Lapunzina Badía2 
 
1Hospital Universitario La Paz, INGEMM Madrid (MADRID) España 
2INGEMM (Madrid) España 
3Fundación Síndrome de Dravet (Madrid) España 
1 Objetivos 
El síndrome de Dravet (SD, MIM607208) es una epilepsia infantil severa que se debe a mutaciones en 
heterocigosis del gen SCN1A y otros genes minoritarios. La aplicación de un panel de NGS específico 
para epilepsias de base genética puede mejorar la tasa diagnóstica en pacientes SD, y permitir la 
identificación de nuevos genes y rutas implicadas en esta epilepsia. 
2 Material y Método 
Se estudió una serie de 107 pacientes con diagnóstico presuntivo de SD. Se aplicó un panel de NGS de 
diseño propio, Epilepsy v5.0 (425 genes), mediante captura de Roche Nimblegen SeqCap EZ y 
secuenciación MiSeq o NextSeq de Illumina. Se utilizó una herramienta bioinformática desarrollada por 
nuestro instituto para el alineamiento y anotación de variantes. El filtrado de variantes siguió un protocolo 
propio y, posteriormente, se estableció la correlación genotipo-fenotipo, la caracterización de variantes 
según ACMG y la validación por secuenciación Sanger. 
3 Resultados 
El análisis de NGS con el panel Epilepsy v5.0 en los pacientes SD permitió el diagnóstico molecular de 41 
pacientes SD portadores de variantes en SCN1A patogénicas (28), posiblemente patogénicas (9) o 
variantes de significado incierto (VOUS) (4). Asimismo, 18 pacientes SD negativos para SCN1A resultaron 
portadores de 18 variantes patogénicas (3), posiblemente patogénicas (3) o VOUS (12) en 14 genes 
adicionales que podrían explicar su defecto molecular. 
4 Conclusiones 
Un 55,1% de los pacientes estudiados (59/107) presenta variantes en SCN1A o genes adicionales que 
podrían ser la causa molecular del SD. La aplicación del panel NGS Epilepsy v5.0 mejora la tasa de 
detección de mutaciones en pacientes SD, anteriormente establecida por nuestro laboratorio en un 44,3% 
por secuenciación Sanger y MLPA, limitada al estudio de SCN1A. Se han identificado variantes 
candidatas en genes anteriormente no relacionados con SD y que podrían abrir una nueva vía de 
diagnóstico molecular y tratamiento para pacientes SD sin causa molecular conocida hasta el momento. 
 
 
C0055 DIAGNÓSTICO MOLECULAR DE NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS HEREDITARIAS: 
¿PANEL DE GENES O SECUENCIACIÓN DE EXOMA? 
Vincenzo Lupo1, Ana Sánchez Monteagudo1, Francisco García García1, Marisa Barreiro2, Mar García Romero3, 
Antonia Alberti4, Sophia Derdak5, Enric Serra5, Sergi Beltran5, Celedonio Marquéz6, Carlos Casasnovas4, Samuel 
Ignacio Pascual3, Marina Frasquet2, Teresa Sevilla2, Carmen Espinós1 
 
1Centro de Investigación Príncipe Felipe (Valencia) España 
2Hospital Universitari i Politècnic La Fe / Instituto de Ivestigación Sanitario-La Fe (Valencia) España 
3Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
4Hospital de Bellvitge (Barcelona) España 
5Centre Nacional de Análisis, Barcelona Ins Genómico-Centre de Regulació Genómica (CNAG-CRG), Barcelona 
Institute of Science and Technology (BIST) / Universitat Pompeu Fabra (UPF) (Barcelona) España 
6Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla) España 
1 Objetivos 
Diseño, validación e implementación de herramientas basadas en secuenciación masiva para el 
diagnóstico molecular de neuropatías periféricas hereditarias (NPH): enfermedad de Charcot-Marie-Tooth 
(CMT), atrofia espinal distal (AED), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), y atrofia muscular espinal (AME). 
2 Material y Método 
El análisis genético se realizó mediante dos aproximaciones: (1) secuenciaciónde exoma de 3-4 DNAs 
por familia en el CNAG; (2) panel de genes de diseño propio basados en tecnología de Agilent 
Technologies para Illumina, en muestras independientes de pacientes. Los ficheros FASTQ se procesaron 
con distintos pipelines según la aproximación empleada:(1) propios del CNAG y/o del BIER-CIBERER; (2) 
según estándares del GATK. 
3 Resultados 
(1) La secuenciación de exoma nos ha permitido identificar mutaciones no descritas en genes conocidos, 
nuevos genes candidatos, y nuevos fenotipos clínicos asociados a genes previamente caracterizados, en 
un 70% de casos analizados. (2) El panel de genes nos ha permitido detectar mutaciones patológicas 
descritas y mutaciones noveles probablemente patológicas en aproximadamente el 40% de casos 
estudiados. El análisis estadístico de nuestro panel de genes, muestra que todos las dianas de interés 
correspondientes a los genes estudiados se han secuenciado, y que el 99,99% de bases nucleotídicas 
presenta una cobertura >20X. 
4 Conclusiones 
La secuenciación de exoma es una herramienta potente, ya que permite identificar las mutaciones 
responsables aun cuando se trate de un gen previamente no descrito. Nuestro panel de genes presenta 
una cobertura muy alta y homogénea de los targets, y es coste-efectivo. Ambas estrategias nos han 
ayudado a reclasificar genéticamente algunos fenotipos clínicos, un desafío imposible con las técnicas de 
secuenciación convencional. Finalmente, la comparación entre estas dos estrategias nos sugiere que el 
panel de genes podría considerarse como primera herramienta diagnóstica para las NPHs cuyo 
diagnóstico diferencial, dado el solapamiento clínico existente entre las diferentes entidades, es difícil de 
abordar. 
Financiación: ISCIII (PI12/00453, PI15/00187); Fundació per Amor a l’Art 
 
 
C0377 DETECCIÓN DE MOSAICISMO PARENTAL EN FAMILIAS DE PACIENTES CON 
SÍNDROME DE DRAVET Y MUTACIONES EN SCN1A 
Alba Rubio Lozano1, Gema Gordo Trujillo1, Pablo Lapunzina Badía1, Eva Barroso2 
 
1INGEMM (Madrid) España 
2Hospital Universitario La Paz, INGEMM Madrid (MADRID) España 
1 Objetivos 
El síndrome de Dravet (SD, MIM607208) es una epilepsia infantil severa que se debe mayoritariamente a 
mutaciones en heterocigosis del gen SCN1A. Los objetivos son: identificar el ratio de mosaicismo parental 
para mutaciones “de novo” en SCN1A en familias de pacientes SD de nuestra cohorte, estimado en un 
10%; verificar que el mosaicismo está más frecuentemente presente y en mayor porcentaje en padres con 
síntomas neurológicos; establecer un protocolo de actuación mediante pirosecuenciación para reducir el 
infra-diagnóstico del mosaicismo parental. 
2 Material y Método 
Se seleccionaron 20 familias de pacientes SD con mutaciones “de novo” en SCN1A, pertenecientes a una 
cohorte de 508 pacientes SD, pareadas en historia familiar de síntomas neurológicos o no. El ADN 
genómico estudiado proviene de linfocitos de sangre periférica. Se realizó un análisis mutacional 
mediante pirosecuenciación. 
3 Resultados 
La pirosecuenciación realizada en las primeras 9 familias (5 con y 4 sin historia familiar asociada) ha 
permitido la identificación de un padre asintomático mosaico (7,8%) para la mutación p.Arg377*. 
Asimismo, se ha evidenciado una posible situación de mosaicismo germinal en una familia con dos 
hermanos afectos (SD y GEFS+) portadores de p.Gly1371Val, con padres asintomáticos no mosaicos en 
sangre periférica. Quedan 11 familias por evaluar. 
4 Conclusiones 
Un 11,1% de las familias estudiadas (1/9, sin síntomas neurológicos asociados) ha mostrado mosaicismo 
somático en un porcentaje detectable de un 7,8%, en linfocitos de sangre periférica. Los hallazgos se 
corresponden con el porcentaje estimado de casos de mosaicismo parental enmascarado como 
mutaciones “de novo“ en SCN1A, un 10% aproximadamente, y con el porcentaje estimado de mosaicismo 
en linfocitos de sangre periférica para familias sin historia familiar de síntomas neurológicos asociados, 
<15%. La aplicación de la pirosecuenciación en diagnóstico molecular se presenta como una alternativa a 
la secuenciación Sanger para la identificación de mosaicismo parental, clave en el consejo genético 
familiar. 
 
 
C0385 IDENTIFICACIÓN DEL DEFECTO MOLECULAR EN PACIENTES CON 
ENCEFALOPATÍA EPILÉPTICA MEDIANTE LA APLICACIÓN DE UN PANEL DE 
SECUENCIACIÓN MASIVA PARA EPILEPSIAS GENÉTICAS 
Miguel de la Puente Iglesias1, Alba Rubio Lozano1, Pablo Lapunzina Badía1, Eva Barroso2 
 
1INGEMM (Madrid) España 
2Hospital Universitario La Paz, INGEMM Madrid (MADRID) España 
1 Objetivos 
Las encefalopatías epilépticas (EE) comprenden un grupo de síndromes epilépticos en los que las crisis 
epilépticas contribuyen al deterioro progresivo de las funciones cerebrales y cuya causa, en muchos 
casos, es genética. La aplicación de un panel de NGS específico para epilepsias de base genética puede 
mejorar la tasa diagnóstica en pacientes con epilepsia y permitir la identificación de nuevos genes y rutas 
implicadas en la misma, mejorando asimismo las opciones de tratamiento antiepiléptico. 
2 Material y Método 
Se estudió una serie de 75 pacientes con diagnóstico presuntivo de EE de tipo variable, excluyendo a los 
pacientes con síndrome de Dravet (SD). Se aplicó un panel de NGS diseño propio, Epilepsy v5.0 (425 
genes), mediante captura de Roche Nimblegen SeqCap EZ y secuenciación MiSeq o NextSeq de 
Illumina. Se utilizó una herramienta bioinformática desarrollada por nuestro instituto para el alineamiento y 
anotación de variantes. El filtrado de variantes siguió un protocolo propio y, posteriormente, se estableció 
la correlación genotipo-fenotipo, la caracterización de variantes según ACMG y la validación por 
secuenciación Sanger. 
3 Resultados 
El análisis de NGS con el panel Epilepsy v5.0 en los pacientes EE permitió el diagnóstico molecular de 26 
pacientes EE portadores de variantes patogénicas (12), posiblemente patogénicas (2) o variantes de 
significado incierto (VOUS) (12) en 20 genes diferentes que podrían explicar su defecto molecular. 
4 Conclusiones 
La detección de la causa molecular de EE con sospecha de base genética no ha sido posible en nuestro 
laboratorio hasta la incorporación de la NGS. La aplicación del panel NGS Epilepsy v5.0 ha permitido la 
detección de variantes con potencial efecto patogénico en un 34,6% (26/75) de los pacientes EE 
analizados, para los que en ocasiones la identificación del gen afectado ha permitido establecer una 
correcta identificación del tipo de EE, mejorando presumiblemente el control de la evolución clínica de la 
enfermedad y su tratamiento específico. 
 
 
C0479 ESTUDIO GENÉTICO DE 141 GENES ASOCIADOS A EPILEPSIA EN UNA 
COHORTE DE 122 PACIENTES. 
M Martinez-Garcia1, C Rodriguez1, M Carcajona1, I Diez1, R Sanchez-Alcudia2, MM Peña-Vilabelda1, P Maietta1, J 
Botet1, A Santana-RodrIguez3, A Rodriguez-Valle4, A Patiño5, A Gil-Nagel6, L Martorell7, M Galvez8, S Alvarez1 
 
1Unidad de secuenciación, NIMGenetics S.L., Madrid. (Madrid) España 
2NIMGENETICS MADRID (MADRID) ESPAÑA 
3Hospital Universitario Materno Infantil de Canarias. (Las Palmas) España 
4Departamento Genética Clínica. Hospital Universitario Miguel Servet. (Zaragoza) España 
5Clínica Universidad de Navarra. CIMA. (Pamplona) España 
6Hospital Ruber Internacional. (Madrid) España 
7Hospital Sant Joan de Déu. (Barcelona) España 
8Laboratorio de Genética. Gencell Pharma. (Bogota) España 
1 Objetivos 
Establecer el diagnóstico genético en 122 pacientes con manifestaciones clínicas de epilepsia, mediante 
el análisis de 141 genes seleccionados por su asociación previa a formas sindrómicas y no sindrómicas 
de epilepsia. 
2 Material y Método 
A partir de DNA obtenido de muestras de sangre periférica se prepararon las librerías genómicas 
empleando el kit Ion AmpliSeqTM Exome RDY y el kit AmpliSeq paneldesign. Esta aproximación 
combinada enriquece la cobertura de los genes diana con respecto a la secuenciación exómica. La 
secuenciación de las librerías, alineamiento, variant caller y anotaciones se realizaron en las plataformas 
de secuenciación Ion ProtonTM y Ion S5TM con Torrent Suite software y ION Reporter. 
3 Resultados 
Se analizaron un total de 122 pacientes (45% mujeres y 56% varones), de los cuales 90 fueron referidos 
con el diagnóstico de encefalopatía epiléptica de inicio precoz (EEIE). Se identificaron variantes 
potencialmente causales en el 49% (44/90) de los casos de EEIE, siendo en los genes SCN1A, KCNT1, 
SPTAN1, los más frecuentemente representados. En pacientes con otras manifestaciones fenotípicas la 
rentabilidad diagnóstica fue del 19% (6/32), identificándose variantes patogénicas en los genes ATP1A2, 
TPP1. En el global de pacientes analizados el 39% (66/169) de las variantes, estaban asociadas a un gen 
con herencia autosómica dominante. Se obtuvo un mayor número de variantes de significado incierto en 
los genes RYR3, GPR98 y FASN. La actualización recurrente de los genes a analizar, los estudios de 
segregación familiar, y el análisis de otros tejidos en los casos de mosaicismo, como en CDKL5 o en 
mecanismos hereditarios de interferencia celular como en PCDH19, han sido determinantes. 
 
4 Conclusiones 
El estudio genético de epilepsia mediante secuenciación de exoma enriquecido, es una estrategia 
diagnóstica con un óptimo ratio coste-efectividad. Establecer una adecuada correlación genotipo-fenotipo 
facilita una aproximación precisa al manejo clínico del paciente. 
 
 
 
Sesión: Farmacogenética y Cáncer Esporádico 
 
 
C0487 DETECCIÓN TEMPRANA DE CÁNCER COLORECTAL CON UN TEST DE SANGRE 
PERIFÉRICA: EVALUACIÓN DE LA METILACIÓN DEL GEN SEPT9 EN 2272 MUESTRAS 
DE POBLACIÓN ESPAÑOLA 
Beatriz Hidalgo Calero, Amanda Herranz Cecilia, Miriam León Otegui, Evangelina Pestaña Molinero, Alberta 
Belinchon Martinez, José Antonio López García-Asenjo 
 
Servicio de Genética, Synlab Diagnósticos Globales (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
En España, el programa de detección precoz de cáncer de colorectal (CCR) mediante el test de sangre 
oculta en heces, ofrecido por la sanidad pública, tiene una baja aceptación. 
Actualmente se ofrecen nuevas opciones de cribado mediante la detección de marcadores de CCR en 
plasma de sangre periférica; el test “Septina9” detecta el estado de metilación del gen SEPT9, tiene 
una sensibilidad y especificidad de 80,6% y 99,3%, respectivamente, y el valor predictivo positivo es del 
47,5% (datos del fabricante), mientras que la del test de sangre oculta en heces tiene una sensibilidad y 
especificidad de 61-69% y 91-98%, respectivamente (1, 2). 
El objetivo de nuestro trabajo es realizar una revisión de los 2272 casos informados desde 2012 de 
población asintomática y mixta (de bajo y alto riesgo), donde se ha estudiado la metilación del gen SEPT9 
como marcador molecular de cáncer colorectal. 
2 Material y Método 
Se estudió 2272 muestras de plasma en población asintomática española, de bajo y alto riesgo, recogidas 
entre 2012 y 2016. 
Se realizó el ensayo Epi proColon 2.0 siguiendo las instrucciones del fabricante, tanto en la técnica como 
en el análisis (Roche LightCycler480). 
3 Resultados 
De las 2272 muestras recibidas, 154 (6,8%) fueron rechazadas previo al estudio debido, principalmente, a 
una mala conservación de la muestra durante el envío. De las 2118 muestras analizadas 148 se informan 
como positivas (7%), y 1970 como negativas (93%) 
4 Conclusiones 
El ratio de positividad (7%) es superior al descrito en la literatura (3,4%) analizado en población general 
(3); asumimos que se detectó un 3,6% de paciente con CCR y adenoma avanzados. 
La aceptación del programa de detección precoz de CCR mediante muestra de sangre periférica es 
cómoda y eficaz, lo que genera una mayor aceptación del estudio, permitiendo un mejor cumplimiento de 
dicho programa (4). 
 
 
C0280 CARACTERIZACIÓN BIOINFORMÁTICA DE LA REGULACIÓN EPIGENÉTICA DEL 
MICROARNOMA EN CÉLULAS TUMORALES DE CÁNCER DE PULMÓN Y OVARIO 
RESISTENTES A CISPLATINO 
Carlos Rodriguez Antolin1, Olga Pernía1, Fátima Sanchez-Cabo2, Ron Schuller3, Olga Vera1, Julia Jiménez1, Ana 
Dopazo2, Javier De Castro1, Inmaculada Ibáñez1 
 
1Hospital Universitario La Paz madrid (Madrid) España 
2Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (Madrid) España 
3Centro Nacional de Análisis Genómicos (Cataluña) España 
 
1 Objetivos 
El resultado de nuestro trabajo tiene como objetivo identificar los microARNs inactivados 
epigenéticamente en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y cáncer de ovario (CO) como 
consecuencia del tratamiento con cisplatino (CDDP) y cuya inhibición involucre el posible desarrollo de 
resistencia. 
2 Material y Método 
Analizamos el conjunto de micoARNs (microARNoma) inhibidos en resistencia y reactivados tras 
tratamiento con 5aza-dC y TSA en cuatro líneas celulares resistentes y sensibles a CDDP utilizando 
microarrays de expresión, seguido de la valoración de su estado de metilación a partir de la secuenciación 
del genoma completo modificado por bisulfito. Los candidatos se validaron por qRT-PCR y secuenciación 
por bisulfito. 
3 Resultados 
Encontramos 19 micrARNs con expresión diferencialmente inhibida (FDR<0.05) en el fenotipo resistente 
frente a los fenotipos sensibles y tras el tratamiento de reactivación (14 en CPNM, 7 en CO y 2 en 
ambos). De ellos, cuatro microARNs poseen hipermetilación en su zona promotora en el fenotipo 
resistente, mientras dos presentan hipermetilación en la zona promotora del gen huespéd. En al menos 
uno de ellos se valida el cambio en expresión y metilación. Las predicciones de interacción de estos seis 
microARNs con sus posibles genes diana indican que pueden estar regulando rutas de control de ciclo 
celular, respuesta a fármacos, estrés celular y daños en el ADN, todas ellas de gran implicación en el 
desarrollo y mantenimiento del proceso tumoral. 
4 Conclusiones 
1-De los 19 candidatos indentificados, en al menos seis la regulación de su expresión está vinculada a 
modificaciones en el perfil de metilación de la correspondiente área reguladora. 2-Se presenta por tanto 
una potencial herramienta que aportaría información novedosa sobre el perfil de respuesta a platino, 
basada en elementos de regulación epigenéticos de la expresión de microARNs y que podrían ser 
empleados como biomarcadores predictivos de uso clínico. 
 
 
C0116 ANALISIS DE MIRNAS ASOCIADOS A LOS DISTINTOS PATRONES DE 
AMPLIFICACIÓN DE EGFR EN EL GLIOBLASTOMA 
Lisandra Muñoz Hidalgo1, Concha López Ginés2, Javier Megías Vericat2, Rosario Gil Benso2, Teresa San Miguel2, 
Miguel Cerdá Nicolás2 
 
1INCLIVA Valencia (Valencia) España 
2Universidad de Valencia (Valencia) España 
1 Objetivos 
El Glioblastoma (GB) es el tumor de mayor agresividad biológica y clínica de los tumores primarios del 
SNC, con una supervivencia promedio de 12 meses. La amplificación del receptor del factor de 
crecimiento epidérmico (EGFR) presente en el 50-70% de los GBM es uno de los cambios genéticos más 
frecuente. Los miRNA, son RNAs de pequeño tamaño, que regulan la expresión del RNAm. Los genes 
implicados en las vías de señalización están también regulados por miRNA, entre ellas, las vías de 
señalización dependientes de EGFR. 
Este trabajo tiene como objetivo el estudio de la expresión de los miRNAs en el GB y el análisis 
comparativo con los diferentes niveles de amplificación del EGFR. Estos estudios están orientados a 
definir perfiles distintos en los GB, que permitan establecer criterios pronósticos y terapéuticos. 
2 Material y Método 
El estudio está basado en 46 tumores diagnosticados de GBs primarios. Se caracterizaron las muestras 
tumorales mediante un estudio clínico, morfológico,histopatológico y genético mediante análisis por FISH, 
PCR diferencial y MLPA. El estudio de la expresión de miRNAs se realizó mediante Genechip miRNA 
Array. El biochip fue analizado mediante el software Partek Genomic Suite 6.6 y la comparación entre 
grupos fue mediante un ANOVA P ≤ 0,05. 
3 Resultados 
Los casos estudiados de GB presentaron tres patrones de amplificación de EGFR: casos con un alto nivel 
de amplificación en número de copias y presente en un alto porcentaje de células; casos con un nivel bajo 
de amplificación y un número de células afectadas no superior al 15%; y casos sin amplificación de 
EGFR. 
4 Conclusiones 
Se identificaron perfiles de expresión de miRNAs que diferenciaron los tres grupos de glioblastomas, 
siendo el miR-200c el miRNA más significativo. El estudio de perfiles de expresión de miRNAs constituirá 
una de las nuevas aproximaciones en la caracterización molecular de neoplasias como es el GB. 
 
 
C0205 ESTRATEGIAS DE IMPLEMENTACIÓN DE LA FARMACOGENÉTICA EN LA 
PRÁCTICA CLÍNICA: APLICACIÓN DE UN FORMATO PERSONALIZADO DE SNP-ARRAY 
(PHARMARRAY®) EN UNA CONSULTA DE FARMACOGENÉTICA. 
Irene Dapía García1, Mario Muñoz2, Pedro Arias3, Rafael Hernández2, Jair Tenorio3, Gema Gordo3, Hoi Y Tong2, 
Antonio J Carcas2, Pablo Lapunzina3, Alberto M Borobia2 
 
1INGEMM- Instituto de Genética Médica y Molecular, Hospital Universitario La Paz, Laboratorio de Síndromes de 
Sobrecrecimiento, Laboratorio de Farmacogenética Madrid (Madrid) España 
2Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
3INGEMM- Instituto de Genética Médica y Molecular, Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
1 Objetivos 
En 2013 nuestro grupo puso en marcha la Unidad de Farmacogenética con el objetivo de facilitar la 
implementación de la farmacogenética en la práctica clínica. Se articuló entorno a una consulta de 
Farmacogenética Clínica y el diseño y validación de un SNP-microarray para el genotipado de 
polimorfismos asociados a la respuesta a fármacos (PharmArray®). Este trabajo describe la experiencia a 
lo largo de estos tres años con el fin de evaluar la utilidad de implementar esta estrategia en un hospital 
de tercer nivel asistencial. 
2 Material y Método 
La Consulta de Farmacogenética atiende las consultas en las que se plantee la posibilidad de que un 
estudio genético sea necesario para seleccionar un tratamiento farmacológico, realizar un ajuste de dosis 
e identificar fallos terapéuticos o reacciones adversas. A continuación se realiza el genotipado simultáneo 
de 180 polimorfismos en genes que codifican enzimas del metabolismo y transporte de fármacos 
mediante la plataforma de diseño propio PharmArray®. La determinación del HLA-B*57:01 se realiza por 
secuenciación clásica e INNOLIPA®. Teniendo en cuenta la información genética y clínica, el farmacólogo 
clínico responsable de la consulta elabora un informe clínico. 
3 Resultados 
En estos 3 años hemos realizado 1687 determinaciones del HLA-B*57:01 previo al tratamiento con 
Abacavir y 600 estudios de PharmArray® previos a la administración de distintos fármacos: Tioguaninas 
(60%), Metotrexate (20%), Inmunosupresores (6%), Voriconazol (2%), Anticoagulantes (3%) y 
Antineoplásicos (3%), principalmente. Alrededor de un 32% de los pacientes presentaban perfiles 
moleculares asociados a alteraciones en la actividad de las proteínas codificadas y por tanto el ajuste y 
revisión de los tratamientos estaba indicado, de acuerdo con las guías de la CPIC y las recomendaciones 
de la EMA y FDA. 
4 Conclusiones 
En nuestra experiencia, la implementación de la farmacogenética en la práctica clínica mediante una 
estrategia de genotipado anticipado en determinadas poblaciones de riesgo ha facilitado la optimización 
de los tratamientos farmacológicos. 
 
 
C0239 EVALUACIÓN DE UN PROGRAMA DE GENOTIPADO ANTICIPADO DEL GEN DE 
LA TPMT EN PACIENTES QUE VAN A RECIBIR TRATAMIENTO CON TIOGUANINAS 
Irene Dapía García1, Rafael Hernández2, Sarahi Valdez2, Pedro Arias3, Mario Muñoz2, Jair Tenorio3, Gema Gordo3, Hoi 
Y Tong2, Antonio J Carcas2, Pablo Lapunzina3, Alberto M Borobia3 
 
1INGEMM- Instituto de Genética Médica y Molecular, Hospital Universitario La Paz, Laboratorio de Síndromes de 
Sobrecrecimiento, Laboratorio de Farmacogenética Madrid (Madrid) España 
2Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
3INGEMM- Instituto de Genética Médica y Molecular, Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
1 Objetivos 
Evaluación de un programa de genotipado anticipado de polimorfismos en el gen TPMT asociados a 
alteraciones en la actividad enzimática y a la respuesta al tratamiento con tioguaninas en una cohorte de 
pacientes remitidos a la Unidad de Farmacogenética Clínica de un hospital de tercer nivel asistencial. 
2 Material y Método 
La transición en los últimos 3 años del modelo de genotipado caso-a-caso al genotipado anticipado en 
poblaciones de riesgo permite que la información genética del paciente esté disponible en el momento de 
la prescripción. El screening molecular de los polimorfismos rs1800460, rs1800462 y rs1142345 de TPMT 
se realizó mediante un SNP-array de diseño propio (PharmArray®) que incluye 180 SNPs con relevancia 
farmacogenética. Teniendo en cuenta la información genética además de otros factores clínicos y 
demográficos se elaboró un informe clínico con una recomendación de dosis de inicio. 
3 Resultados 
Se han atendido 364 pacientes derivados de los servicios de Digestivo, Dermatología, Medicina Interna y 
Reumatología con indicaciones de tratamiento para dermatitis atópica, enfermedad inflamatoria intestinal 
(EII), artritis reumatoide, leucemias y psoriasis fundamentalmente. Un 15,1% de los pacientes 
presentaban un perfil molecular alterado en el gen TPMT. Los diplotipos alterados más frecuentes 
fueronTPMT*1/*3C (6,9%), TPMT*1/*3A (5,8%) y TPMT *1/*2 (1,4%). Además, 4 pacientes presentaban 
alguna de las variantes en homocigosis: dos presentaban un genotipo codificado TPMT*3C/*3C, otro 
TPMT*3A/*3A y otro TPMT*3A/*3C. En estos pacientes se recomendó no iniciar el tratamiento o una 
reducción de dosis del 90% con analíticas periódicas en aquellos casos en los que no hubiese un 
tratamiento alternativo disponible. En el resto de pacientes las recomendaciones de ajuste de dosis se 
realizaron de manera individualizada basándose en la guía CPIC. 
4 Conclusiones 
El genotipado de TPMT previo al inicio de tratamiento con tioguaninas ha demostrado ser coste-eficiente y 
ha permitido reducir su toxicidad sin comprometer la eficacia. 
 
 
C0275 IMPLICACIÓN DE LOS ESTUDIOS FARMACOGENÉTICOS EN LA RESPUESTA AL 
TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PSIQUIATRICAS. 
María Isidoro-García1, María Celsa Peña Martín1, Mª Belen Garcia Berrocal1, Almudena Sánchez Martín1, Laura 
Pedraza Nieto1, Rosalía Fernández Caballero1, Fernando Marqués García1, María Jose Otero Lopez1, Santiago 
Sánchez Iglesias1, Manuel Franco Martín2, Catalina Lorenzo Romo1, David González Parra1, Francisco Sans Lecussan2 
 
1Complejo Asistencial Universitario de Salamanca (Salamanca) España 
2Hospital Virgen de la Concha (Zamora) España 
1 Objetivos 
El enorme avance de las técnicas moleculares está favoreciendo la implantación de la Farmacogenética 
en los laboratorios asistenciales. En este estudio nos planteamos analizar el perfil farmacogenético de los 
pacientes psiquiátricos para evaluar la relevancia clínica de dichas determinaciones en el ámbito 
asistencial. 
2 Material y Método 
En este estudio se incluyeron 158 pacientes psiquiátricos remitidos para estudio farmacogenético. Se 
recogieron variables epidemiológicas y clínicas (diagnósticas, terapéuticas y genéticas). 
El estudio farmacogenético se realizó, previa extracción del DNA, utilizando Microarrays de Genotipado y 
PCR en tiempo real, para el análisis de las variantesgénicas de CYP2B6*6; 
CYP2C9*2,*3;CYP2C19*2,*3,*17;CYP2D6*2,*3,*4,*5,*6,*7,*8,*9,*10,*12,*14,*17,*29,35*,*41,*XN;CYP3A4
*1B;CYP3A5*3C;MDR1 3435C>T y UGT1A1,*28, de forma personalizada en cada paciente. 
3 Resultados 
Los pacientes presentaron una media de edad de 44 años (ds 17; 51,8% varones). La media de 
prescripción fue de 5 fármacos por paciente. El motivo de consulta incluyó ineficacia del tratamiento 
(71.3%), respuesta parcial (2.8%), efectos adversos e intolerancia al tratamiento (25.9%). Se realizaron un 
total de 977 determinaciones farmacogenéticas. Las frecuencias alélicas y genotípicas de CYP2B6 
asociadas a disminución de actividad enzimática fueron 0.32 y 0.51, CYP2C9 (0.25/0.42), CYP2C19 
(0.15/0.24), CYP2D6 (0.34/0.11), CYP3A4 (0.04/0.09), CYP3A5 (0.91/0.99), MDR1 (0.46/0.69) y UGT1A1 
(0.4/0.6) y asociado a aumento de actividad CYP2C19 (0.17/0.31) y CYP2D6 (0.03/0.05). Media global 
(0.31/0.40), ds (0.27/0.30). 
4 Conclusiones 
En este estudio observamos que los pacientes psiquiátricos remitidos para estudio farmacogenético 
presentan elevadas frecuencias alélicas y genotípicas de variantes asociadas a modificaciones de 
actividad de las enzimas implicadas en la respuesta farmacológica, lo que podría estar relacionado con la 
gran variabilidad de la respuesta terapéutica observada. La alta frecuencia de genotipos mutados junto 
con el elevado número de fármacos prescritos pone de manifiesto la relevancia de los estudios 
farmacogenéticos en psiquiatría y subraya la necesidad de un abordaje individualizado de su tratamiento. 
 
Sesión: Trastornos del Neurodesarollo y Medicina Personalizada 
 
 
C0484 LA SECUENCIACIÓN DEL EXOMA EN TRÍOS ES UNA HERRAMIENTA DE 
ELEVADA RENTABILIDAD DIAGNÓSTICA EN ENFERMEDADES GENÉTICAS. 
María del Mar Peña-Vilabelda1, Marta Carcajona1, Celia Rodríguez1, Irene Diez1, Mónica Martinez-Garcia1, Rocio 
Sanchez-Alcudia1, Javier Botet1, Paolo Maietta1, Alfredo Santana2, Isabel Espejo3, Soraya Ramiro4, Loreto Martorell5, 
María Dolores Miramar6, Marcela Gálvez7, Sara Álvarez1 
 
1NIMGenetics (Madrid) España 
2Hospital Universitario Materno Infantil de Canarias (Las Palmas) España 
3Hospital Universitario Reina Sofía (Córdoba) España 
4Hospital Universitario de Getafe (Madrid) España 
5Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) España 
6Hospital Miguel Servet (Zaragoza) España 
7Gencell Pharma (Colombia) Colombia 
1 Objetivos 
Evaluación de la rentabilidad diagnóstica del análisis exómico en tríos. La secuenciación del exoma 
completo se ha implementado en la práctica clínica como una herramienta que permite una mayor eficacia 
en el diagnóstico molecular de las enfermedades de origen genético. 
2 Material y Método 
La secuenciación del exoma se realizó con tecnología Ion AmpliSeqTM Exome RDY en las plataformas Ion 
ProtonTM e Ion S5-XLTM. Las lecturas de secuenciación y las variantes identificadas fueron analizadas con 
el Torrent Suite, el Ion Reporter y un pipeline bioinformático de desarrollo propio. 
3 Resultados 
Presentamos los resultados de 260 casos de análisis por tríos, incluyendo un 57% de casos 
neuropediátricos con discapacidad intelectual sindrómica. La etiología genética fue potencialmente 
establecida en 94 probandos, portadores de 56 variantes identificadas como causales y 38 variantes 
como probablemente causales, resultando en una rentabilidad diagnóstica del 36%. Las variantes 
identificadas corresponden a 57 de novo, 7 en hemicigosis, 7 en heterocigosis compuesta in trans, 18 en 
homocigosis y 5 heredadas. Los pacientes con discapacidad intelectual sindrómica y con trastornos 
neurológicos específicos mostraron una rentabilidad diagnóstica del 42% (n=62 de 149 casos) y del 39% 
(n=13 de 33 casos), respectivamente, mayor a la observada en los pacientes con trastornos no 
neurológicos y con discapacidad intelectual no sindrómica que fue del 28% (n=7 de 25 casos) y del 21%, 
(n=11 de 51 casos), respectivamente. 
4 Conclusiones 
En este estudio el análisis exómico en tríos ha demostrado una rentabilidad diagnóstica del 36%, en 
pacientes en los que el diagnóstico genético tradicional no resultó informativo. El análisis en tríos ha 
demostrado ser una estrategia especialmente efectiva para la identificación de variantes potencialmente 
causales, de novo, hemicigotas, homocigotas y heterocigotas compuestas. La implementación de la 
secuenciación del exoma completo ha demostrado una elevada rentabilidad diagnóstica, especialmente 
en pacientes con discapacidad intelectual sindrómica. 
 
 
C0493 EXPERIENCIA PRÁCTICA EN LA APLICACIÓN DE SECUENCIACIÓN DE EXOMA 
COMPLETO EN MÁS DE 500 CASOS CLÍNICOS 
Benjamín Rodríguez Santiago1, Maria Segura Puidemon2, Isabel Banchs2, Heidi Mattlin2, Manel Garcia Aragonés2, 
Raquel Flores Peirat2, Luis A. Pérez-Jurado3, Lluís Armengol Dulcet2 
 
1qGenomics Esplugues del Llobregat (Barcelona) España 
2qGenomics (Barcelona) España 
3Unitat de Genètica, Universitat Pompeu Fabra (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Evaluar el rendimiento diagnóstico de la secuenciación de exoma completo en casos con diagnósticos 
clínicos filiados y sospechas clínicas no filiadas (ejemplos: retraso mental, epilepsia, etc). 
2 Material y Método 
Secuenciación de exoma completo en más de 500 pacientes utilizando kits de captura de sondas en 
solución de diferentes proveedores. Análisis bioinformático para detección de variantes de nucleótido 
único (SNVs), pequeñas indels y grandes deleciones y duplicaciones. Secuenciación Sanger para 
estudios de segregación y determinación del patrón de herencia. 
3 Resultados 
En los casos filiados y/o con indicaciones clínicas precisas se detectaron variantes patogénicas o 
probablemente patogénicas en más del 70% de los casos. 
En casos no filiados y/o clínicos heterogéneamente, la tasa de detección se acerca al ~25%. 
Se detectaron 3 casos debidos a alteraciones de número de copias. 
Algunos estudios dirigidos a genes concretos según indicación clínica que eran negativos, se resolvieron 
al extender el estudio al resto del exoma. Finalmente, la revisión/reanotación de variantes tras 
actualización de bases de datos y/o algoritmos computacionales, permitió la resolución de un porcentaje 
no menospreciable de casos.previos sin resolver. 
4 Conclusiones 
1) Las tasas de detección concuerdan con las descritas en la literatura. 
 
2) El análisis de número de copia en exoma puede detectar alteraciones causantes en algunos casos 
 
3) El análisis extendido al exoma completo resolvió casos adicionales en en los que la búsqueda de 
candidatos de acuerdo con la indicación clínica había resultado negativa. 
 
4) El reanálisis de datos tras un periodo de tiempo con conocimiento más avanzado ha permitido 
diagnosticar un % no menospreciable de casos. 
 
 
C0538 SECUENCIACIÓN DEL EXOMA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE VARIANTES 
CAUSALES EN NIÑOS CON TRASTORNOS DEL DESARROLLO NEUROLÓGICO O 
DISCAPACIDAD INTELECTUAL SEVERA-MODERADA. 
Maria Palomares Bralo1, Elena Vallespín1, Fernando Santos-Simarro2, Pilar Tirado3, Luis Fernández1, Ángela de Pozo 
Maté4, Kristina Ibáñez Garikano4, Juan Carlos Silla4, Lázaro Alba Valdivia1, Elena Mansilla5, Rocío Mena1, Rubén 
Martín Arenas1, María Victoria Gómez del Pozo1, Pablo Lapunzina Badía3, Sixto García-Miñaúr3 
 
1INGEMM, Genómica Estructural y Funcional Madrid (Madrid) España 
2Sección de genética clínica. INGEMM (Madrid) España 
3Servicio de neurología infantil, Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
4Sección de bioinformática. INGEMM (Madrid) España 
5Sección de citogenética. INGEMM (Madrid) España 
1 Objetivos 
La secuenciación masiva ha demostrado ser una herramienta muy eficiente para la identificación de 
genes relacionados con trastornos de tipo mendeliano. Concretamente la secuenciación del exoma 
mediante abordaje de trios (estudio simultáneo de probando, madre y padre) ha sido clave parala 
descripción de variantes patogénicas nuevas en individuos con discapacidad intelectual (DI) esporádica, 
aumentando el rendimiento diagnóstico hasta un 36 % en las formas más severas de DI. Presentamos los 
resultados del análisis del exoma de 25 niños con trastorno del desarrollo neurológico o DI severa-
moderada. 
2 Material y Método 
Se evaluaron y seleccionaron 25 niños con DI idiopática o trastorno del desarrollo, sin historia familiar 
previa de DI y con fenotipo singular que incluyera anomalías congénitas asociadas y/o trastornos del 
crecimiento y/o rasgos faciales marcadamente dismórficos. 
Se realizó secuenciación del exoma completo empleando un abordaje de trios. La preparación de las 
librerías se llevó a cabo con el kit Kapa HTP (Kapa) y SeqCap EZ VCROME (Roche Nimblegen), y la 
secuenciación se realizó en un equipo NextSeq500 (Illumina). 
 
3 Resultados 
En 11 de los 25 niños (44%) se encontró una variante patogénica compatible con el fenotipo clínico. 
4 Conclusiones 
El análisis del exoma mediante abordaje de trios en nuestra cohorte permitió obtener un elevado 
rendimiento diagóstico (44%), demostrando ser una herramienta muy eficiente para la identificación de 
variantes causales en individuos con trastornos del desarrollo o DI esporádica moderada a severa 
asociada a anomalías congénitas, alteraciones del crecimiento y rasgos faciales particulares. 
En el flujo de trabajo establecido en el INGEMM para la aplicación clínica de la secuenciación del exoma 
consideramos clave una colaboración muy estrecha entre el los genetistas clínicos y el laboratorio 
molecular antes, durante y después de realizarse el estudio. 
 
 
C0405 ACUMULACIÓN DE VARIANTES GENÉTICAS RARAS EN 5 VÍAS FUNCIONALES 
IMPLICADAS EN LOS TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA 
Mar Costa Roger1, Marta Codina Solà1, Dóra Koller2, Marcos López Sánchez3, Luis A. Pérez Jurado1, Ivon Cuscó 
Martí1 
 
1Unidad de Genética, Universitat Pompeu Fabra. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras 
(CIBERER). Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM). Barcelona (Barcelona) España 
2Unidad de Genética, Universitat Pompeu Fabra. (Barcelona) España 
3Unidad de Genética, Universitat Pompeu Fabra. Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM). 
ISGlobal, Centro de Investigación en Epidemiología Ambiental (CREAL). (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Los Trastornos del Espectro Autista (TEA) son un grupo de trastornos del neurodesarrollo caracterizados 
por alteraciones en la interacción social y el comportamiento. Son altamente prevalentes y presentan alta 
heredabilidad. Su etiología es compleja y heterogénea, existiendo formas de novo monogénicas, 
oligogénicas y multifactoriales. El objetivo de este estudio es identificar la presencia de genes que 
acumulen variantes raras de manera recurrente e identificar qué vías funcionales se encuentran 
desreguladas como consecuencia de estas variantes. 
2 Material y Método 
Hemos realizado un meta-análisis de datos exómicos de 5 colecciones distintas. Hemos comparado una 
población de 1354 pacientes con TEA y 511 controles. Para identificar las variantes raras hemos 
seleccionado para cada individuo aquellas variantes no sinónimas y de pérdida de función (splicing y non-
sense) con una frecuencia inferior a 1/500 (ExAC). Hemos realizado el estudio de enriquecimiento de vías 
consultando la base de datos del KEGG. 
3 Resultados 
Hemos identificado 76 genes que acumulan variantes raras de manera recurrente en la población TEA 
(14-73 individuos, p-value<0.0448-5,92·10-7) destacando entre ellos los genes AGBL4, CHRNA3 y LRFNA 
previamente asociados a TEA. El estudio de enriquecimiento ha puesto de manifiesto la presencia de 5 
vías comúnmente afectadas a consecuencia de la acumulación de estas variantes que no se encuentran 
enriquecidas en controles: secreción pancreática, fagosoma, sistema de señalización del fosfatidilinositol, 
transducción del gusto y red immunológica intestinal de producción de IgA. 
4 Conclusiones 
Este meta-análisis de datos exómicos ha mostrado la presencia de genes que de manera recurrente y 
significativa acumulan variantes raras en los individuos con TEA. Nuestros datos refuerzan los modelos 
aditivos de alelos múltiples que confieren susceptibilidad a la patología. Las variantes raras detectadas 
señalan 5 vías funcionales comunes que pueden estar implicadas en el fenotipo TEA. Se intentará la 
replicación en poblaciones adicionales para confirmar su implicación. 
 
 
C0051 DIAGNÓSTICO GENÉTICO DE LA HIPOACUSIA MEDIANTE SECUENCIACIÓN DE 
NUEVA GENERACIÓN 
Rubén Cabanillas1, Marta Diñeiro Soto1, David Castillo3, Guadalupe A. Cifuentes1, Patricia C. Pruneda2, Ana 
Plasencia3, Mónica Viejo3, Alfredo Repáraz4, Cristina Torreira4, Jordi Rosell5, Nancy Govea5, José A. Garrote6, Ángel 
Mazón17, Gonzalo R. Ordóñez2, Juan Cadiñanos1 
 
1IMOMA (Instituto de Medicina Oncológica y Molecular de Asturias) (Asturias) España 
2DREAMgenics (Disease REsearch And Medicine) (Asturias) España 
3HUCA (Hospital Universitario Central de Asturias) (Asturias) España 
4Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (Pontevedra) España 
5Hospital Universitario Son Espases (Mallorca) España 
6Hospital Universitario Río Ortega (Valladolid) España 
7Hospital universitario Marqués de Valdecilla (Cantabria) España 
1 Objetivos 
La hipoacusia neurosensorial afecta a 1/1.000 recién nacidos. >60% de las hipoacusias neurosensoriales 
de la infancia tienen una etiología genética, siendo los test genéticos la prueba diagnóstica con mayor 
rendimiento. La extremada heterogeneidad genética y fenotípica de las hipoacusias hereditarias supone 
un reto a la hora de llevar a la práctica clínica los estudios genéticos. Se presenta el diseño, la validación 
y los resultados clínicos de una nueva plataforma diagnóstica basada en secuenciación de nueva 
generación (NGS). 
2 Material y Método 
Se desarrolló un panel NGS con enriquecimiento por captura (SureSelectXT) de 176 genes asociados con 
hipoacusia neurosensorial no sindrómica y/o sindrómica. Se analizaron muestras de ADN germinal de 45 
pacientes con hipoacusia neurosensorial (2 sindrómicos: CHARGE y Alport) en los que previamente se 
había descartado la presencia de mutaciones en los genes GJB2, OTOF y MTRNR1 
3 Resultados 
Se identificó la causa genética en 21/45 pacientes (46,7%). 11/21 casos (52,4%) con patrón de herencia 
autosómico recesivo (BSND, CDH23, LOXHD1, MYO15A, STRC(x2), USH2A(x3), SLC26A4(x2)), 7/21 
(33,3%) autosómico dominante (ACTG1(x3; 2 de novo), CHD7, GATA3 (de novo), MITF, P2RX2) y 3/21 
(14,3%) ligados al cromosoma X (COL4A5 (XD), POU3F4 (XR), PRPS1 (XD)). De las 32 variantes 
consideradas responsables del fenotipo, 17 (53,1%) no estaban descritas en las bases de datos. 5/21 
casos (23,8%) presentaban síndromes previamente no diagnosticados (Barakat, Usher tipo 2A (3x) y 
Waardenburg). 3/21 casos (14,3%) se debieron a alteraciones en el número de copias (deleción completa 
de STRC (2x) y duplicación parcial de CDH23). La sensibilidad y especificidad analíticas para variantes de 
un solo nucleótido (SNVs) y pequeñas inserciones/deleciones (indels) fueron superiores al 99,5%. 
4 Conclusiones 
La NGS es una herramienta excepcional para afrontar las dificultades inherentes al diagnóstico genético 
de la hipoacusia. Con la metodología adecuada, esta tecnología está lista para ser trasladada con 
seguridad a la práctica clínica. 
 
 
C0045 EL DIAGNÓSTICO GENÓMICO DE LA CEGUERA HEREDITARIA PUEDE REVELAR 
SÍNDROMES OCULTOS Y OPCIONES TERAPÉUTICAS PERSONALIZADAS 
Marta Diñeiro Soto1, Rubén Cabanillas1, Patricia C. Pruneda2, Guadalupe A. Cifuentes1, David Castillo2, Beatriz 
Fernández-Vega3, Ana Plasencia4, Mónica Viejo4, Inés Hernando4, Noelia S. Durán1, Rebeca Álvarez1, Gonzalo R. 
Ordóñez2, Juan Cadiñanos1 
 
1IMOMA(Instituto de Medicina Oncologica y Molecular de Asturias) OVIEDO (ASTURIAS) España 
2DREAMgenics (Disease REsearch And Medicine) (Asturias) España 
3IOFV (Instituto Oftalmológico Fernández-Vega) (Asturias) España 
4HUCA (Hospital Universitario Central de Asturias) (Asturias) España 
1 Objetivos 
Las deficiencias visuales de origen genético, encabezadas por la retinosis pigmentaria, representan más 
del 60% de los casos de ceguera. En el presente trabajo se evaluó el impacto del diagnóstico genómico 
de la ceguera hereditaria sobre el manejo clínico de los pacientes. Para realizar el diagnóstico se empleó 
un panel de genes basado en secuenciación de nueva generación (NGS), diseñado para responder a la 
gran heterogeneidad genética y fenotípica de esta patología. 
2 Material y Método 
Se estudiaron 55 pacientes con ceguera hereditaria mediante un panel NGS con enriquecimiento por 
captura (SureSelectXT) de 282 genes asociados con alteraciones en la retina, el vítreo, la coroides y/o el 
nervio óptico. 
3 Resultados 
La metodología desarrollada detectó la causa genética de la ceguera en 29/55 pacientes (53%), entre 
ellos uno con la primera variante de novo descrita en IMPDH1. 9/29 casos (31%) resultaron sindrómicos. 
El 55,5% de estos síndromes (5/9) no había sido identificado previamente al estudio genético y un 
síndrome de Heimler, había sido erróneamente filiado como Usher. Los síndromes cuyos fenotipos no 
oftamológicos habían pasado desapercibidos, o no se habían manifestado aún, fueron Alport, Bardet-
Biedl, Saldino-Mainzer, mucolipidosis tipo IV y mucopolisacaridosis tipo IVA. Estos diagnósticos permiten 
proponer tratamientos destinados a evitar o paliar algunas de las manifestaciones de estos síndromes, 
como la terapia restitutiva con elosulfatasa-alfa en el caso con mucopolisacaridosis tipo IVA o el 
tratamiento hormonal sustitutivo en el varón con Bardet-Biedl. Además, dos casos con coroideremia por 
mutaciones en CHM serían candidatos a terapia génica. La sensibilidad y especificidad del panel para 
identificar variantes de un solo nucleótido e inserciones/deleciones son >99%. 
4 Conclusiones 
El elevado rendimiento diagnóstico de la NGS en la ceguera hereditaria influyó significativamente en el 
manejo clínico de los pacientes analizados, proporcionando información pronóstica, revelando síndromes 
ocultos y, en ocasiones, identificando opciones terapéuticas personalizadas. 
 
 
Pósters 
 
 
Asesoramiento Genético y aspectos éticos y emocionales 
C0211 ASESORAMIENTO GENÉTICO FAMILIAR EN LA DETECCIÓN DE MUTACIONES 
NO DESCRITAS EN EL SÍNDROME DE LOEYS DIEZT TIPO 3, EN UNA FAMILIA CON 
ANTECEDENTES DE ANEURISMA TORÀCICO. 
N. Capdevila Atienza; E. Gabau Vila; N.Baena; E. Guillaume 
 
Parc Taulí, Hospìtal Universitari Sabadell (Barcelona) España 
1 Objetivos 
La clasificación de la variante p.Tyr384Asn del gen SMAD3 como patogénica mediante estudio de co-
segregación familiar de la variante con las manifestaciones clínicas familiares, dirigido a través del 
proceso de asesoramiento genético. 
2 Material y Método 
En el caso índice, tras sufrir un aneurisma torácico se realizó un panel de 35 genes para síndromes 
aórticos-vasculares que detectó la variante P.Tyr384Asn del gen SMAD3, aún no descrita pero 
probablemente patogénica. El caso índice también presentaba afectación osteoarticular típica de las 
alteraciones del gen SMAD3 causantes del Síndromes Loeys-Diezt. 
El asesoramiento de los familiares a riesgo tiene dos objetivos principales: discernir la patogenicidad de la 
variante mediante co-segregación familiar e indicar evaluaciones complementarias, por ecografia y TAC, 
para la exploración del riesgo vascular. 
En la visita pre-test de los familiares de primer grado se explican los hallazgos genéticos, la sospecha 
clínica, las implicaciones del estudio genético y la necesidad de comprobar la patogenicidad de la 
variante. Se ofrece la realización del estudio genético y se recoge una anamnesis detallada, incluyendo 
cuestionario de manifestaciones relacionadas en alteraciones descritas en el gen SMAD3. Paralelamente, 
se ofrece la posibilidad de iniciar las exploraciónes complementarias por el posible riesgo de aneurismas. 
3 Resultados 
La correlación fenotipo-genotipo-fenotipo en 15 familiares permitió clasificar la mutación como patogénica 
y ofrecer estudio genético a los familiares a riesgo y seguimiento específico a los portadores, incluidos los 
asintomáticos, y excluir a los no portadores. 
 
4 Conclusiones 
La realización de un asesoramiento genético completo ayuda a los familiares a comprender y entender la 
necesidad de la realización de estudios complementarios para la determinación de la patogenicidad de 
una variante y consigue una mayor colaboración y aceptación del proceso, del seguimiento y los 
resultados. 
La asignación de la variante como patogénica permite detectar los familiares portadores y realizar 
seguimiento específico. 
 
C0271 CONSEJO GENÉTICO EN UN CASO CLÍNICO CON SINDROME DE 
INSENSIBILIDAD ANDROGÉNICA COMPLETA (SICA): ASPECTOS CULTURALES Y 
PSICOSOCIALES. 
Maria Mercedes Navarro de Miguel1, Lourdes Escriva Cholbi2, Noemí Garrigós Gomez3, Miriam García Bautista3, Ana 
Jaén Jorquera3, Rosa Maria Arrese Caballo2, Laura Chofre Escrihuela2, María Beneyto Lluch2, Raquel Lucas Sendra2, 
Jamal Nasser4, Maria Dolores Merino Ponce3, Ana García-Climent3, Jose María Alamo Marzo3 
 
1Centro Inmunológico de Alicante San Juan -Alicante (Alicante) España 
2Hospital Marina Salud.Denia (Alicante) España 
3Centro Inmunológico de Alicante (Alicante) España 
4hospital Marina Salud-Comunidad Islámica Denia (Alicante) España 
1 Objetivos 
Estudio descriptivo sobre Consejo Genético en un caso de una niña con Síndrome de Insensibilidad 
Androgénica Completa 
2 Material y Método 
Paciente: Niña de origen marroquí de 6 años con Síndrome de Insensibilidad Androgénica Completa. 
Hermana de 1 año sana. Progenitores sanos. No consanguinidad. 
La evaluación consiste en la realización de entrevistas clínicas llevadas a cabo por la pediatra, dónde se 
requiere traductor. 
En las dos primeras entrevistas se explica la discordancia entre los resultados citogenéticos (46,XY)y el 
fenotipo femenino de la niña. Se intenta recoger información familiar, anamnesis y se proporciona 
información sobre otras pruebas genéticas que se van a llevar a cabo. 
Posteriormente se informa a los padres de la confirmación diagnóstica de SICA (mutación gen AR en 
hemicigosis: c.58C>T; p.(Arg20*)[NM_000044.3]). Al tratarse de un Síndrome recesivo ligado al X, se 
recomienda el estudio genético de la madre y hermana 
3 Resultados 
La comunicación de un primer resultado del cariotipo masculino discordante con el fenotipo femenino 
resulta ser de difícil aceptación para el progenitor. La información posterior del resultado de la mutación 
del gen AR junto con las pruebas anteriores consiguen que se aumente la aceptación. 
No es posible una anamnesis completa debido a las barreras idiomáticas, finalmente se recurre a un 
médico traductor miembro de la Comunidad Islámica. La toma de decisiones se lleva a cabo por el 
progenitor de la familia. 
La infertilidad de la menor se detecta como la mayor causa de estrés para la madre. No se percibe riesgo 
por parte de los progenitores para gonadoblastoma, ni posibles problemas causados por disforia de 
género de la menor. 
4 Conclusiones 
Los aspectos culturales familiares, así como psicosociales y psicosexuales en el SICA se convierten en 
indispensables para un adecuado Consejo Genético y una toma de decisiones a tiempo en aspectos 
clínicos presente y futuros de la paciente. 
 
C0325 OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO I COMO MUTACIÓN DE NOVO 
Ana Astorga Zambrana, Carolina Vigil Chacón, Cristina Navarro Gutiérrez, Eva Robles Cuadrado 
 
Hospital de Poniente (Almería) España 
1 ObjetivosGrupo de anomalías genéticamente heterogéneo. Resultan de las mutaciones en la producción de 
cantidad anormal (OI tipo I) o calidad (tipos II, III y IV) del colágeno. 
Existen cuatro subtipos clínicos. El caso que presentamos forma parte del subtipo I. 
El tipo I, autosómico dominante, tiene una prevalencia aproximada de 1 de cada 30.000 recién nacidos, 
caracterizado por huesos frágiles, esclerótica azul y sordera progresiva, con una esperanza de vida 
normal. El diagnóstico prenatal se puede realizar mediante análisis de ADN y/o ecografía en el segundo y 
tercer trimestre (en las que se pueden demostrar fracturas de huesos largos). 
 
 
2 Material y Método 
Presentamos el caso de una paciente de 33 años primigesta sin antecedentes de interés. Fumadora de 2-
3 cigarrillos al día. 
3 Resultados 
 Embarazo de curso normal. Screening del primer trimestre de bajo riesgo. En semana 12 de gestación, 
se diagnostica un doppler de arterias uterinas patológico por lo que inicia tratamiento con acido 
acetilsalicílico 100 mg cada 24 horas. En la visita de semana 24, se diagnostica restricción del crecimiento 
precoz (percentil 1 de crecimiento) y sospecha de malformación esquelética que se confirma en hospital 
de referencia. Los huesos largos de miembros inferiores (fémures, tibias y peronés) se presentaban con 
una curvatura fuera de la normalidad. La paciente no desea técnica invasiva para estudio genético. La 
gestación finalizó mediante cesárea electiva en semana 35 por restricción del crecimiento severa. 
4 Conclusiones 
Se realizó estudio genético postnatal confirmándose osteogénesis imperfecta tipo I en neonato. El 
cariotipo de los progenitores fue normal por lo que la mutación en el neonato se originó de novo. 
 
C0327 CONSENSO DE INTERPRETACIÓN Y ASESORAMIENTO GENÉTICO DE LOS 
RESULTADOS DE LA TÉCNICA DE ARRAY-CGH PRENATAL PROPUESTO POR EL 
GRUPO DE TRABAJO DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ASESORAMIENTO GENÉTICO. 
Núria Capdevila Atienza1, Anna Abulí Vidal2, Mar Borregán Prats3, Cristina Hernando Davalillo4, Alberto Plaja Rustein3, 
Olaya Villa Marcos4 
 
1Parc Taulí, Hospìtal Universitari Sabadell (Barcelona) Espanya 
2Salud de la Mujer Dexeus (Barcelona) España 
3Hospital Universitario Vall Hebrón (Barcelona) España 
4qGenomics Laboratory (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Mediante la edición del consenso se pretende: 
1. Proponer una guía para la interpretación y el asesoramiento genético de los resultados de Array-
CGH prenatal. 
2. Facilitar la toma de decisiones y el manejo de los pacientes. 
3. Homogeneizar la atención asistencial. 
2 Material y Método 
En la primera etapa, se establece un grupo de trabajo multicéntrico, de salud pública y privada, formado 
por especialistas de laboratorio en realización de estudios de Array –CGH y asesores genéticos para: 
• Recopilar y evaluar los protocolos internos y externos. 
• Recopilar y evaluar las publicaciones científicas existentes. 
• Elaborar un consenso de interpretación y asesoramiento genético de los resultados de Array-
CGH prenatal. 
En la segunda etapa se elabora el consenso incluyendo directrices de interpretación y clasificación de los 
resultados, modelos de hojas de información para el paciente y modelo de consentimiento informado 
específico para estos estudios. 
En la tercera etapa se programa la presentación del consenso a las diferentes asociaciones científicas 
relacionadas con estudios de Array-CGH, al igual que en reuniones científicas y congresos de interés. 
 
3 Resultados 
Los resultados tras el periodo de trabajo comprendido entre Enero y Diciembre del 2016 han sido: 
• La evaluación los diferentes estudios, consensos y protocolos de interpretación publicados hasta 
la fecha. 
• La realización de un consenso de interpretación y asesoramiento genético de los resultados 
Array-CGH prenatal. 
4 Conclusiones 
• La publicación del consenso puede resultar una guía útil frente a la interpretación y el 
asesoramiento de los resultados de Array-CGH, consiguiendo una optimización de los recursos y 
una estandarización del manejo de los pacientes. 
• La realización del consenso por profesionales tanto del ámbito público como privado y con 
experiencia en la realización e interpretación de los estudios en el laboratorio y en asesoramiento 
genético post test, favorece que las directrices establecidas consideren la complejidad de la 
interpretación y el asesoramiento genético en la aplicación habitual del proceso asistencial y 
faciliten su implementación. 
 
C0340 ACCESO A LOS SERVICIOS DE GENÉTICA DE LOS PACIENTES CON AUTISMO 
EN ESPAÑA: LIMITACIONES Y CONSECUENCIAS 
Marta Codina Solà, Ivon Cuscó Martí, Luis A. Pérez Jurado, Clara Serra Juhé 
 
Unidad de Genética, Universitat Pompeu Fabra, CIBERER (U735) (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Los Trastornos del Espectro Autista (TEA) son un grupo de trastornos del neurodesarrollo caracterizados 
por alteraciones en la interacción social y el comportamiento. Aunque una evaluación genética completa 
puede identificar la causa del trastorno en aproximadamente el 15-30% de los casos, varios estudios han 
mostrado una baja utilización de los servicios de genética por parte de las familias. El objetivo de este 
estudio es explorar el acceso de las familias españolas a dichos servicios y las implicaciones que este 
hecho conlleva. 
2 Material y Método 
Los participantes del estudio son padres y madres pertenecientes a asociaciones de familias de Cataluña 
(n=130). La información fue recogida mediante un cuestionario electrónico, que incluía preguntas 
relacionadas con: 1) Datos demográficos, 2) Acceso a los servicios de genética y fuentes de información, 
3) Percepción de las causas, 4) Conocimiento y opinión respecto a la genética y los estudios genéticos, 5) 
Percepción del riesgo de recurrencia y 6) Impacto en las decisiones reproductivas. 
3 Resultados 
Nuestros resultados muestran una amplia infrautilización de los servicios de genética, dado que sólo el 
30% de las familias habían sido visitadas en un servicio de genética y sólo se había realizado un cariotipo 
molecular (prueba de elección en TEA) en el 13% de los pacientes. No obstante, el 94% de los padres 
estaban interesados en que se realizara un estudio genético. Los participantes sobrestimaban 
ampliamente el riesgo de recurrencia y afirmaban que éste había afectado a sus decisiones reproductivas. 
Finalmente, haber visitado un profesional de la genética estaba asociado con un mayor conocimiento y 
una percepción de riesgo más exacta. 
4 Conclusiones 
El acceso a los servicios de genética de familias con TEA en España es bajo, a pesar del interés de las 
familias y de las repercusiones que ello tiene en aspectos tan relevantes como la planificación familiar. 
 
C0363 DIAGNÓSTICO PRENATAL DE DISTROFIA MIOTÓNICA TIPO 1 (STEINERT) 
Ana Astorga Zambrana, Carolina Vigil Chacón, Cristina Navarro Gutiérrez, Eva Robles Cuadrado 
 
Hospital de Poniente (Almería) España 
1 Objetivos 
La distrofia miotónica tipo 1 es una enfermedad hereditaria autosómica dominante, multisistémica y 
crónica, de progresión lenta y heredabilidad variable. Se puede manifestar en cualquier momento de la 
vida, independientemente del sexo. Se caracteriza por reducción de masa muscular, cataratas 
subcapsulares iridiscentes - cristalinos opacos-, bloqueos cardiacos y miotonía. La enfermedad de 
Steinert - distrofia miotónica tipo 1- es la forma congénita que afecta a neonatos. La prevalencia se estima 
en 1/20000 habitantes. En la distrofia miotónica tipo 1 el fen afectado es el DMPH que codifica la kinasa 
miosina, expresada en los músculos esqueléticos. Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 
19. La distrofia miotónica está incluida dentro de las enfermedades por expansión de trinucleótido. En 
DM1, hay repetición del triplete citosina-timina-guanina en el genDMPK. 
2 Material y Método 
Presentamos el caso clínico de una paciente de 34 años portadora de distrofia miotónica de Steinert. Hijo 
previo sano de 5 años de edad. 
3 Resultados 
La paciente acude en primera visita de embarazo en semana 12. Screening de bajo riesgo para síndrome 
de Down y Edwards y ecografía normal. Se encuentra preocupada y quiere conocer si el feto está afecto 
por su enfermedad. Se realiza biopsia corial a petición de la paciente. Ecografía dentro de la normalidad. 
Se solicitan cariotipo y Arrays. 
El resultado de estudio genético del ADN del feto determina cariotipo 46 XY e informa de afectación 
fetal de distrofia miotónica congénita al presentar un patrón de señales compatible con la presencia de un 
alelo de 4 repeticiones, dentro del rango de la noralidad, y otro superior a 125 repeticiones, en la zona de 
la mutación. 
4 Conclusiones 
El alto riesgo de transmisión de la mutación a a la descendencia hace que el consejo genético sea 
imprescindible para esta pareja así como un diagnóstico genético preimplantacional para evitar afectación 
fetal en futuros embarazos. 
 
C0420 VERSIÓN ESPAÑOLA DE LA ESCALA NFTI-QOL, CUESTIONARIO ESPECÍFICO 
PARA EVALUAR LA CALIDAD DE VIDA EN LA NEUROFIBROMATOSIS TIPO 2. 
ADAPTACIÓN TRANSCULTURAL Y ANÁLISIS DE VALIDEZ Y FIABILIDAD DE 
INSTRUMENTOS PSICOMÉTRICOS 
Andrea Ros Peña, Ignacio Blanco, Alicia Castillo, Isabel Bielsa, Francesc Roca-Ribas, Emilio Amilibia, Juan Luís 
Becerra 
 
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol Badalona (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Hornigold et al (2012) han desarrollado un cuestionario para evaluar el impacto en la calidad de vida 
(NFTI-QOL) de los pacientes con Neurofibromatosis Tipo 2 (NF2). No existe un cuestionario específico 
validado en castellano que evalúe la calidad de vida en nuestra población NF2. El objetivo del estudio es 
la adaptación transcultural y validación de la escala NFTI-QOL. 
2 Material y Método 
Traducción y retro-traducción de la escala NFTI-QOL al castellano. Validación mediante métodos de 
análisis factorial de sus componentes y el uso de un segundo cuestionario de calidad de vida genérico 
(SF-36) en una muestra de 64 pacientes. 
3 Resultados 
La escala de calidad de vida NFTI-QOL contiene 8 ítems (Valor total: 0-24). El análisis de validez del 
contenido demuestra que la versión española del NFTI-QOL es conceptualmente equivalente a la escala 
original. La alpha de Cronbach para la escala completa es 0.69. La consistencia interna del NFTI-QOL es 
buena (Alfa de Cronbach de 0.7). El puntuación total obtenida presenta una correlación estadísticamente 
significativa con cada uno de los 8 dominios del SF-36 (p<0.001). La correlación con el sumatorio de la 
puntuación de los 8 dominios del SF-36 es significativa (r=-0.73, p<0.001). La puntuación media de NFTI-
QOL es 8.4 (Rango: 0-21). 
4 Conclusiones 
Se ha validado la versión española de NFTI-QOL por lo que permite evaluar la calidad de vida en 
pacientes españoles con NF2. Presenta una correcta validez y fiabilidad del contenido. Es una 
herramienta útil para que los profesionales sanitarios puedan evaluar los resultados de sus intervenciones 
sobre pacientes con NF2. 
 
C0500 LA IMPORTANCIA DE LAS CONSULTAS DE ASESORAMIENTO POST 
INTERRUPCIÓN LEGAL DEL EMBARAZO. NUESTRA EXPERIENCIA EN UN HOSPITAL 
TERCIARIO 
laia Martinez Ribot, Mar Borregan Prats, Irene Valenzuela Palafoll, Anna Maria Cueto González, Teresa Vendrell 
Bayona, Fermina López Grondona, Susana Boronat Guerrero, Eduardo Tizzano Ferrari 
 
Departamento Genética Clínica y Enfermedades Minoritarias. Hospital Vall Hebron barcelona (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Desde el año 2012 en nuestro hospital inició una consulta estructurada de asesoramiento post 
interrupción legal del embarazo (ILE). En este trabajo se describe la experiencia de nuestro centro 
poniendo de manifiesto la importancia del asesoramiento genético en este tipo de consultas. 
2 Material y Método 
Estudio retrospectivo de las consultas de asesoramiento post ILE que han tenido lugar entre los años 
2012-2016 en nuestro hospital. Se han analizado los diagnósticos fetales por medio de anatomía 
patológica, estudios radiológicos y estudios genéticos y los antecedentes familiares de todos los 
casos. Asimismo se ha valorado la trayectoria y evolución de dichas consultas de asesoramiento durante 
estos cinco años. 
3 Resultados 
Se realizaron 900 consultas de asesoramiento post ILE siendo las anomalías cromosómicas la indicación 
más frecuente de interrupción (40%). También han sido identificados defectos de tubo neural (8%), 
cardiopatías aisladas (7%), microanomalías genéticas (6%), síndromes polimalformativos (6%), otros 
defectos del sistema nervioso central y alteraciones genitourinarias (<5% cada uno). No en todos los 
casos ha sido posible determinar la etiología, lo que implica no haber podido establecer un riesgo de 
recurrencia preciso para la pareja. En estos casos es posible ofrecer un asesoramiento genético con 
riesgos de recurrencia empíricos, lo que disminuye la ansiedad y ayuda a la pareja a afrontar nuevas 
gestaciones. 
. 
4 Conclusiones 
Las consultas de asesoramiento post ILE implican el trabajo de colaboración multidisciplinar entre 
obstetras, anatomopatólogos, radiólogos, genetistas y asesores genéticos siendo esenciales para llegar a 
un diagnóstico además de ofrecer un riesgo de recurrencia lo más preciso posible. Este tipo de consultas, 
brinda la oportunidad a la pareja de disponer de un espacio en el cual abordar aspectos emocionales en 
relación a la interrupción. Estos aspectos ayudan a reducir la angustia del proceso, contribuyen a la 
gestión del duelo del embarazo perdido y aportan información que ayudan a decidir sus opciones 
reproductivas. 
 
C0502 MUTACIÓN EN HETEROCIGOSIS DEL GEN PKHD1: POLIQUISTOSIS RENAL 
AUTOSÓMICA RECESIVA 
Ana Astorga Zambrana, Carolina Vigil Chacón, Cristina Navarro Gutiérrez, Eva Robles Cuadrado 
 
Hospital de Poniente (Almería) España 
1 Objetivos 
La poliquistosis renal es una enfermedad genética que se caracteriza por presencia de múltiples quistes 
en ambos riñones. Puede afectar a otros órganos como hígado, páncreas, corazón y cerebro. El patrón 
hereditario distinto da lugar a dos formas de la enfermedad: autosómica dominante o recesiva. 
La enfermedad poliquística renal autosómica recesiva es menos común y es incompatible con la vida. Se 
diagnostica en edades tempranas y mediante ecografía diagnóstica prenatal. Se debe a la mutación del 
cromosoma locus 6p12.2 PKHD1. Su alta mortalidad tras el nacimiento se debe a la insuficiencia 
respiratoria severa. 
2 Material y Método 
Presentamos el caso de una paciente con embarazo previo normal y niño vivo sano. En segundo 
embarazo, se diagnosticó mediante ecografía sospecha clínica de poliquistosis renal autosómica recesiva 
(sin estudio genético confirmatorio) y la paciente interrumpió el embarazo. Acude embarazada de nuevo. 
3 Resultados 
Evolución normal del embarazo. Screening de bajo riesgo para cromosomopatías. Se diagnostica en 
semana 21 riñones hiperrefringentes y líquido normal. En hospital de referencia, confirman sospecha 
diagnóstica. Se solicita estudio genético en líquido amniótico que confirma afectación fetal de enfermedad 
poliquísitca renal autosómica recesiva. 
4 Conclusiones 
Se realizó estudio genético a los progenitores. El padre presentaba mutación en heterocigosis para la 
mutación en la posición c.9689delA del gen PKHD1. En el estudio genético de la madre, se encontró 
mutación de significado incierto de la variante c.6122-12G>A en el gen PKHD1. Se informó a la pareja de 
que la herencia es autosómica recesiva y tienen un 25 % de probabilidad de que sus hijos hereden la 
enfermedad. Son candidatos a diagnóstico genético preimplantacional de manera privada (al tener hijoprevio sano no está cubierto por la seguridad social). Si se quedase esta paciente embarazada de nuevo, 
se debería realizar estudio en líquido amniótico para conocer si la mutación estuviera presente en el feto. 
 
 
Cardiogenética 
C0046 DISEÑO, VALIDACIÓN Y APLICACIÓN DE UNA NUEVA PLATAFORMA DE 
SECUENCIACIÓN GENÓMICA PARA LA PERSONALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO 
ONCOLÓGICO Y EL CONSEJO GENÉTICO EN CÁNCER 
Juan Cadiñanos1, Marta Diñeiro Soto1, David Castillo2, Patricia C. Pruneda2, Cristina Penas1, Guadalupe A. Cifuentes1, 
Álvaro de Vicente1, Noelia S. Durán1, Rebeca Álvarez1, Gonzalo R. Ordóñez2, Rubén Cabanillas1 
 
1Instituto de Medicina Oncológica y Molecular de Asturias (IMOMA) (Asturias) España 
2Disease REsearch And Medicine (DREAMgenics) (Asturias) España 
1 Objetivos 
La aplicación clínica de la secuenciación de nueva generación (NGS) requiere procedimientos de 
laboratorio y bioinformáticos optimizados, una interpretación meticulosa e informes claros adaptados al 
motivo de la solicitud. En este trabajo desarrollamos, validamos y aplicamos una nueva plataforma para 
detectar 1) alteraciones somáticas asociadas con terapias dirigidas aprobadas para el tratamiento 
oncológico y 2) mutaciones germinales que predisponen al desarrollo de cáncer. 
2 Material y Método 
Extracción de ADN de 37 muestras tumorales (tejidos parafinados/citologías), 35 germinales (sangre) y 10 
líneas celulares. Preparación de genotecas para NGS enriquecidas en los exones de 200 genes (90 para 
selección de terapias, 140 para predisposición al desarrollo de cáncer y 30 para ambos fines) y en 
intrones seleccionados de 15 genes mediante captura (SureSelectXT). Secuenciación NGS (Illumina) y 
análisis bioinformático mediante herramientas propias validadas científicamente. 
3 Resultados 
La metodología detecta variantes de un solo nucleótido (SNVs) e inserciones/deleciones (indels) con 
sensibilidad y especificidad superiores al 99,5% (frecuencia alélica > 0,1), así como variantes de número 
de copias (CNVs) y reordenamientos. Identificamos alteraciones asociadas a fármacos dirigidos 
aprobados en 33/37 muestras somáticas (89,19%) (rendimiento comparable al de las plataformas de 
referencia). El resultado del análisis somático de una metástasis mediastínica de cáncer de mama 
(mutación EGFR p.Glu746_Ser752delinsAla) motivó su revisión anatomopatológica, su reclasificación 
definitiva como adenocarcinoma pulmonar y su tratamiento con gefinitib (respuesta parcial sostenida 
durante 15 meses). Los análisis germinales identificaron 2 mutaciones patogénicas (en CDKN2A y 
BRCA2). Proponemos una estrategia de interpretación y comunicación de resultados adaptada a todas 
las combinaciones de finalidad de la solicitud (tratamiento/consejo genético/ambas), disponibilidad de 
muestras (tumoral/germinal/ambas) y alcance del consentimiento informado (alteraciones 
somáticas/alteraciones germinales). 
4 Conclusiones 
Mediante la metodología adecuada es posible trasladar a la práctica clínica los últimos avances en 
oncología de precisión, integrando en una misma plataforma la identificación de alteraciones genómicas 
somáticas y germinales. 
 
 
C0071 UTILIDAD DEL ESTUDIO GENÉTICO EN LA MUERTE SÚBITA PARA PREVENIR 
NUEVOS EVENTOS FATALES. 
Rebeca Lorca1, Juilian Rodirguez Reguero1, Rubén Cabanillas Lorca2, Juan Gómez de Oña1, Sara Alonso Álvarez1, 
María Marín1, Eliecer Coto1, César Morís1 
 
1Hospital Universitario Central de Asturias Oviedo (Asturias) España 
2IMOMA (Asturias) España 
1 Objetivos 
La muerte súbita (MS) en jóvenes tiene un enorme impacto en la salud pública. Realizar una autopsia es 
esencial para llegar al diagnóstico definitivo, y la autopsia molecular es clave para identificar 
enfermedades hereditarias. En ausencia de autopsia, se asume un origen cardiaco de la MS, en 
ocasiones erróneamente. En este trabajo se pretende ilustrar la importancia del estudio genético. 
2 Material y Método 
Se presenta una familia con una MS a los 38 años por enfermedad tromboembólica, diagnosticada 
mediante autopsia clínica. Su hermano (caso índice), con antecedentes de flebitis a los 28 años, a los 31 
presentó trombosis axilohumeral y embolia pulmonar masiva, sufriendo actualmente hipertensión 
pulmonar secundaria. Al no existir autopsia molecular del fallecido, se realizaron exámenes clínicos y de 
coagulación a toda la familia, así como estudio de los genes asociados a las principales trombofilias 
hereditarias y secuenciación del exoma del caso índice. 
3 Resultados 
Tras exámenes clínicos, coagulación básica y secuenciación convencional sin hallazgos, se llegó al 
diagnóstico final gracias a la secuenciación del exoma: disfibrinogenemia congénita (enfermedad 
autosómica dominante por una mutación en FGA (c.1717C>T(p.Arg573Cys)). 
Esta mutación fue identificada en 8 miembros de la familia. El hermano asintomático no era portador. 
Tanto la madre como hermanas eran portadoras y habían presentado episodios de flebitis y/o trombosis 
venosa profunda. Los 2 hijos y 2 sobrinos eran portadores, habiendo sufrido una sobrina una embolia 
pulmonar a los 20 años. 
4 Conclusiones 
Identificar la causa de cualquier MS, con la ayuda de la autopsia y estudio genético, es esencial por su 
potencial heredabilidad, independientemente de que su origen sea o no cardiológico. En la era de la 
Medicina de Precisión, identificar portadores asintomáticos de mutaciones causales de enfermedades 
graves (como la disfibrinogenemia) puede prevenir potenciales eventos fatales como la MS. 
 
C0075 PERFIL DE RIESGO DE LOS PACIENTES CON MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA 
PORTADORES DE MUTACIONES SARCOMÉRICAS 
Rebeca Lorca1, Juan Gómez2, David Calvo3, María Martín2, Rubén Cabanillas3, César Morís2, Juilian Rodirguez 
Reguero3, Eliecer Coto2 
 
1Hospital Universitario Central de Asturias Oviedo (Asturias) España 
2HUCA (Asturias) España 
3IMOMA (Asturias) España 
1 Objetivos 
La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la enfermedad genética cardiaca más común y la causa más 
frecuente de muerte súbita (MS) en jóvenes. La incidencia de mutaciones sarcoméricas (MutS) es alta, 
pero el papel que juegan en la estratificación del riesgo es controvertido, por lo que se pretende estudiar 
en nuestra población. 
2 Material y Método 
Se realizó un estudio genético mediante secuenciación de nueva generación para identificar MutS 
(MYBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2, TPM1, TNNC, MYL1, MYL2, ACTC1 Y FLNC) en 64 casos índice con 
MCH referidos para estudio de forma consecutiva. Se calculó el perfil de riesgo de cada paciente en el 
momento del estudio genético, según las escalas recomendadas en las guías de práctica clínica de MCH 
de la Sociedad Europea de Cardiología de 2014. 
3 Resultados 
64 casos índice con edad media 59 ± 15 años, grosor ventrículo izquierdo medio 20 ± 5 mm, aurícula 
izquierda media 44.5 ± 4 mm, Gradiente medio 20 ± 33, 17% síncope, 16% TVNS y 8% antecedentes 
familiares de MS. Un 28 % de los pacientes eran portadores de MutS y un 72%. En el análisis univariante, 
la única variable que mostro diferencias entre ambos grupos fue el antecedente de síncope, el cual fue 
más frecuente en el grupo portador de MutS (p<0.01). El grupo portador de MutS presentó una 
puntuación de riesgo superior al grupo sin MutS (probabilidad de eventos arrítmicos a los 5 años de 
seguimiento 3,8% ± 1.7 vs 2,2% ± 1.7; p<0.01). 
4 Conclusiones 
El perfil de riesgo de los pacientes con MCH portadores de MutS parece superior al de los pacientes sin 
MutS identificadas. Esta asociación se comprueba por la mayor puntuación en las escalas cuantitativas de 
riesgo y se justificaría por la mayor prevalencia de síncope. 
 
 
C0075 PERFIL DE RIESGO DE LOS PACIENTES CON MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA 
PORTADORES DE MUTACIONES SARCOMÉRICAS 
Rebeca Lorca1, Juan Gómez1, David Calvo1, María Martín1, Rubén Cabanillas2,César Morís1, Juilian Rodirguez 
Reguero1, Eliecer Coto1 
 
1Hospital Universitario Central de Asturias Oviedo (Asturias) España 
2IMOMA (Asturias) España 
1 Objetivos 
La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la enfermedad genética cardiaca más común y la causa más 
frecuente de muerte súbita (MS) en jóvenes. La incidencia de mutaciones sarcoméricas (MutS) es alta, 
pero el papel que juegan en la estratificación del riesgo es controvertido, por lo que se pretende estudiar 
en nuestra población. 
2 Material y Método 
Se realizó un estudio genético mediante secuenciación de nueva generación para identificar MutS 
(MYBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2, TPM1, TNNC, MYL1, MYL2, ACTC1 Y FLNC) en 64 casos índice con 
MCH referidos para estudio de forma consecutiva. Se calculó el perfil de riesgo de cada paciente en el 
momento del estudio genético, según las escalas recomendadas en las guías de práctica clínica de MCH 
de la Sociedad Europea de Cardiología de 2014. 
3 Resultados 
64 casos índice con edad media 59 ± 15 años, grosor ventrículo izquierdo medio 20 ± 5 mm, aurícula 
izquierda media 44.5 ± 4 mm, Gradiente medio 20 ± 33, 17% síncope, 16% TVNS y 8% antecedentes 
familiares de MS. Un 28 % de los pacientes eran portadores de MutS y un 72%. En el análisis univariante, 
la única variable que mostro diferencias entre ambos grupos fue el antecedente de síncope, el cual fue 
más frecuente en el grupo portador de MutS (p<0.01). El grupo portador de MutS presentó una 
puntuación de riesgo superior al grupo sin MutS (probabilidad de eventos arrítmicos a los 5 años de 
seguimiento 3,8% ± 1.7 vs 2,2% ± 1.7; p<0.01). 
4 Conclusiones 
El perfil de riesgo de los pacientes con MCH portadores de MutS parece superior al de los pacientes sin 
MutS identificadas. Esta asociación se comprueba por la mayor puntuación en las escalas cuantitativas de 
riesgo y se justificaría por la mayor prevalencia de síncope. 
 
C0225 APLICACIÓN DE LA SECUENCIACIÓN MASIVA EN PARALELO A LA AUTOPSIA 
MOLECULAR DE CASOS DE MUERTE SÚBITA CARDIACA POR DISECCIÓN DE AORTA 
TORÁCICA 
Marina Gago-Diaz1, Eva Ramos-Luis1, Silvia Zoppis2, Esther Zorio3, Pilar Molina4, Aitana Braza-Boïls5, Juan Giner6, 
Beatriz Sobrino7, Jorge Amigo7, Alejandro Blanco-Verea1, Angel Carracedo7, Maria Brion Martinez8 
 
1Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (A Coruña) España 
2Università di Roma Sapienza (Roma) Italia 
3Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia) España 
4Instituto de Medicina Legal de Valencia (Valencia) España 
5Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (Valencia) España 
6Instituto de Medicina Legal de Valencia (Valencia) España 
7Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica (A Coruña) España 
8Instituto de investigacion Sanitaria de Santiago, Xenéticas de enfermidades cardiovasculres Santiago (A Coruña) 
España 
1 Objetivos 
Las disecciones de aorta torácica son, con una incidencia de aproximadamente 3,5/100.000 pacientes por 
año, una causa importante de muerte súbita cardíaca y, generalmente, la primera manifestación clínica de 
un aneurisma en crecimiento. El descubrimiento de algunos de los factores genéticos implicados en 
aproximadamente el 40% de los casos hereditarios ha demostrado ser útil en el ámbito clínico para la 
anticipación de esta consecuencia fatal. El principal objetivo del presente trabajo fue poner en práctica 
una estrategia de autopsia molecular mediante secuenciación masiva de 22 genes, para el diagnóstico de 
casos de muerte súbita cardíaca por disección de aorta torácica. 
2 Material y Método 
Secuenciación masiva de un panel de 22 genes (FBN1, COL1A1, COL1A2, COL1A3, EFEMP2, ELN, 
PLOD1, TGFBR1, TGFBR2, TGFB2, TGFB3, SMAD3, SMAD4, SLC2A10, SKI, ACTA2, MYH11, FLNA, 
MYLK, PRKG1, NOTCH1 y PTPN11) en 17 casos de disección de aorta torácica. Priorización de las 
variantes genéticas identificadas de acuerdo a las recomendaciones publicadas. Confirmación de los 
resultados por secuenciación tradicional. 
3 Resultados 
Del total de 10 variantes genéticas potencialmente causales identificadas en siete de los17 casos de 
partida, dos resultaron patogénicas, dos probablemente patogénicas, una posiblemente benigna y las 
cinco restantes variantes de significado incierto. El rendimiento diagnóstico alcanzado fue de un 23%, 
aproximadamente. 
4 Conclusiones 
La autopsia molecular por secuenciación masiva de 22 genes resultó una herramienta diagnóstica útil en 
casos de muerte súbita cardíaca por disecciones de aorta torácica, tanto para contribuir al descubrimiento 
del componente genético de dicha manifestación clínica, como para prevenir sus consecuencias fatales 
en familiares a riesgo. 
 
C0228 IMPORTANCIA DEL TEST GENÉTICO EN CASCADA EN CASOS DE MUERTE 
SÚBITA CARDIACA INEXPLICADA 
Alejandro Blanco-Verea1, Eva Ramos-Luis1, Rocio Gil1, Sandra Fernandez Novo1, Beatriz Sobrino2, Jorge Amigo2, Jose 
Luis Gómez3, Angel Carracedo2, Maria Brion Martinez4 
 
1Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (A Coruña) España 
2Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica (A Coruña) España 
3IMELGA Vigo (Pontevedra) España 
4Instituto de investigacion Sanitaria de Santiago, Xenéticas de enfermidades cardiovasculres Santiago (A Coruña) 
España 
1 Objetivos 
El síndrome de QT largo es un trastorno arritmogénico causado por anomalías en los canales iónicos que 
provocan una repolarización ventricular anormal, siendo muchas veces la muerte súbita el primer síntoma 
de la enfermedad. Generalmente presenta herencia autosómica dominante y al menos 15 genes han sido 
identificados, representando 3 de ellos entre el 70 y 75% de los casos. Las guías actuales recomiendan el 
estudio genético en todos los pacientes diagnosticados y en los casos de muerte súbita cardiaca 
inexplicada, así como el estudio en cascada de los familiares de primer grado. 
2 Material y Método 
Secuenciación masiva de 86 genes asociados con enfermedades hereditarias cardiacas en un caso de 
muerte súbita cardiaca inexplicada de una mujer de 36 años. Análisis de portador de variante genética en 
5 familiares de primer grado mediante secuenciación de Sanger. 
3 Resultados 
La cobertura media de las regiones blanco secuenciadas fue de 351x, con un 99.09% de la región blanco 
cubierta al menos 30x. Además de polimorfismos y variantes raras sin patogenicidad conocida, el estudio 
genético mostró la presencia de una variante missense, p.(R248C):c.727C>T (NM_000218.2) en el gen 
KCNH2. El estudio familiar demostró la presencia de la variante en dos individuos aparentemente sanos 
sin síntomas en el momento del estudio, pero uno de ellos falleció súbitamente con posterioridad al 
estudio genético 
4 Conclusiones 
El estudio genético permitió identificar familiares con riesgo de muerte súbita, a pesar de la ausencia de 
síntomas y de la edad avanzada de los individuos. La segunda muerte súbita en la familia, puso en 
evidencia la necesidad de medidas preventivas en los portadores de la variante. 
 
 
C0236 RENDIMIENTO DIAGNÓSTICO DEL GENOTIPADO EN LAS SOSPECHAS DE 
SÍNDROME DE NOONAN Y RASOPATÍAS 
Begoña Ezquieta Zubicaray, Ana Cambra Conejero, Consolación Casado Fúnez, Mª Dolores García González 
 
Laboratorio de Diagnóstico Molecular. Servicio de Análisis Clínicos/Bioquímica Clínica. Hospital General Universitario 
Gregorio Marañón. (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
El diagnóstico del síndrome de Noonan se basa en criterios clínicos. Desde el descubrimiento de PTPN11 
en 2001 hasta RIT1, descrito mediante análisis de exomas en 2013, son más de 15 los genes implicados 
en las Rasopatías. El objetivo de este trabajo es definir un abordaje que maximice el rendimiento 
diagnóstico, con mínimo coste y tiempo de respuesta. 
2 Material y Método 
Valoramos el rendimiento del análisis dirigido de forma estratificada por fenotipo incluyendo 9 genes 
mayoritarios, aplicado entre 2005-2015(1122 casos analizados), que permitió genotipar 408 pacientes 
(371 índices). 
Analizamos los datos de 5 publicaciones recientes (2013-2016) que aplican abordajes masivos en el 
contexto de diagnóstico para realizar comparativa, excluyendo trabajos dirigidos a identificación de 
nuevos genes. 
3 Resultados 
El rendimiento diagnóstico del cribado estratificado fue del 33% (25% solo PTPN11) y alcanzó el 69% si el 
solicitante era experto. En los pacientes con cardiopatía fue del 48%, 61,5% en las cardiopatías 
específicas del síndrome. La mediana de tiempos de respuesta fue de 27 a 376 días para los distintos 
genes. El análisis que maximiza el rendimiento, minimizando tiempos de respuesta a 15 días, incluye 14 
exones en 5 genes (cribado básico para casos urgentes). 
Los estudios con técnicas masivas difieren en cuanto a diseño: sospecha clínica/estudio previo negativo. 
Los paneles dirigidos incluyen 11-19 genes y obtienen rendimientos de 19-46% y tiempos de respuesta 
medios de 60 días, aunque destaca una publicación que combina abordaje estratificado+panel, 
obteniendo un 68%. 
4 Conclusiones 
Si el objetivo es la confirmación diagnóstica y/o diagnóstico diferencial, el cribado básico de primer nivel 
aporta un rendimiento diagnóstico no despreciable con tiempo de respuesta muy favorable y coste 
limitado. Deben ser abordajes masivos los aplicados en segundo nivel, preferentemente paneles si se 
trata de un contexto asistencial. En ambos abordajes el rendimiento diagnóstico fue extremadamente 
dependiente de un correcto establecimiento de la sospecha clínica. 
 
C0305 INCIDENCIA DE CARDIOPATÍA CONGÉNITA EN 149 PACIENTES CON SÍNDROME 
CORNELIA DE LANGE. 
Ariadna Ayerza Casas1, Beatriz Puisac Uriol2, María Hernández Marcos2, Mª Esperanza Teresa Rodrigo2, Mª 
Concepción Gil Rodríguez2, Carolina Baquero Montoya3, Sheila López Triguero2, Daniel Nieto Ibáñez4, Sergio Gil 
Clavero4, Francisco J Santiago Arcos4, Juan Pié Juste2, Feliciano J. Ramos Fuentes5 
 
1Servicio Cardiología-Hospital Infantil Miguel Servet (Zaragoza) España 
2Unidad Genética Clínica y Genómica Funcional, Dpto. Farmacología y Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad 
de Zaragoza – IIS Aragón-CIBERER-GCV02 (Zaragoza) España 
3Hospital Pablo Tobón Uribe (Medellín) Colombia 
4Unidad Genética Clínica y Genómica Funcional, Dpto. Farmacología y Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad 
de Zaragoza – IIS Aragón - (Zaragoza) España 
5Facultad de Medicina, Universidad de Zaragoza - Hospital Clínico Univ. "Lozano Blesa", Pediatría Zaragoza 
(Zaragoza) España 
1 Objetivos 
El Síndrome Cornelia de Lange (SCdL; OMIM #1227470, #300590, #610759, #614701 y #300882) es un 
síndrome polimalformativo hereditario que se produce por afectación de genes implicados en la regulación 
del complejo de cohesinas (NIPBL (60%), SMC1A (4-6%), HDAC8 (<4%), SMC3 (<1%) y RAD21 (<1%). 
Aunque la presencia de cardiopatía no constituye un criterio mayor de la enfermedad, afecta a un número 
importante de individuos. El objetivo de este trabajo ha sido estudiar la incidencia, tipo de cardiopatía y 
correlaciones genotipo-fenotipo que presentan estos pacientes. 
2 Material y Método 
Estudio de 149 pacientes con diagnóstico clínico de SCdL en los que se ha evaluado la presencia y tipo 
de cardiopatía congénita así como su relación con otras variables clínicas y genéticas. 
3 Resultados 
La incidencia de cardiopatía congénita en pacientes con SCdL ha sido del 34,9%, predominando los 
defectos septales (50%), seguidos de la estenosis pulmonar (27%) y la coartación de aorta (9,6%). Los 
afectados de cardiopatía han precisado más ingresos en el periodo neonatal (p=0,04), y han presentado 
mayor tasa de hipoacusia (p=0,002) y de mortalidad (p=0,09). Un 19,2% de cardiópatas han requerido 
corrección quirúrgica. En cuanto al estudio genético, presentan cardiopatía un 60% de pacientes 
HDAC8(+), un 33% de los NIPBL(+) y un 28,5% de los SMC1A(+). En los primeros predominan la 
estenosis pulmonar y en los segundos los defectos septales. 
4 Conclusiones 
Observamos una incidencia importante de defectos cardiacos congénitos en pacientes con SCdL, entre 
ellos predominan los defectos septales y la estenosis pulmonar. El estudio genético puede orientar en 
cuanto a la incidencia y tipo de cardiopatía. No obstante, es importante realizar una valoración 
cardiológica en todos estos pacientes para establecer un diagnóstico y tratamiento precoces. 
 
C0398 UNA FAMILIA ADICIONAL CON DISPLASIA VALVULAR CARDÍACA LIGADA A X 
DEBIDO A UNA NUEVA MUTACIÓN EN FLNA. 
Pablo Lapunzina1, Elena Vallespin2, Jair A. Tenorio Castaño2, María Palomares Bralo2, Sixto García-Miñaur2, Fernando 
Santos Simarro3, Víctor Martínez-Glez2, Pedro Arias2, Silvina Gianivelli4, Juan Medina4, Jorge Solís4, Mónica 
Rodriguez4, Alexandra Villagrá4, Julian Nevado1, Luis Fernandez1 
 
1Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM). Hospital Universitario La Paz. CIBERER., Laboratorio de 
Sobrecrecimiento Madrid (Madrid) España 
2INGEMM-IdiPaz-CIBERER (Madrid) España 
3(Madrid) España 
4Grupo HM (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
La displasia valvular cardíaca ligada al cromosoma X (CVD1, MIM # 314400) también conocida como 
degeneración valvular mixomatosa polivalvular es un trastorno clínico poco frecuente. Las mutaciones de 
la filamina A (FLNA) se han reconocido como la causa de degeneración mixomatosa progresiva de la 
válvula mitral y tricúspide. Sin embargo sólo unos pocos pacientes/familias han sido descritos hasta ahora 
con esta enfermedad genética rara. 
 
2 Material y Método 
Presentamos una nueva familia con CVD1 con 4 afectados personas debido a una nueva mutación en 
FLNA. 
3 Resultados 
Se detectó mediante ecocardiografía prenatal una displasia multivalvular en un feto de 22 semanas de 
gestación. Nace con un peso de 3780m gramos. Debido a distress respiratorio y descompensación 
cardiovascular ingresa en ECMO, se lleva a quirófano y fallece intraoperatoriamente. Análisis molecular: 
todos los exones de FLNA (y las regiones de unión intrón-exón) se secuenciaron mediante secuenciación 
de Sanger. Se encontró una mutación en la madre portadora del paciente (c.1066-3C>G), que luego se 
confirmó la segregación en el resto de los afectados y de las mujeres portadoras obligadas. 
4 Conclusiones 
Además de la displasia valvular cardíaca ligada al cromosoma X, mutaciones en FLNA ligado a X pueden 
causar otras enfermedades genéticas como el síndrome FG tipo2 (MIM 300321), displasia 
frontometafisaria tipo 1 (MIM 305620), heterotopía periventricular (MIM 300049 ), S. Otopalatodigital, tipo I 
(MIM 311300), síndrome Otopalatodigital, tipo II (MIM 304120), displasia ósea terminal (MIM 300244), 
pseudoobstrucción intestinal neuronal (MIM 300048) y síndrome de Melnick-Needles (MIM 309350). 
Existen sólo unas 7 familias reportadas en todo el mundo con esta condición. Comunicamos una nueva 
familia con CVD1 con 4 personas afectados debido a una nueva mutación en FLNA (c.1066-3C>G). Estos 
hallazgos refuerzan la importancia de considerar la displasia multivalvular como una cardiopatía congénita 
inusual y consecuentemente proporcionar riesgos de recurrencia mediante el asesoramiento genético y / 
o pruebas prenatales de la enfermedad. 
 
C0409 RECURRENCIA DE MIOCARDIOPATÍA NO COMPACTADA DE INICIO PRECOZ EN 
UNA FAMILIA CON MOSAICISMO GERMINAL PARA UNA VARIANTE EN MYH7 
Luis Fernández1, Patricia Muñoz-Cabello2, Kristina Ibáñez3, Victoria Eugenia Fdez-Montaño1, Francisca Nieto1, Elena 
Mansilla2, Fernando Santos-Simarro2, Juan Carlos Silla-Castro3, Carlos Labrandero4, Marta Ortega4, Julián Nevado1, 
Sixto García-Miñaúr2, Ángela del Pozo3, Pablo Lapunzina2, Elena Vallespín1 
 
1Sección de Genómica Estructural y Funcional, Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital 
Universitario La Paz, IdiPAZ, CIBERER (Comunidad de Madrid) España2Sección de Genética Clínica, Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, 
IdiPAZ, CIBERER (Comunidad de Madrid) España 
3Sección de Bioinformática, Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ, 
CIBERER (Comunidad de Madrid) España 
4Servicio de Cardiología Infantil, Hospital Universitario La Paz (Comunidad de Madrid) España 
1 Objetivos 
La miocardiopatía no compactada es un trastorno genéticamente heterogéneo con un rendimiento 
diagnóstico limitado. Las estrategias multigénicas de diagnóstico pueden elevar la tasa de detección, si 
bien el incremento asociado de variantes de significado incierto dificulta el asesoramiento genético. Se 
estudia un caso de familiar de miocardiopatía no compactada neonatal en dos gestaciones consecutivas 
de una pareja sana consanguínea que sugirió una herencia autosómica recesiva. 
2 Material y Método 
El caso índice se estudió con el panel de secuenciación masiva de diseño propio CardioMass v2.1 con 
268 genes asociados a miocardiopatías y trastornos del ritmo cardíaco, captura basada en tecnología de 
Roche NimbleGen y secuenciación realizada en plataforma MiSeq de Illumina. Los estudios familiares 
confirmaron las variantes detectadas por NGS. 
3 Resultados 
Una mutación en MYH7 aparentemente de novo en ambos hijos reveló en la familia un fenómeno de 
mosaicismo germinal. Además, ambos hermanos, así como sus padres sanos, resultaron ser portadores 
en heterocigosis de una variante rara en HCN4 previamente asociada a síndrome de bradicardia-
taquicardia y miocardiopatía no compactada. 
4 Conclusiones 
Estos resultados destacan la utilidad de la aproximación por NGS para trastornos genéticamente 
heterogéneos. Por lo demás, este caso muestra el desafío en la interpretación y la importancia de los 
estudios de segregación familiar en el diagnóstico de pacientes con más de una variante probablemente 
patogénica. 
 
Este estudio se realizó con fondos del proyecto PI13/1450, Instituto de Salud Carlos III. 
 
C0426 DIAGNÓSTICO POR SECUENCIACIÓN MASIVA DE UN CASO DE DISTROFIA 
MUSCULAR CONGÉNITA CON PRESENTACIÓN ATÍPICA 
Luis Fernández1, Kristina Ibáñez2, Rubén Martín1, Carmen Prior3, Juan Carlos Silla-Castro2, Isabel Esteban4, María del 
Mar García-Romero5, Luis García-Guereta6, Francisca Nieto7, Julián Nevado7, Samuel Ignacio Pascual Pascual7, 
Ángela del Pozo2, Sixto García-Miñaúr8, Pablo Lapunzina8, Elena Vallespín1 
 
1Sección de Genómica Estructural y Funcional, Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital 
Universitario La Paz, IdiPAZ, CIBERER (Comunidad de Madrid) España 
2Sección de Bioinformática, Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ, 
CIBERER (Comunidad de Madrid) España 
3Sección de Genética Molecular, Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, 
IdiPAZ, CIBERER (Comunidad de Madrid) España 
4Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario La Paz (Comunidad de Madrid) España 
5Servicio de Neurología Infantil, Hospital Universitario La Paz (Comunidad de Madrid) España 
6Servicio de Cardiología Infantil, Hospital Universitario La Paz (Comunidad de Madrid) España 
7Sección de Genómica Estructural y Funcional, Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital 
Universitario La Paz, IdiPAZ, CIBERER (Comunidad de Madrid) España 
8Sección de Genética Clínica, Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, 
IdiPAZ, CIBERER (Comunidad de Madrid) España 
1 Objetivos 
Las estrategias genómicas actuales facilitan el estudio genético de las enfermedades minoritarias pero 
también plantean desafíos. Las distrofias musculares asociadas al gen DMD presentan debilidad 
muscular progresiva con un espectro de severidad variable entre la distrofia muscular de Becker y la 
distrofia muscular de Duchenne. Se estudió un paciente con una miopatía leve de inicio en la infancia y 
una miocardiopatía dilatada de rápida evolución que precisó trasplante cardíaco en la adolescencia. 
2 Material y Método 
Se realizaron estudios de inmunohistoquímica en biopsia muscular y tejido cardíaco, así como estudios 
genéticos dirigidos por secuenciación Sanger que se ampliaron al panel de secuenciación masiva de 
diseño propio CardioMass v3.1 con 304 genes asociados a miocardiopatías y trastornos del ritmo 
cardíaco, captura basada en tecnología de Roche NimbleGen y secuenciación realizada en plataforma 
NextSeq500 de Illumina. Los estudios familiares confirmaron las variantes detectadas por NGS. 
3 Resultados 
Estudios genéticos y anatomopatológicos dirigidos a distrofinopatías y otras patologías compatibles con el 
cuadro clínico no resultaron concluyentes. La ampliación a un panel de genes asociados a miocardiopatía 
con miopatía esquelética permitió diagnosticar una presentación atípica de una distrofia muscular 
congénita de herencia autosómica recesiva por mutaciones en el gen FKTN. 
4 Conclusiones 
La precisión de la orientación clínica y la compatibilidad del genotipo hallado en este caso facilitaron el 
diagnóstico frente al predominio habitual de hallazgos inciertos en los estudios de secuenciación masiva. 
 
Este estudio se realizó con fondos del proyecto PI13/1450, Instituto de Salud Carlos III. 
 
C0453 MUTACIONES EN EL GEN DSP SON RESPONSABLES DE DISPLASIA 
ARRITMOGÉNICA Y ALOPECIA 
Andrea Ros Peña, Roger Villuendas, Josep Lupon, Isabel Bielsa, Marta De Antonio, Ignacio Blanco 
 
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol Badalona (Barcelona) España 
1 Resultados 
Caso clínico: Varón de 17 años de edad procedente de Paquistán con alopecia global, hiperqueratosis 
palmo-plantar, alteraciones de los anexos cutáneos, anhidrosis, retrognatia y displasia arritmogénica con 
afectación biventricular con frecuencia de eyección del 42%, ventrículo derecho dilatado hipocontráctil con 
acinesia y deformidad a nivel apical y tracto de salida del TSVD. Portador de DAI monocameral. 
Antecedentes familiares: Progenitores primos hermanos. Hermana con fenotipo idéntico exitus por muerte 
súbita en infancia. 
Secuenciación de los genes JUP y DSP por NGS. Se han identificado 2 mutaciones en cis en 
homocigosis en el gen DSP. La mutación c.913A>T (p.Ile305Phe) se ha descrito en un caso de alopecia 
no sindrómica. Los estudios in silico revelan su posible efecto patogénico debido a la disrupción del 
splicing. Su frecuencia en heterocigosis en población general supera el 1 % (ExAC= 0.03). La mutación 
c.1493C>T (p.Pro498Leu) no ha sido descrita en población general. Los estudios in silico revelan su 
posible efecto deletéreo dado que se altera el dominio SH3 y su función reguladora. Los progenitores y un 
hermano de 15 años de edad, no controlados clínicamente, son portadores de ambas variantes en 
heterocigosis. 
El gen DSP codifica la proteína desmoplakina, principal componente de los desmosomas en tejido 
cardíaco y piel. Está implicada en la organización de los complejos caderina-placoglobina de los 
desmosomas y en el anclaje con los filamentos intermedios. Mutaciones en este gen se han asociado a 
cardiomiopatía, queratodermas o al Síndrome de piel frágil-pelo lanoso-queratodermia palmoplantar. 
2 Conclusiones 
La combinación de las dos mutaciones en homocigosis posiblemente sea responsable del fenotipo del 
paciente. Son necesarios más estudios para determinar el efecto de estas variantes en heterocigosis. 
 
C0472 CASO CLINICO DE UN SINDROME DE SHPRINTZEN-GOLDBERG IDENTIFICADO 
MEDIANTE NEXT-GENERATION SEQUENCING (NGS) 
Juan Pablo Trujillo Quintero1, Roberto Barriales Villa2, José María Herrera Noreña3, Martín F. Ortiz Genga4, Lorenzo 
Monserrat Iglesias4 
 
1Calle José María Hernansáez 14, 7F A Coruña (A Coruña) España 
2Unidad de Cardiopatías Familiares, Servicio de Cardiología, Complexo HospitalarioUniversitario de A Coruña, Instituto 
de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), Servizo Galego de Saúde (SERGAS), Universidade da Coruña (A 
Coruña) España 
3Servicio de Cirugía cardiaca, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (A Coruña) España 
4Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC); Departamento clínico, Health in Code (A Coruña) España 
1 Objetivos 
Además del síndrome de Marfan (SM) que afecta el tejido conectivo y compromete a los sistemas 
cardiovascular y esquelético, existen otras patologías hereditarias aórticas de muy baja frecuencia que 
pueden presentar un solapamiento clínico con este síndrome, dificultando o retrasando su correcto 
diagnóstico diferencial. Describimos un caso de un varón que a la edad de 12 años fue diagnosticado 
clínicamente de SM pero que con la ayuda del estudio genético mediante NGS se replanteó el diagnóstico 
a síndrome de Shprintzen-Goldberg a los 47 años. 
2 Material y Método 
Mediante un panel de secuenciación masiva que incluye 35 genes relacionados con síndromes 
aórticos/vasculares se ha estudiado la muestra de este paciente. A partir de estudios familiares se 
determinó la presentación de novo de una variante en SKI en el caso índice. 
3 Resultados 
El paciente remitido para estudio genético, estaba pendiente de cirugía de reparación aórtica por 
aneurisma. Al examen físico destacaba un dismorfismo craneofacial no típico del SM (craneosinostosis), 
pero con alteraciones que cumplían criterios clínicos de Ghent (>7). En el estudio genético se identificaron 
dos variantes de patogenicidad incierta en los genes FBN2 y SKI. El estudio genético familiar determinó la 
no relevancia de la variante en FBN2 (presente en familiares no afectados) y confirmó la presentación de 
novo de la variante en SKI (p.Thr180Met). Esta variante no ha sido publicada previamente y tampoco 
aparece en población control. En ClinVar consta como de significado incierto e identificada en un estudio 
de Aneurisma/disección aortica familiar. La nueva valoración clínica del paciente permitió confirmar el 
diagnóstico, del cual se han descrito menos de 50 pacientes a nivel mundial, y replantear la cirugía. 
4 Conclusiones 
Este trabajo demuestra la utilidad de los paneles de secuenciación masiva en el diagnóstico diferencial de 
estas patologías muy raras, así como la relevancia de realizar estudios genéticos familiares completos por 
los centros de referencia. 
 
C0508 CARACTERIZACIÓN MOLECULAR MEDIANTE EXOMA CLÍNICO DE UN CASO DE 
ARRITMIA VENTRICULAR FAMILIAR 
Lola Rey Zamora, Matias Morin, Verónica Vaca Tierno, Luciana Santos, Patricia Fernández San José, Marcia Ajenjo, 
Luis Miguel Rincón Díaz, Miguel Angel Moreno Pelayo 
 
Hospital Ramon y Cajal Madrid (MADRID) España 
1 Objetivos 
Presentamos un caso de arritmia ventricular familiar que ha podido ser diagnosticado genéticamente 
mediante la utilización del exoma clínico. 
Exposición del caso: mujer de 21 años diagnosticada de taquicardia ventricular bidireccional. Como 
antecedentes familiares destacan distintos grados de arritmias ventriculares de distinta intensidad y 
corazón estructuralmente normal en la rama materna. 
2 Material y Método 
Se utilizó el panel comercial TruSight One Sequencing Panel (Illumina) para el estudio de la región 
exónica de 4813 genes clínicamente relevantes y un secuenciador masivo de última generación MiSeq 
(Illumina) en el ADN del probando. La clasificación y el estudio de las variantes encontradas se realizó 
empleando la herramienta Variant Studio (Illumina) restringiendo el análisis bioinformático a 53 genes 
asociados a arritmias. La validación de las variantes y el estudio de segregación se realizó mediante 
secuenciación Sanger. 
3 Resultados 
Tras el análisis molecular se detectó la mutación en heterocigosis p.Arg218Trp (NP_000882.1) en el gen 
KCNJ2, asociada previamente al síndrome de Andersen-Tawil (Andersen-Tawil syndrome, ATS; MIM 
170390) que fue confirmada mediante secuenciación Sanger y segregada en los familiares afectos 
estudiados hasta el momento. 
El ATS es una enfermedad rara, con prevalencia de 1/100.000 y herencia autosómica dominante. Tiene 
una presentación clínica variable que cursa principalmente con la triada: debilidad muscular periódica, 
taquicardias ventriculares y/o prologanción del intervalo QT y unos rasgos dismórficos característicos. 
Tras el resultado genético obtenido se reevaluó clínicamente la familia observándose, en distinta 
intensidad, los rasgos típicos del síndrome. 
4 Conclusiones 
La utilización del exoma clínico es una aproximación adecuada en el caso de patologías poco frecuentes 
con elevada heterogeneidad clínica y genética, como ocurre con el caso presentado. Mediante esta 
herramienta, basada en secuenciación masiva, se ha podido realizar un diagnóstico definitivo que 
permitirá un mas adecuado tratamiento, manejo y consejo genético de la paciente y sus familiares. 
 
C0549 ESTUDIO DE VARIANTES GENÉTICAS EN VÍAS FARMACOCINÉTICAS Y 
FARMACODINÁMICAS QUE AUMENTEN LA SUSCEPTIBILIDAD DE SUFRIR ARRITMIAS 
Y MUERTE SÚBITA CARDIACA INDUCIDAS POR FÁRMACOS. 
Marina Martinez Matilla1, Alejandro Blanco Verea1, María Torres2, Eva Ramos Luís1, Rocío Gil Torres1, Ana Bermejo 
Barrera3, Mario Hirata4, Francesca Brisighelli5, Mario Páramo6, Ángel Carracedo Álvarez7, María Brion Martínez1 
 
1Xenética de Enfermidades Cardiovasculares e Oftalmolóxicas, Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de 
Compostela, España Santiago de Compostela (A Coruña) España 
2CeGen (Centro Nacional de Genotipado), Nodo de Santiago de Compostela (A Coruña) España 
3Instituto de Ciencias Forenses "Luís Concheiro" (INCIFOR), Santiago de Compostela (A Coruña) España 
4Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (São Paulo) Brasil 
5Forensic Genetics Laboratory, Institute of Legal Medicine, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma (Roma) Italia 
6Servicio de Psiquiatría, Hospital General de Conxo, Santiago de Compostela (A Coruña) España 
7Grupo de Medicina Xenómica, Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela - Universidade de 
Santiago de Compostela - Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica (A Coruña) España 
1 Objetivos 
El objetivo del estudio es la búsqueda de factores genéticos que predispongan a la aparición de arritmias 
y muerte súbita cardiaca (MSC) inducidas por fármacos. 
2 Material y Método 
El estudio se realizó mediante el análisis de genes asociados a vías farmacodinámicas y farmacocinéticas 
del fármaco en 32 individuos con sospecha de arritmias o MSC inducidas por fármacos. 
Para el estudio farmacodinámico se analizaron 96 genes asociados a MSC mediante secuenciación 
masiva con Ion Proton™ System y 5500xl SOLiD™ System (Life Technologies). Las variantes detectadas 
se priorizaron en función de su posible patogenicidad atendiendo a: localización y consecuencia del 
cambio, frecuencia en bases de datos poblacionales, predicción de patogenicidad in silico, conservación y 
evidencias publicadas. 
El análisis farmacocinético se llevó a cabo mediante genotipado de iPLEX®Pro PGx Panel con la 
tecnología MassARRAY (Sequenom), ambos de Agena Bioscience. Se estudiaron los diplotipos de cada 
paciente para los genes clínicamente relevantes en el metabolismo de los fármacos de interés. 
3 Resultados 
En el análisis farmacodinámico, se priorizaron 52 variantes en 28 individuos: 47 de significado incierto, 4 
probablemente patogénicas y 1 patogénica, estas 5 últimas en genes responsables de miocardiopatías. El 
polimorfismo D85N en KCNE1, variante de riesgo en S. QT Largo inducido por medicamentos, se detectó 
en un paciente. El análisis farmacocinénico no detectó variabilidad en CYP3A4 sugiriendo un papel 
importante de los CYPs 3A5, 2C9, 2C19 y 2D6 en el metabolismo de los fármacos de interés. 
4 Conclusiones 
Estos resultados sugieren que la combinacióndel análisis farmacocinético y farmacodinámico ayuda a 
predecir un mayor riesgo de sufrir arritmias inducidas por fármacos. La estrategia propuesta para el 
estudio del componente genético farmacodinámico, mediante secuenciación masiva de genes no sólo de 
canalopatías sino también de miocardiopatías, ha resultado efectiva para la caracterización genotípica de 
pacientes con mayor riesgo de MSC, sin embargo, aún es necesario seguir profundizando con tamaños 
muestrales mayores para confirmarlo. 
 
Discapacidad intelectual y Trastornos del Espectro Autista 
C0039 UN NUEVO FENOTIPO CLÍNICO PRODUCIDO POR MUTACIÓN EN EL GEN BCOR. 
Monica Roselló Piera, Alfonso Caro Llopis, Carmen Orellana Alonso, Juan Silvestre Oltra Soler, Sandra Monfort 
Membrado, Francisco Martínez Castellano 
 
Hospital Universitario y Politécnico La Fe Valencia (Valencia) España 
 
1 Objetivos 
Describir una nueva presentación clínica producida por el gen BCOR conocido por ser responsable de los 
síndromes oculofaciocardiodental y de Lenz. 
2 Material y Método 
Paciente varón de 12 años de edad remitido para estudio genético por rasgos dismórficos (asimetría 
facial, hipotelorismo, ptosis, epicantus, fisuras palpebrales hacia abajo y cortas, nistagmus, miopía, filtrum 
largo, labio superior fino, dientes supernumerarios, prognatismo), hipotiroidismo con tratamiento 
sustitutivo, microcefalia, retraso del crecimiento, cardiopatía congénita compleja, limitación a la extensión 
de codos y rodillas, clinodactilia, hipotonía y discapacidad intelectual grave, con afectación severa del 
lenguaje. Tanto la RMN cerebral, el cariotipo y el CGH-array fueron normales. Se ha realizado estudio de 
secuenciación masiva con un panel de 1274 genes relacionados con trastornos del neurodesarrollo. Se 
ha empleado la tecnología Sureselect XT Custom Kit (Agilent Technologies) como sistema de captura y 
posterior secuenciación en la plataforma HiSeq 2000 (Illumina). El análisis y la interpretación funcional se 
han realizado mediante el portal informático DNA-Nexus. 
3 Resultados 
Se ha detectado una variante en el gen BCOR que da lugar a la aparición de un codón de parada 
temprana en el último exón del gen, ocasionando una proteína truncada debido a la pérdida de los últimos 
95 aminoácidos de la proteína (c.4981C>T). El estudio mediante secuenciación convencional (Sanger) 
junto con el haplotipo familiar, tanto en los progenitores como en otros familiares, ha permitido confirmar 
la presencia de la mutación en el paciente y comprobar que ha surgido de novo en la madre. 
4 Conclusiones 
Los síndromes conocidos causados por mutaciones en BCOR cursan en general con anomalías oculares, 
dentales y cardiacas. Aunque el paciente no presenta estrictamente ninguno de estos síndromes, 
comparte muchos rasgos clínicos con ambos, pudiendo considerar este nuevo fenotipo como una entidad 
clínica solapante aunque diferente. 
 
C0078 ANÁLISIS FUNCIONALES CONFIRMAN LA PATOGENICIDAD DE UNA VARIANTE 
DE SPLICING EN EL GEN CHD7 HALLADA MEDIANTE SECUENCIACIÓN MASIVA 
Olatz Villate Bejarano1, Eugenia Fraile-Bethencourt2, Alberto Valenzuela2, Eladio A. Velasco2, Detelina Grozeva3, Lucy 
Raymond3, María Pilar Botella4, María Isabel Tejada5 
 
1Insitituto de Investigación Sanitaria BioCruces Barakaldo (Vizcaya) España 
2 Instituto de Biología y Genética Molecular (Valladolid) España 
3 Department of Medical Genetics, Cambridge Institute for Medical Research, University of Cambridge (Cambridge) UK 
4 Servicio de Pediatría (Neuropediatría), Hospital Txagorritxu (Álava) España 
5 Instituto de Investigación Sanitaria BioCruces/Servicio de Genética, Hospital Universitario Cruces, Barakaldo 
(Vizcaya) España 
1 Objetivos 
Recientemente, gracias a las nuevas tecnologías de secuenciación masiva (Next Generation Sequencing, 
NGS), se ha realizado un gran progreso en la identificación de variantes genéticas responsables de 
patologías como la discapacidad intelectual (DI) asociada o no a malformaciones congénitas. Nuestro 
objetivo ha sido analizar funcionalmente la variante c.5665+1G>T en el gen CHD7, que predice un 
síndrome de CHARGE en un paciente fallecido e inicialmente diagnosticado de Síndrome de Treacher-
Collins. 
2 Material y Método 
La variante fue identificada mediante NGS utilizando un panel de 565 genes relacionados con DI. Se 
realizaron análisis bioinformáticos de su posible efecto en el splicing con el programa Human Splicing 
Finder. Los exones y secuencias intrónicas flanqueantes fueron amplificados a partir de ADN del paciente 
y clonados en el vector de splicing pSAD®. Se transfectaron células HeLa con esta construcción y un 
minigen wildtype; se aisló el ARN a las 48h y se realizó RT-PCR con primers específicos. 
3 Resultados 
El análisis bioinformático de la variante c.5665+1G>T predijo la eliminación del sitio donador canónico del 
exón 28. El minigen wildtype produjo el transcrito canónico esperado, mientras que el constructo con 
c.5665+1G>T produjo un transcrito aberrante mayoritario que presentaba la inserción de 63 nucleótidos 
del intrón 28 por uso de un sitio donador alternativo 64 nt downstream. El efecto en la proteína sería la 
inserción de 8 nuevos aminoácidos (VKVPEKLV) y la aparición de un codón de terminación (TAG) 
prematuro 25 nucleótidos downstream dando lugar a una proteína truncada de 1896 aminoácidos 
(proteína normal 2997 aa). 
4 Conclusiones 
La variante c.5665+1G>T tiene un impacto completo en el splicing del gen CHD7 cuyo resultado sería una 
proteína truncada, lo que confirma el Síndrome de CHARGE en este paciente. Estos análisis tienen una 
gran utilidad para confirmar la patogenicidad de las variantes halladas mediante NGS y para el Consejo 
Genético a las familias. 
 
C0091 EFECTIVIDAD DE LA COMBINACIÓN DE ANTIOXIDANTES, ÁCIDO ASCÓRBICO Y 
ALFA-TOCOFEROL, EN LOS PROBLEMAS COGNITIVOS Y DE COMPORTAMIENTO 
ASOCIADOS AL SÍNDROME X-FRÁGIL. 
Yolanda de Diego Otero1, Lucía Pérez Costillas2, Rocio Calvo Madina3, Carolina Quintero Navarro4, Cristina Nogueiras 
Cobas5, Isabel del Pino Benitez6, Yolanda Casado Martín2, Isabel Fernández Carvajal7 
 
1UGC Salud mental, Hospital Regional Universitario de Málaga. 2Instituto de Investigación Biomédica de Málaga 
(IBIMA). Malaga (Malaga) España 
2Unidad de Gestión Clínica de Salud Mental. Hospital Regional Universitario de Málaga. 2Instituto de Investigación 
Biomédica de Málaga (IBIMA). Universidad de Málaga. (Málaga) España 
3Unidad de Gestión Clínica de Pediatría. Hospital Regional Universitario de Málaga (Málaga) España 
4Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA). (Málaga) España 
5Unidad de Gestión Clínica de Pediatría. Hospital Regional Universitario de Málaga (Málaga) España 
6Unidad de Gestión Clínica de Salud Mental, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA). Universidad de 
Málaga. (Málaga) España 
7IBGM Departamento de Pediatría. Universidad de Valladolid. (Valladolid) España 
1 Objetivos 
Síndrome X Frágil (SXF) es un trastorno genético del neurodesarrollo infantil que afecta a la inteligencia y 
el comportamiento, puede causar autismo y epilepsia. La fisiopatología incluye aumento del estrés 
oxidativo en el cerebro del ratón modelo del síndrome, que se ha revertido con el tratamiento crónico con 
antioxidantes así como las características fenotípicas. Comprobaremos si el tratamiento antioxidante 
mejora la sintomatología cognitiva y comportamiento de pacientes jovenes con el Síndrome. 
2 Material y Método 
100 pacientes SXF a doble ciego aleatorizados, 50 tratamiento (10mg/kg/dia ácido ascórbico y alfa-
tocoferol hasta maximo de 800 y 600mg/dia) y 50 placebo agrupados por edad: A:<7 años (N =19 niños), 
B: 7-18 años (N=64 adolescentes) y C :>18 años (N=17 adultos). Las pruebas neuropsicológicas se 
realizaron al inicio (T0) y después de 12 semanas (T1). Variables: porcentaje de cambio en lassubescalas manipulativas y verbales de (WISC-R) en el grupo B (n = 64), para los estudios cognitivos. 
Test Peabody para las evaluaciones del lenguaje receptivo (n=100). Análisis de los porcentajes de cambio 
por el test U de Mann Whitney (p <0,05). Ensayo código EudraCT:2009-017837-23 
3 Resultados 
Mejora significativa en las Escala Verbal WISC-R: 30,8 en el grupo tratado frente a 13,7 en el placebo (p 
<0,05). Mejora muy significativa en la escala manipulativa WISC-R: 35,4 en el grupo tratado y 10,9 en 
placebo, (P = 0,01). Mejora significativa en lenguaje: 24,4 en tratamiento frente a 6,8 en placebo (P 
<0,05). Fue bien tolerado en general, no se han descrito efectos adversos significativos. 
4 Conclusiones 
La cognición mejora con una potencia de 65% y el lenguaje en un 45% después de 12 semanas de 
tratamiento con ácido ascórbico y alfa-tocoferol, una combinación sinérgica de vitaminas con una potente 
capacidad antioxidante. Ahora los ensayos clínicos con antioxidantes deben probar la eficacia en niños 
menores de 6 años con FXS. (Proyectos PI2009-0507, EC10-191, EC11-434, PI10-CTS-05704, Fondos 
FEDER). 
 
C0097 DUPLICACIÓN PARCIAL 2P ORIGINADA POR INVERSIÓN PARACÉNTRICA 
FAMILIAR: PRESENTACIÓN DE UN CASO 
Monica Viejo Diaz1, Noelia García González1, Gema Arnedo Jiménez1, Maria Calvente2, Ana M. Fernández Suarez1, 
Yolanda Iglesias Oliveros1, Verónica Roces Dago1, Maria Soledad Silva Pérez1, Julio Cesar Suarez De Franscisco1, 
Victoria Álvarez Martínez1, Ana Plasencia Amela1, Inés Hernando Acero1 
 
1Unidad De Genética Hospital Universitario Central De Asturias Oviedo (Asturias) España 
2NIMGenetics (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
Las inversiones paracéntricas equilibradas son reorganizaciones estructurales con una incidencia que 
oscila entre 0,1 - 0,5%. El riesgo de patología cromosómica en la descendencia es bajo, ya que los 
gametos desequilibrados derivados de entrecruzamientos en el bucle de la inversión raramente producen 
cigotos viables. Sin embargo, eventos meióticos infrecuentes pueden originar cromosomas recombinantes 
monocéntricos y desequilibrios en la descendencia. Presentamos una inversión paracéntrica familiar en el 
cromosoma 2p que genera una duplicación-inversión con consecuencias fenotípicas en uno de sus 
miembros. 
2 Material y Método 
Estudiamos un varón, hijo de padres sanos, no consanguíneos. Nació tras gestación de 36 semanas en la 
que se detectó CIR en el tercer trimestre con un peso de 2.230 gramos y Apgar 9/10. Presenta mínimos 
rasgos dismórficos faciales,y retraso mental leve (WISC-R CI total 69) e hipocrecimiento tratado con 
somatotropina. Los estudios de neuroimagen y un cariotipo previo fueron informados como normales. Se 
aplicaron técnicas de array CGH (plataforma KaryoNIM 60k) diseñado por NIMGenetics y el FISH 
metafásico con sonda locus- específica (Illumina RP11-437K15) 
3 Resultados 
El Array de CGH detectó una duplicación de 8,65 Mb en 2p16.3-p15. El cariotipo de alta resolución, con 
una alteración del patrón de bandas G en 2p, y el FISH metafásico con sonda locus- específica, que 
mostró una señal adicional ectópica de la región duplicada, permitieron confirmar la duplicación- inversión 
en el paciente. El estudio familiar identificó una inversión paracéntrica 2p en su padre y abuela paterna. 
4 Conclusiones 
El desequilibrio que hemos detectado puede obedecer a un evento infrecuente de recombinación en U en 
el bucle de la inversión y/o rotura y reagrupamiento de cromátides hermanas. Casos como este reafirman 
la importancia del asesoramiento genético y plantean la indicación de diagnóstico prenatal en portadores 
de inversiones paracéntricas, tradicionalmente consideradas de bajo riesgo. 
 
C0117 HISTONA DESACETILASA 2 (HDAC2): UN NUEVO GEN CANDIDATO PARA EL 
SÍNDROME DE RETT. 
Carmen Orellana Alonso1, Mónica Roselló Piera1, Alfonso Caro Llopis1, Sandra Monfort Membrado1, Silvestre Oltra 
Soler1, Salvador Climent Alberola2, Cristina Gimenez Lozano1, Francisco Martínez Castellano1, Carmen Orellana 
Alonso3 
 
1Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia) Spain 
2Hospital General d’Ontinyent (Valencia) España 
3Hospital Universitario La Fe, Unidad de Genética y Diagnóstico Prenatal valencia (valencia) españa 
1 Objetivos 
Identificar nuevas variantes y nuevos genes responsables del fenotipo Rett/Agelman. 
2 Material y Método 
DNA de pacientes con fenotipo similar al del síndrome de Rett o de Angelman. Estudio mediante técnicas 
de secuenciación masiva (NGS) con un panel de genes de diseño propio compuesto por 1256 genes 
patológicos y candidatos a causar discapacidad intelectual sindrómica. 
3 Resultados 
En una de las pacientes estudiadas, con un fenotipo muy similar al del síndrome de Rett, identificamos la 
variante c.83G>A en el exón 2 del gen HDAC2 (p.Gly28Asp). Se trata de una variante de novo, no 
descrita previamente en ninguna base de datos, que afecta a un residuo altamente conservado y que los 
programas de predicción del impacto funcional identifican como patogénica. 
4 Conclusiones 
El hallazgo de una variante de novo en el gen HDAC2, predicha como patogénica, en una paciente con 
una forma clásica de síndrome de Rett, junto con la estrecha relación funcional entre MECP2 (principal 
responsable del síndrome de Rett) y HDAC2, así como diversas evidencias experimentales que 
demuestran que la manipulación de HDAC2 puede imitar los efectos sobre las anomalías sinápticas 
causadas por la pérdida de función de MECP2, nos permite proponer al gen HDAC2 como un nuevo gen 
candidato para el síndrome de Rett. 
 
C0121 SIN3B: UN NUEVO GEN PATOLÓGICO CAUSANTE DE TRASTORNOS DEL 
NEURODESARROLLO. 
Alfonso José Caro Llopis, Carmen Orellana Alonso, Silvestre Oltra Soler, Sandra Monfort Membrado, Mónica Roselló 
Piera, Cristina Giménez Lozano, Francisco Martínez Castellano 
 
Hospital Universitario y Politécnico de La Fe Valencia (Valencia) España 
 
1 Objetivos 
Describir nuevos mecanismos moleculares de enfermedad en un paciente con un diagnóstico clínico de 
síndrome de Asperger, discapacidad intelectual leve, dismorfia facial y anomalías congénitas. 
2 Material y Método 
Se aplicó la técnica de secuenciación masiva mediante un panel de diseño propio con 1256 genes 
relacionados con el neurodesarrollo. Las variantes encontradas se priorizaron en función de su frecuencia 
alélica, su relevancia funcional, tipo de herencia y la consistencia fenotípica con los signos clínicos 
asociados a las mutaciones del mismo gen. Cada variante genética con una posible relevancia clínica se 
confirmó mediante secuenciación Sanger en el paciente y sus progenitores. 
3 Resultados 
Se encontró una variante deletérea de novo en el gen SIN3B, consistente en la deleción de una base 
(c.31delA) en el exón 1 que produce un cambio de la pauta de lectura y en consecuencia una proteína 
anómala. 
La proteína codificada por este gen forma el andamiaje del complejo represor SIN3/HDAC, que media la 
expresión génica a través de la compactación de la cromatina. Cabe señalar que en este complejo 
pueden participar, de manera mutuamente excluyente, tanto SIN3B como su parálogo SIN3A. Para el 
SIN3B no se ha descrito patología asociada. Sin embargo, recientemente se han descrito mutaciones en 
el gen SIN3A como causa del síndrome de Witteveen-Kolk, cuyos pacientes presentan discapacidad 
intelectual leve, con o sin trastornos del espectro autista, dismorfia facial, y otras anomalías congénitas. 
4 Conclusiones 
El hallazgo de esta mutación patológica de novo en el gen SIN3B en un paciente que comparte rasgos 
clínicos con el síndrome de Witteveen-Kolk y la estrecha relación funcional entre este gen y SIN3A, 
ambos reguladores de la transcripción, nos permite proponer al gen SIN3B como un nuevo gen patológico 
causante de trastornos del neurodesarrollo. 
 
C0131 RENDIMIENTO DIAGNÓSTICODE LA NEXT GENERATION SEQUENCING EN LOS 
TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO 
Maria Isabel Alvarez Mora1, Irene Madrigal2, Raquel Rabionet3, Laia Rodriguez-Revenga2, Montserrat Mila2 
 
1Departamento de Bioquimica y Genética Molecular, Hospital Clinic, CIBERER y IDIBAPS Barcelona (Barcelona) 
España 
2Hospital Clinic, CIBERER, IDIBAPS (Barcelona) España 
3Genomics and Disease Group-CRG, IMIM, UPF, CIBERESP (Barcelona) España 
1 Objetivos 
El estudio genético de los trastornos del neurodesarrollo (TND) constituye uno de los campos más 
complejos de la genética humana debido a la gran heterogeneidad tanto clínica como molecular. 
Siguiendo el protocolo diagnóstico de la TND, una vez confirmadas o descartadas las sospechas clínicas, 
la expansión del gen FMR1 y ganancias o pérdidas de ADN mediante microarrays de CGH, alrededor del 
60% de los individuos permanecen aun sin diagnóstico y por lo tanto sin poder ofrecerles un consejo 
genético. El objetivo de este trabajo es valorar diferentes estrategias utilizando next genereation 
sequencing (NGS) con el fin de ver con cual obtenemos mayor rendimiento diagnostico. 
2 Material y Método 
Gracias a la financiación obtenida mediantes diversos proyectos de investigación así como con la 
colaboración de diversos grupos hemos realizado la secuenciación de 263 exomas siguiendo diferentes 
estrategias y correspondientes a 65 familias (1) secuenciación de 8 casos familiares con diversas 
generaciones afectadas y elevado número de individuos para estudios de segregación familiar; (ii) 
secuenciación de 15 núcleos familiares: padres sanos (portadores obligados) y parejas de hermanos 
afectados; (iii) secuenciación de 27 tríos; (iv) secuenciación de 15 casos índices. Por otra parte, con los 
datos obtenidos se ha realizado targeted-resequencing de 100 casos adicionales con DI. 
3 Resultados 
Se ha identificado la alteración causativa en el 75% de casos familiares, 27% de parejas de hermanos, el 
15% de tríos, 5 % esporádicos y 1% casos targeted-resequencing. En un 38% de los casos con 
secuenciación de varios individuos (tríos/parejas de hermanos) se han identificado alteraciones 
candidatas pendientes de confirmar. 
4 Conclusiones 
La NGS incrementa la tasa diagnóstica en cualquiera de las estrategias utilizadas, pero los mejores 
resultados se obtienen en las familias con más de un afectado. Resulta fundamental una buena 
descripción clínica tanto para no realizar estudios innecesarios como para validar la causatividad de una 
variante. 
 
C0135 MUTACIONES DE NOVO EN HUWE1: UNA NUEVA FORMA DOMINANTE DE 
DISCAPACIDAD INTELECTUAL LIGADA AL X? 
Francisco Martinez Castellano, Alfonso Caro Llopis, Carmen Orellana Alonso, Silvestre Oltra Soler, Sandra Monfort 
Membrado, Cristina Gimenez Lozano, Monica Rosello Piera 
 
Hospital Universitario y Politecnico La Fe Valencia (Valencia) España 
 
1 Objetivos 
La discapacidad intelectual ligada al cromosoma X se suele relacionar con mutaciones que afectan sobre 
todo a varones, mientras que las mujeres suelen ser asintomáticas o con afectación leve. Solo unos 
pocos genes se relacionaban con una discapacidad grave en mujeres, tales como MECP2, CDKL5, EBP 
o PCDH19. Las tecnologías de secuenciación masiva nos permitirán identificar nuevos genes causantes 
de discapacidad grave en mujeres, como DDX3X o USP9X, pero también determinadas mutaciones de 
carácter dominante en genes que hasta ahora solo se habían relacionado con formas recesivas ligadas al 
X, como NAA10. 
2 Material y Método 
Técnicas de secuenciación masiva, en pacientes de sexo femenino con trastorno grave del 
neurodesarrollo. 
3 Resultados 
Se han identificado dos mutaciones de novo en el gen HUWE1 que afectan a posiciones conservadas y 
no descritas previamente: p.Ser115Phe y p.Leu4157Val. Clínicamente, ambas pacientes presentan una 
discapacidad intelectual grave con ausencia de lenguaje, déficit de crecimiento (peso y talla en percentil 
<3), microcefalia, estereotipias, hipertelorismo y orejas de implantación baja. Una de ellas presenta 
además autismo y espasticidad, que se evidenciaron tras un periodo de regresión a los pocos años de 
edad. 
HUWE1 (E3 ubiquitin-protein ligase) es una proteína encargada de ubiquitinar proteínas para su 
degradación, y se relaciona con diversas funciones incluyendo la proliferación y diferenciación neuronal. 
La duplicación de este gen y las mutaciones puntuales descritas causan una discapacidad intelectual 
moderada-profunda en varones, donde las mujeres portadoras apenas están afectadas. 
4 Conclusiones 
Basándonos en la similitud clínica de nuestras pacientes, tanto entre ellas como con otros pacientes 
descritos previamente, proponemos que algunas mutaciones de este gen pueden presentar un carácter 
dominante. Este sería, por tanto, un nuevo gen que puede ocasionar tanto formas dominantes como 
recesivas de discapacidad intelectual ligada al X. 
 
C0140 EFECTIVIDAD DE LA COMBINACIÓN DE ANTIOXIDANTES, EL ÁCIDO 
ASCÓRBICO Y EL ALFA-TOCOFEROL, SOBRE LOS PROBLEMAS COGNITIVOS EN 
PORTADORAS DEL SÍNDROME X-FRÁGIL 
Yolanda de Diego Otero1, Carolina Quintero Navarro2, Rocío Calvo Medina3, Isabel del Pino Benitez4, Yolanda Casado 
Martin4, Cristina Nogueira Cobas3, Isabel Fernández Carvajal5, Lucia Pérez Costillas6 
 
1UGC Salud mental, Hospital Regional Universitario de Málaga. 2Instituto de Investigación Biomédica de Málaga 
(IBIMA). Malaga (Malaga) España 
2Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA). (Malaga) España 
3UGC Pediatría, Hospital Regional Universitario de Málaga. (Malaga) España 
4UGC Salud mental, Hospital Regional Universitario de Málaga. 2Instituto de Investigación Biomédica de Málaga 
(IBIMA). (Málaga) España 
5IBGM Departamento de Pediatría. Universidad de Valladolid. (Valladolid) España 
6Unidad de Gestión Clínica de Salud Mental. Hospital Regional Universitario de Málaga. 2Instituto de Investigación 
Biomédica de Málaga (IBIMA). Universidad de Málaga. España. (Málaga) España 
1 Objetivos 
Síndrome X Frágil (SXF) es un trastorno genético que afecta a la inteligencia y el comportamiento en 
varones e incluso afecta a nivel cognitivo y determina trastornos neuropsiquiatricos como depresión y 
ansiedad en mujeres portadoras. Hemos demostrado estrés oxidativo en el cerebro del ratón modelo del 
síndrome y el tratamiento crónico con antioxidantes revierte las características propias del fenotipo del 
ratón trasgenico. Comprobaremos si el tratamiento antioxidante mejora a nivel cognitivo en un ensayo 
piloto doble ciego, aleatorizado con placebo en mujeres portadoras del Síndrome. 
2 Material y Método 
30 pacientes mujeres portadoras con sintomatología neuropsiquiátrica y cognitiva se incluyeron en un 
ensayo doble ciego, aleatorizadas en dos grupos: 15 en tratamiento (10mg/kg/día ácido ascórbico y alfa-
tocoferol hasta un máximo de 800 y 600mg/día respectivamente) y 15 en placebo. Las pruebas 
neuropsicológicas se realizaron al inicio (T0) y después de 12 semanas (T1). Variables: porcentaje de 
cambio en el Test de inteligencia no verbal TONI-2 para mujeres portadoras (n=30). Análisis de los 
porcentajes de cambio por el test U de Mann Whitney (p <0,05). 
3 Resultados 
Mejora significativa en el test de inteligencia no Verbal TONI-2: 15,3 en el grupo de tratamiento con 
antioxidantes frente a 3,2 en el grupo de placebo (p< 0,05). El tratamiento fue bien tolerado en general y 
no se han descrito efectos adversos significativos durante las 12 semanas de tratamiento. 
4 Conclusiones 
La sintomatología cognitiva de portadoras del Síndrome mejora con una potencia de 55% después de 12 
semanas de tratamiento con ácido ascórbico y alfa-tocoferol, una combinación sinérgica de vitaminas con 
una potente capacidad antioxidante. Los ensayos clínicos con antioxidantes en el FXS deben continuar 
para probar la eficacia en niños menores de 6 años aumentandoel número de pacientes en ese rango de 
edad y así conseguir demostrar eficacia en cualquier rango de edad. (Proyectos PI2009-0507, EC10-191, 
EC11-434, PI10-CTS-05704, Fondos FEDER) 
 
C0151 DIAGNÓSTICO GENÉTICO DE PACIENTES CON CLÍNICA SOLAPADA RETT-LIKE 
POR NGS 
Nuria Mercedes Brandi Tarrau1, Paola Pacheco Fernández2, Silvia Vidal Falco2, Laura Blasco Pérez2, Angels García 
Cazorla2, Mar Callaghan2, Esther Gean Molins2, Merce Pineda Marfa2, Judith Armstrong Moron2 
 
1Hospital San Juan de Dios, Genética Bioquímica&Rett BARCELONA (BARCELONA) España 
2Hospital San Juan de Dios (BARCELONA) España 
1 Objetivos 
El objetivo de nuestro trabajo es ofrecer diagnóstico genético a pacientes que tienen una clínica 
compatible con Sd.: Rett. Por este motivo, hemos introducido la NGS como metodología fundamental en 
el estudio simultáneo de genes implicados que nos permita concluir el diagnóstico genético de pacientes 
Rett/Rett-like de difícil resolución. 
2 Material y Método 
Se ha analizado el DNA procedente de muestras de sangre de 241 pacientes utilizando un panel de 17 
genes, diseñado con la tecnología HaloPLex Target Enrichment System. La secuenciación se ha hecho 
con el equipo MiSeq de Illumina. Las variantes genéticas se han identificado usando DNAnexus y los 
resultados se han interpretado mediante los programas VariantStudio de Illumina y Pipeline propio. Las 
variantes han sido comprobadas por secuenciación Sanger junto con los progenitores para estudiar el 
origen de la variante. Se consultaron las bases de datos HGMD-Professional, 1000G, ExAC, dbSNP, y los 
programas estadísticos de predicción de patogenicidad Polyphen 2.0 y SIFT. 
3 Resultados 
Se obtiene diagnóstico genético positivo en el 21,6% (52/241) de los pacientes estudiados: 32/52 
corresponden a genes causantes de Rett (MECP2, CDKL5 y FOXG1) y el 20/52 a pacientes que 
muestran un fenotipo Rett-like. De este grupo presentamos 2 pacientes con mutación en el gen KCNQ2 
(NM_172107) y 3 pacientes en el gen SCN2A (NM_021007), causantes de alteraciones en los canales de 
K+/Na+, respectivamente, relacionados con encefalopatías epilépticas de inicio precoz . De las 5 
mutaciones detectadas, 3 están descritas como patológicas y 2 son mutaciones novel. 
4 Conclusiones 
Nuestros resultados demuestran la importancia de las NGS en el diagnóstico genético de pacientes que 
presentan clínicas solapadas proporcionando más información sobre las correlaciones genotipo-fenotipo. 
El estudio genético mediante NGS reduce el tiempo de espera y el coste del estudio. 
 
C0163 ESTUDIO GENÉTICO DEL SINDROME DE RETT MEDIANTE “NEXT GENERATION 
SEQUENCING” 
Silvia Vidal Falco1, Nuria Mercedes Brandi Tarrau2, Paola Pacheco Fernández2, Edgar Gerotina Mora3, Laura Blasco 
Pérez3, Angels Garcia Cazorla4, Maria del Mar o’Callaghan4, Esther Gean Molins5, Juan José García Peñas6, Mercè 
Pineda Marfa3, Judith Armstrong Morón2 
 
1Fundación San Juan de Dios, Bioquimica Genética Rett Esplugues (Barcelona) España 
2Servicio de Genética Bioquímica&Rett (Barcelona) España 
3Fundació Sant Joan de Déu (Barcelona) España 
4Neurología, Hospital Universitario Sant Joan de Déu (Barcelona) España 
5Genética Clínica, Hospital Universitario Sant Joan de Déu (Barcelona) España 
6Unidad Neuropediátrica, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús (Madrid) España 
1 Objetivos 
El síndrome de Rett es un trastorno del neurodesarrollo de inicio precoz, base genética, herencia 
dominante y ligada al cromosoma X. Afecta casi exclusivamente a niñas con una prevalencia de 1/15000. 
Están descritos varios genes causantes de la enfermedad, MECP2, CDKL5 y FOXG1. Sin embargo, la 
etiología del 15% de las pacientes sigue siendo desconocida. 
En los últimos años, las nuevas tecnologías de secuenciación masiva (NGS) han permitido propulsar el 
diagnóstico genético, convirtiéndolo en más asequible y más rápido. Para evaluar la utilidad de la NGS en 
el ámbito clínico, presentamos el estudio genético de pacientes Rett-like utilizando diferentes técnicas 
basadas en esta tecnología. 
2 Material y Método 
Se han estudiado pacientes con clínica Rett-like sin diagnóstico genético así como también se ha revisado 
pacientes con estudio genético por secuenciación Sanger de los 3 genes causantes de Rett. 
- Panel personalizado: Se ha diseñado un panel génico de 17 genes relacionados con la clínica RTT-like 
mediante la tecnología HaloPlex Target. Enrichment System, for Illumina Sequencing. 
- Panel comercial: Se ha utilizado el TruSight One Sequencing Panel (TSO Illumina) que incluye un total 
de 4813 genes asociados a fenotipo clínico. 
- WES: Se realizó el estudio del exoma completo por secuenciación masiva en tríos con TruSeq Sample 
Preparation Kit (Illumina). 
3 Resultados 
Se han diagnosticado genéticamente 477 de 1659 pacientes con sospecha Rett-like. Se han obtenido 
resultados positivos en un 30% por Sanger (100% genes Rett), 23% por Panel personalizado (58% genes 
Rett), 24% por TSO (25% genes Rett) y 32% por WES (25% genes Rett). 
4 Conclusiones 
El estudio genético por NGS permite estudiar un mayor número de genes relacionados con una clínica 
Rett-like de forma simultánea, permitiendo ofrecer un diagnóstico genético a un grupo más amplio de 
pacientes. Así como disminuir considerablemente el tiempo de respuesta y el coste del estudio. 
 
C0164 IMPLICACIÓN DEL GEN IRAK1 EN PACIENTES CON SÍNDROME DE 
DUPLICACIÓN MECP2 
Laura Blasco Perez1, Silvia Vidal Falcó2, Paola Pacheco2, Nuria Brandi3, Judith Armstrong Morón2 
 
1Hospital Sant Joan de Déu, Genética Bioquímica Esplugues (Barcelona) España 
2Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) España 
3Hospital Universitario Sant Joan de Déu (Barcelona) España 
1 Objetivos 
El síndrome de duplicación de MECP2(OMIM_300260) es un trastorno del neurodesarrollo ligado al 
cromosoma X caracterizado por un retraso mental de severo a profundo, hipotonía infantil, rasgos 
autistas, convulsiones e infecciones respiratorias recurrentes. Afecta generalmente a niños, aunque 
también hay niñas afectas. Se ha descrito la existencia de una regulación recíproca entre el gen MECP2 e 
IRAK1, implicada en la vía de señalización NF-?β. 
El objetivo del proyecto es estudiar la implicación del gen IRAK1 en una cohorte de pacientes españoles 
con síndrome de duplicación MECP2 previamente caracterizada. 
2 Material y Método 
Nuestra cohorte está formada por 16 pacientes, de ambos sexos, diagnosticados en hospitales de toda 
España. Se diagnostica al paciente (MLPA/CGH-array) y se caracteriza clínicamente (usando el Checklist 
diseñado). Se caracteriza a nivel molecular mediante qPCR, FISH, ICX y RT-qPCR para conocer la 
localización de la duplicación, el ratio en la inactivación del ChrX, el tamaño exacto de la duplicación y la 
expresión de las dos isoformas de MECP2 y de IRAK1 a nivel de RNAm. 
3 Resultados 
La caracterización de la cohorte nos ha permitido ver que no todos los pacientes tienen duplicado el gen 
MECP2 al completo, pero sí el gen IRAK1, contiguo a MECP2. Hemos estudiado la expresión de IRAK1 a 
nivel de RNAm y todos los pacientes muestran una expresión alterada. Es necesario corroborar este 
estudio a nivel proteico. 
4 Conclusiones 
Es necesario estudiar la expresión del gen IRAK1 en todos los pacientes con síndrome de duplicación 
MECP2 ya que la duplicación de IRAK1 parece ser el punto común en todos los pacientes de la cohorte. 
 
C0204 DIAGNÓSTICO GENÉTICO MOLECULAR EN VARONES CON DISCAPACIDAD 
INTELECTUAL E HISTORIA FAMILIAR: 25 AÑOS DE HISTORIA 
Nekane Ibarluzea Guenaga1, Cristina Martinez Bouzas2, Hiart Maortua2, Ana Belén de la Hoz3, María Asun López 
Aríztegui2, Laura García Naveda2, Isabel Llano Rivas2, Blanca Gener2, María García Barcina4, María Pilar Botella5, 
Intzane Ocio5, Paul Zubillaga6, Iñaki Múgica6, María Isabel Tejada Minguez2 
 
1IIS BIOCRUCES Barakaldo(Bizkaia) España 
2IIS Biocruces, Servicio de Genética Hospital Universitario Cruces-Osakidetza, Grupo clínico vinculado (GCV04) 
CIBERER (Bizkaia) España 
3IIS Biocruces, Grupo clínico vinculado (GCV04) CIBERER (Bizkaia) España 
4Unidad de Genética Hospital Universitario Basurto (Bizkaia) España 
5Servicio de Pediatría (Neuropediatría) Hospital Universitario Araba (Araba) España 
6Fundación Uliazpi (Gipuzkoa) España 
1 Objetivos 
El descubrimiento del gen FMR1 (1991) supuso un hito en el diagnóstico genético molecular de la 
Discapacidad Intelectual (DI). Desde entonces numerosas herramientas moleculares han mejorado su 
diagnóstico. Recientemente, gracias a la secuenciación masiva el número de casos con DI de origen 
genético diagnosticados ha crecido exponencialmente. La DI es prevalente (1-3%) y muy heterogénea, 
estimándose que un 25-50% de los pacientes tienen un origen genético, y que un 10% tienen su origen en 
el cromosoma X (XLID). Esto explica la mayor proporción de varones con DI (1.4:1). En este contexto, los 
objetivos de este trabajo han sido: 1) Averiguar la contribución de la historia familiar de DI entre los 
pacientes que llegan para diagnosticar el Síndrome del X Frágil (SXF); 2) Calcular la frecuencia de 
diagnósticos obtenidos y 3) Reportar las diferentes mutaciones halladas. 
2 Material y Método 
Se ha realizado una revisión exhaustiva de las historias clínicas de todos los pacientes varones cuyas 
muestras llegaron al laboratorio para descartar el SXF durante los últimos 25 años (1991-2015), -en total 
1909 casos- seleccionando aquellos casos con historia familiar de DI que se han registrado, así como sus 
diagnósticos. 
3 Resultados 
El 12.05% (230/1909) tiene historia familiar de DI, y entre ellos, el 40.43% (93/230) parece presentar una 
XLID. Gracias a las diversas tecnologías utilizadas, se ha obtenido un diagnóstico preciso en 60 casos. 
Entre ellos 52 son XLID, siendo el más prevalente el SXF (43 pacientes). De los 9 pacientes restantes, 6 
presentaron CNVs; otro, una expansión de tripletes (FRAXE) y en los 2 restantes se hallaron mutaciones 
en los genes UPF3B y SYP. 
4 Conclusiones 
A pesar de que la literatura médica recalca habitualmente la importancia de la XLID en los varones con 
DI, pocos son los trabajos que se publican con datos reales. Este estudio avala dicha teoría, 
proporcionando una importante contribución en este campo. 
 
C0207 ALTERACIONES CROMOSÓMICAS EN MOSAICO: LIMITACIONES DEL 
CARIOTIPO. A PROPÓSITO DE UN CASO DE SÍNDROME DE WARKANY. 
Pilar Carrasco Salas1, Rosario Mateos Checa2, Ana Cía3, Alvaro Gragera3, Javier Labraña4, Antonio León Justel5, 
Ignacio Vázquez3 
 
1Unidad de Genética, Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Juan Ramón Jiménez Huelva (Huelva) España 
2Servicio de Pediatría, Hospital Juan Ramón Jiménez (Huelva) España 
3Servicio Análisis Clínicos. Hospital Juan Ramón Jiménez (Huelva) España 
4Reference Laboratory (Barcelona) España 
5Hospital Juan Ramón Jiménez (Huelva) España 
1 Objetivos 
Determinar si la causa de la discapacidad intelectual de un paciente de 8 años con fenotipo peculiar era 
de origen genético. El paciente presentaba facies gargoloide, babeo frecuente, incisivos centrales 
prominentes, labio inferior grueso evertido, tendencia a protrusión de la lengua, hipertricosis, lesión 
hiperpigmentada en abdomen, rigideces articulares distales, clinodactilia leve del meñique de la mano 
izquierda con leve engrosamiento de las manos. Años atrás no se habían encontrado anormalidades en 
un cariotipo en el que se habían analizado 20 metafases mediante técnica de bandas G. 
2 Material y Método 
Se realizó el array de SNPs CytoScan® 750K, de Affymetrix®. El análisis de los resultados se llevó a 
cabo con el software Chromosome Analysis Suite (ChAS) v.3.1.0.15 de Affymetrix® con el método 
CytoScan750K_Array Single Sample Analysis: NA33. Filtros aplicados: se reportan variaciones en el 
número de copias mayores de 100 Kb y pérdidas de heterocigosidad mayores de 5 Mb. La referencia del 
genoma humano es NCBI37 (hg19). 
3 Resultados 
Se detectó una ganancia del cromosoma 8 completa, que se interpretó como trisomía 8 en mosaico, de 
aproximadamente el 20% y que se asocia al síndrome de Warkany. Dicho hallazgo era compatible con la 
clínica del paciente. Se repitió el cariotipo, analizando 50 metafases y se observó la trisomía 8 en un 
porcentaje de mosaicismo bajo (8%), que está por debajo del límite de detección del cariotipo 
convencional. 
4 Conclusiones 
Este caso muestra las limitaciones que tiene en el diagnóstico de pacientes con discapacidad intelectual, 
el análisis de sólo 20 metafases en el cariotipo. Recomendamos ampliar el análisis y estudiar al menos 50 
metafases en aquellos casos con cariotipo convencional y array normal para descartar la presencia de 
alteraciones cromosómicas en mosaico de bajo nivel. 
 
C0255 ESTUDIO DE LA COHORTE HISPANO-ARGENTINA DE PACIENTES CON 
SÍNDROME DE WOLF HIRSCHHORN: ANÁLISIS CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO 
Julián Nevado1, Raquel Blanco Lago2, Pilar Barruz1, Harry Pachajoa Londoño3, Carolina Peña1, Ignacio Málaga2, Juan 
José Granizo4, Mariví Gómez1, Pablo Lapunzina Badia1 
 
1INGEMM, HULP Madrid (Madrid) España 
2Hospital Universitario Central de Asturias (Oviedo, Asturias) España 
3Universidad ICESI (Cali, Valle del Cauca) Colombia 
4Hospital Universitario Infanta Cristina (Madrid, Madrid) España 
1 Objetivos 
el síndrome de Wolf–Hirschhorn (SWH) es un síndrome polimalformativo asociado con un retraso del 
crecimiento/desarrollo, epilepsia y dismorfias faciales resultantes de una pérdida de material genético en 
el brazo corto del cromosoma-4. Nuestros objetivos son: i) describir caracteri?sticas sociodemogra?ficas y 
clínicas de una muestra hispano-argentina de pacientes con SWH. ii) Conocer la prevalencia de epilepsia 
y sus características electrocli?nicas. iii) Describir la posible existencia de patrones EEG característicos 
del síndrome. iv) establecer una posible relación genotipo/fenotipo. 
2 Material y Método 
Una cohorte de pacientes hispano-argentinos (72), con diagnóstico clínico y/o citogenética sugiriendo 
SWH, se analiza molecularmente mediante array de SNP (cytoSNP850K, Illumina). Adicionalmente, se 
recoge características descriptivas generales (epidemiológico) e Información clínica para cada paciente: 
Epilepsia/Neurodesarrollo/Análisis de EEG/Aspectos genéticos. Con todo ello se realiza un análisis 
estadístico a diferentes niveles. 
3 Resultados 
se establecen manifestaciones clínicas similares a las previamente descritas en otras cohortes. La 
epilepsia afecta al 90% de los pacientes con SWH (de tipo polimorfa), con primeras crisis antes de los dos 
an?os de vida e importante predisposición para desarrollar estatus (55%). No obstante, 64% de los 
pacientes muestra un nivel aceptable de control de crisis (sin crisis en el último año). El nivel de 
desarrollo-psicomotor es superior al de otras muestras publicadas en los últimos 15 años. 
4 Conclusiones 
Se describen caracteri?sticas sociodemogra?ficas y cli?nicas de una muestra de 72 pacientes con SWH. 
Se trata de la Serie más amplia de pacientes caracterizada mediante arrays de alta resolución y con una 
descripción pormenorizada del síndrome, incluyéndose grado de desarrollo psicomotor y dependencia de 
los pacientes. En ella, se discute la posible existencia de patrones EEG específicos, aspectos 
electrocli?nicos de la epilepsia, su prevalencia, y se estableciéndose por primera vez, una relación entre 
grado de desarrollo psicomotor y ciertas variables relacionadas con Epilepsia y el tamaño de la deleción. 
 
C0256 IMPLICACIÓN DEL GEN CNTN6 EN EL SÍNDROME DE DELECIÓN 3P26-P25 Y 
REVISIÓN DE LA LITERATURA. 
Angeles Perez Granero1, Nancy Govea2, María Soledad López García3, Begoña de Azúa3, Jordi Rosell2 
 
1Hospital Universitari Son Espases,Genética Palma de Mallorca (Illes Balears) España 
2Hospital Son Espases (Baleares) España 
3Hospital Son Llàtzer (Baleares) España 
1 Objetivos 
Las deleciones terminales de la zona distal del brazo corto del cromosoma 3 provocan una gran 
variabilidad clínica desde la normalidad hasta discapacidad intelectual, microcefalia y rasgos dismórficos. 
Hasta este momento el gen CHL1 parecía el responsable de la discapacidad intelectual. El objetivo de 
este trabajo es analizar y revisar los conocimientos actuales sobre el gen CNTN6 y su posible implicación 
en el fenotipo del síndrome distal 3p. 
2 Material y Método 
Fue remitido a nuestro servicio niño de 9 años con retraso madurativo, dificultades de aprendizaje y 
fenotipo peculiar. Se realizó la técnica de CGH arrays con la plataforma comercial (Cytochip ISCATM 
8x60 v2.0 BlueGnome), para el análisis bioinformático se ha utilizado el algoritmo Cytochip v2. 
3 Resultados 
El paciente presenta una deleción de 1,4 Mb en la banda cromosómica 3p26.3 dónde se encuentran 
delecionados dos genes, CHL1 y CNTN6. Esta deleción solapa parcialmente con la región conocida por 
producir el síndrome de deleción3pter-p25, y es una de las más pequeñas descritas asociadas a 
patología. 
El gen CNTN6 forma parte de la familia de las contactinas (CNTN) que son proteínas glucosiladas de 
adhesión celular que intervienen en sinaptogénesis, crecimiento axonal y plasticidad sináptica. Además 
este gen parece estar altamente implicado en el desarrollo cerebral. En recientes estudios se asocian 
mutaciones o variaciones en el número de copia del gen CNTN6, como candidatos a generar trastornos 
del desarrollo neurológico. Particularmente trastornos del espectro autista, pero también discapacidad 
intelectual, esquizofrenia, trastorno déficit de atención e hiperactividad. 
4 Conclusiones 
Las deleciones de uno o dos gens son de especial interés para analizar los efectos clínicos de la variación 
de dosis génica. En nuestro caso además nos puede permitir acotar la región crítica. 
Este estudio puede mejorar el conocimiento sobre el síndrome de deleción 3p distal y en particular 
destacar la relevancia de deleciones del gen CNTN6 en los trastornos del desarrollo neurológico. 
 
C0266 NUEVA VARIANTE PATOGÉNICA EN EL GEN ATRX DETECTADA MEDIANTE 
PANEL NGS: ETIOLOGÍA DE LA DISCAPACIDAD INTELECTUAL SEVERA Y ROSTRO 
HIPOTÓNICO EN VARÓN DE 16 AÑOS 
Silvia Izquierdo Alvarez1, María Dolores Miramar Gallart2, Ana Rodríguez Valle2, María Jose Alcaine Villarroya2, Ana 
Belén Lasierra Monclús2, Francisco Javier López Pisón2, Jose Luis Peña Segura2, Sonia Santillán3, Diana Valero 
Hervas3, Dan Diego Álvarez3, Jose Ignacio González Hevia4, José Puzo Foncillas4 
 
1Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza, Sección De Genética Clínica Y Reproducción Asistida Zaragoza 
(Zaragoza) España 
2Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza (Zaragoza) España 
3Sistemas Genómicos s.l. (Valencia) España 
4Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza (Zaragoza) España 
1 Objetivos 
Encontrar la causa genética de la discapacidad intelectual (DI) en un varón de 16 años sin filiar para 
ofrecer un adecuado asesoramiento genético en el paciente y a sus progenitores. La asociación de la DI 
severa con signos dismórficos puede estar causada por la presencia de mutación en el gen ATRX. 
2 Material y Método 
Varón controlado en neuropediatría, primer hijo de progenitores sanos no consanguíneos, con ausencia 
de lenguaje, escolarizado en Educación Especial, presenta alguna estereotipia, hipertelorismo, babeo 
frecuente, sonrisa sin motivo; facies hipotónicas y estrabismo. No control de esfínteres. Estudios previos 
de cariotipo, FRAXA, distrofia miotónica, y Angelman negativos. El estudio del array CGH reveló una 
deleción intersticial de 1 Mb en el cromosoma 8 heredada del padre sin fenotipo reportado. Se analizó una 
muestra de ADN de sangre periférica mediante un panel NGS diseñado de 124 genes asociados a DI con 
herencia ligada al cromosoma X. 
3 Resultados 
Se detectó la variante probablemente patogénica c.5957-9_5958del en hemicigosis, en el intrón 25 del 
gen ATRX en el cromosoma Xq21.1 que fue validada mediante secuenciación Sanger. El estudio de 
secuenciación del cDNA obtenido a partir del ARNm en nueva muestra del paciente confirmó que la 
variante afectaba al procesamiento del ARNm provocando la deleción de 66 nucleótidos del exón 26 del 
transito NM_000489.3, dando lugar a la pérdida de 23 aminoácidos y a la inserción de un residuo de 
asparagina [r.5957_6022del (p.Ser1986_Asp2008delinsAsn)]. Dicha variante no fue identificada en la 
muestra de ADN de la madre del paciente. 
4 Conclusiones 
El origen de novo de la variante en el paciente y su efecto patogénico sobre la proteína confirmaba desde 
el punto de vista genético el diagnóstico de Mental retardation-hypotonic facies syndrome, X linked 
(OMIM #309580; XL). Es relevante el uso de paneles NGS para detectar la etiología de la DI sin filiar en 
pacientes en edad pediátrica. 
 
C0267 ESTUDIO GWAS DE COCIENTE Y DISCAPACIDAD INTELECTUAL EN PACIENTES 
TEA 
MJ Arranz Calderon1, Isabel Rueda2, Silvina Guijarro1, Anna Gonzalez3, Ayhesa Ruiz1, Aitana Bigorra1, Marta Salgado1, 
Enric Duran1, Amaia Hervas1 
 
1Fundació Mútua Terrassa Terrassa (Barcelona) España 
2Hospital Sant Joan de Deu (Barcelona) España 
 
1 Objetivos 
Los trastornos del espectro autista (TEA) son sindromes de neurodesarrollo complejos que resultan de 
una compleja interacción entre genes y ambiente. Sin embargo, hasta la fecha se ha identificado un 
número limitado de genes asociados con TEA cuya contribución no está claramente determinada. La 
investigación de simtomatologia TEA puede ayudar a identificar genes implicados en el desarrollo de 
estos severos trastornos. 
2 Material y Método 
Se realizo un estudio GWAS (PsycChip Illumina, 538.000 SNPs después de los controles de calidad) en 
una cohorte de N=115 pacientes con TEA (87% niños) 
3 Resultados 
Se observaron asociaciones nóveles y con genes previamente asociados con TEA (ADAM12, p=4x10-5) 
y el cociente intelectual (CI) de los pacientes TEA. También se observaron asociaciones entre genes 
previamente asociados con autismo (SLC25a24,, p=7x10-5) y discapacidad intelectual (DI) entre otros. No 
se detectaron asociaciones claras con retraso lingüístico en nuestra cohorte. 
4 Conclusiones 
Se detectaron varias asociaciones entre genes involucrados en enfermedades mentales y CI y DI, 
sugiriendo un origen genético común de estos fenotipos. Se confirmaron asociaciones previamente 
reportadas y se detectaron asociaciones noveles no previamente observadas en pacientes TEA. 
 
C0274 EVALUACIÓN DEL IMPACTO DE LA TÉCNICA DE ARRAY-CGH EN EL 
DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES RARAS 
Juan Antonio Bafalliu Vidal, Ascension Vera Carbonell, Gloria Soler Sanchez, Isabel López Exposito, Maria Eugenia 
Tudela Tortosa, Isabel Bocos Rodriguez 
 
Centro de Bioquímica y Genética Clínica. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca El Palmar (Murcia) 
España 
 
1 Objetivos 
La introducción de la técnica de array-CGH en los laboratorios de genética está desplazando al 
diagnóstico citogenético clásico por su mayor poder de resolución y consiguiente incremento en la 
detección de desequilibrios cromosómicos. La demanda analítica de esta técnica ha ido aumentando 
desde su implantación en 2011 en nuestro laboratorio. En este estudio se analiza la repercusión que ha 
tenido en el diagnóstico de enfermedades raras. 
2 Material y Método 
Se pretende valorar si ha supuesto un incremento en la cobertura analítica para pacientes con sospecha 
de enfermedad rara y cuál ha sido su rendimiento en el diagnóstico de anomalías cromosómicas. Para 
ello se comparan los datos anteriores y posteriores a la introducción del array-CGH y se calcula el 
porcentaje de pacientesdiagnosticados con esta técnica. 
Por otro lado, se analizan los resultados obtenidos considerando las limitaciones técnicas del cariotipo y 
el arrayCGH. 
 
3 Resultados 
La incorporación del array-CGH a nuestro laboratorio, ha producido un incremento en el número de 
análisis de probandos, a pesar de que los estudios familiares generados por esta técnica (30%) son muy 
superiores a los del cariotipo convencional (<10%). Con arrayCGH se han diagnosticado un 10% de los 
pacientes analizados. 
En la mayoría de los casos (94%) la alteración patogénica detectada por arrayCGH no lo sería por 
cariotipo. Las diagnosticadas por cariotipo que escaparían al análisis de arrayCGH (mosaico inferior a un 
30% y equilibradas), han supuesto aproximadamente un 25%, siendo relevantes por su repercusión 
clínica solo las desequilibradas (10%, la mayoría en cromosomas sexuales). 
4 Conclusiones 
La técnica de arrayCGH en nuestro laboratorio ha permitido realizar un mayor número de análisis y ha 
supuesto un 10% de diagnóstico adicional de anomalías cromosómicas. No obstante, en los estudios 
donde con frecuencia se pueden presentar alteraciones en mosaico (cromosomas sexuales) el cariotipo 
es una herramienta diagnóstica imprescindible. 
 
C0290 UN NUEVO CASO DE ICTIOSIS LIGADA AL CROMOSOMA X CON 
MICRODELECIÓN EN XP22.31 AFECTANDO A 3 GENES: VCX3A, PUDP Y STS. 
Raquel de la Varga Martínez1, Francisco Mora López1, Cristina Albarrán Planelles2, Rosario Marín Iglesias3, Mario 
Linares Barrios2 
 
1Servicio de Inmunología, UGC de Hematología e Inmunología. Hospital Universitario Puerta del Mar Cádiz (Cádiz) 
España 
2UCG de Dermatología Médico-Quirúrgica y Venereología. Hospital Universitario Puerta del Mar (Cádiz) España 
3Unidad de Genética Clínica, UGC de Laboratorios. Hospital Universitario Puerta del Mar (Cádiz) España 
1 Objetivos 
La ictiosis ligada al cromosoma X (ILX, OMIM #308100) es un trastorno genético que afecta a la 
queratinización de la piel y está causada por mutaciones inactivantes o deleciones en el gen de la 
sulfatasa esteroidea, STS, localizado en Xp22.3-pter, cerca de la región pseudoautosómica. La XLI puede 
presentarse de manera aislada o asociada a trastornos del neurodesarrollo constituyendo un síndrome de 
genes contiguos debido a microdeleciones en la citobanda Xp22.31. Estos niños pueden presentar 
trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos del espectro autista o retraso mental. 
Presentamos el caso de un niño de 4 años con xerosis en extremidades inferiores que a los 18 meses de 
edad experimentó una regresión de las habilidades lingüísticas lo que junto con otros indicadores fue 
compatible con un trastorno del espectro autista. 
2 Material y Método 
Secuenciación Sanger del gen STS y array-CGH (KaryoNIM 60K –NIMGenetics) en el ADN genómico del 
paciente y la madre. 
3 Resultados 
Se intentó secuenciar el gen STS en el paciente, pero no fue posible la amplificación por PCR de los 
exones del gen. Ante la sospecha de deleción se realizó un array-CGH que detectó en ambos una 
microdeleción patogénica en la citobanda Xp22.31 de 1,38 megabases (6.455.836 – 7.834.377). Esta 
deleción provoca la pérdida de tres genes: VCX3A, PUDP y STS. 
4 Conclusiones 
La deleción detectada en Xp22.31 explica el fenotipo del paciente. El diagnóstico de ILX se confirma al 
incluir la deleción el gen STS, mientras que VCX3A es el gen candidato para los síntomas neurológicos 
en los pacientes con ILX debida a microdeleciones. No obstante, se han descrito pacientes con deleción 
en VCX3A sin síntomas neurológicos, y en pacientes con deleciones más grandes otros genes pueden 
estar implicados. 
Este hallazgo en el paciente es de importancia obvia para tener un diagnóstico certero y también para el 
asesoramiento genético en la familia. 
 
C0294 VARIANTES DEL NÚMERO DE COPIAS CROMOSÓMICAS EN NIÑOS PERUANOS 
CON RETRASO PSICOMOTOR Y DEFICIENCIA INTELECTUAL 
Julio Poterico Rojas1, Flor Vásquez2, Miguel Chávez Pastor2, Milana Trubnykova2, Hugo Abarca Barriga2 
 
1Universidad Peruana Cayetano Heredia Lima (Lima) Peru 
2Instituto Nacional de Salud del Niño (Lima) Perú 
1 Objetivos 
Reportar la frecuencia de ganancias o pérdidas submicrocópicas cromosómicas en los pacientes 
pediátricos peruanos con los diagnósticos de retraso psicomotor o deficiencia intelectual, sindrómico o no-
sindrómico. 
2 Material y Método 
Estudio transversal descriptivo, en población pediátrica peruana menor de 18 años que acudió al servicio 
de genética médica con diagnósticos de retraso psicomotor o deficiencia intelectual, sindrómicos o no-
sindrómicos. Se recopiló información clínica y resultados del análisis de microarrays cromosómico (CMA). 
Se utilizó la plataforma GeneChip CytoScan 750K Array (Affymetrix, USA), incluyendo marcadores 
550,000 no polimórficos y 200,436 marcadores de polimorfismos de nucleótido simple (SNP). Se 
consideraron como variantes de número de copias (CNVs) a las ganancias y pérdidas que afectaron un 
mínimo de 25 marcadores y pérdida de heterocigosidad (LOH) comprometiendo más de 5Mpbs. 
3 Resultados 
Se analizaron los genomas de 225 pacientes, teniendo la mayoría el diagnóstico de retraso psicomotor 
sindrómico (n=92, 40.9%) seguidos por aquellos con discapacidad intelectual sindrómica (n=52, 23.1%). 
En conjunto, se obtuvieron resultados anormales en el 61.3% de los pacientes con CMA realizado 
(n=138), y de ellos 82.6% (n=114) contaron con CNVs. De los 114 pacientes con CNVs, 62 y 50 pacientes 
presentaron ganancias y pérdidas cromosómicas submicroscópicas, respectivamente. Tres pacientes 
presentaron estas dos alteraciones en el mismo cromosoma y 17 pacientes tuvieron CNVs en al menos 2 
cromosomas. Nuestros pacientes mostraron mayor afectación de los cromosomas 7 y X (22.8%, ambos 
n=26 del total de 114), correspondientes a CNVs. 
4 Conclusiones 
La frecuencia de alteraciones cromosómicas submicroscópicas es alta en los pacientes peruanos con 
diagnóstico de retraso psicomotor o deficiencia intelectual. La promoción y extensión de pruebas 
avanzadas como el CMA contribuiría con el pronóstico, asesoría, tratamiento y prevención de este tipo de 
condiciones; promoviendo un manejo adecuado y equitativo en los países latinoamericanos en condición 
vulnerable. 
 
C0308 DIAGNÓSTICO MEDIANTE CARIOTIPO MOLECULAR DE SÍNDROME DE TEMPLE 
CAUSADO POR ISODISOMÍA UNIPARENTAL DEL CROMOSOMA 14 DE ORIGEN 
MATERNO 
Yolanda Ramírez García, Raquel Muguerza Iraola, Leire Otaolea Santacoloma, Julien Swen Crettaz, Nerea Bastida 
Lertxundi, Raquel Sáez Villaverde 
 
Hospital Universitario Donostia San Sebastián (Guipúzcoa) España 
 
1 Objetivos 
El Síndrome de Temple es una enfermedad rara de difícil diagnóstico en edades tempranas ya que el 
fenotipo es dependiente de la edad. 
El cariotipo molecular está desplazando al cariotipo convencional en el diagnóstico de niños con 
Trastornos de Espectro Autista (TEA), discapacidad intelectual y/o del desarrollo y múltiples 
malformaciones congénitas ya que presenta una capacidad diagnóstica diagnóstica. 
2 Material y Método 
Describimos el caso de un niño de 18 meses en estudiopor CIR, retraso pondero estatural y psicomotor y 
dificultad en la alimentación al que se le solicita cariotipo molecular. Plataforma empleada: array 
Cytoscan® 750K de Affymetrix®, compuesto de 550.000 sondas no polimórficas y 200.000 sondas de 
SNPs. Análisis de los datos: software Chromosome Analysis Suite 2.0 (ChAS). 
3 Resultados 
Se detecta una pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 14 de 86759Kb, compatible con isodisomía 
uniparental del cromosoma 14. 
Se realizó cariotipo molecular a los progenitores para obtener el genotipo y poder comparar con el 
genotipo del paciente determinándose así el origen materno y estableciendo el diagnóstico de Síndrome 
de Temple. Este síndrome presenta, ademásde las características observadas en el paciente, hipotonía, 
dismorfismo facial, obesidad durante la infancia/adolescencia, pubertad precoz y edad ósea avanzada 
implicando baja estatura. 
También se realizó cariotipo convencional a los progenitores, descartando la existencia de 
reordenamientos cromosómicos balanceados. 
4 Conclusiones 
El empleo de una plataforma de array que combina el uso de sondas que detectan variación en el número 
de copias y de SNP, ha sido determinante para realizar un diagnóstico temprano y certero de Síndrome 
de Temple puesto que, además de detectar alteraciones en el número de copias, detecta pérdida de 
heterocigosidad, capacidad que no poseen las plataformas de array empleadas habitualmente. 
Puesto que los padres no son portadores de anomalías cromosómicas, el riesgo de recurrencia asociado 
es bajo, <1%. 
 
C0323 REVISIÓN CLÍNICA DE 7 PACIENTES AFECTOS SÍNDROME 49,XXXXY 
Elisabeth Gabau Vila; Concepció Escofet Soteras; Jacobo Pérez Sánchez; Lorena Joga Elvira; 
 
Parc Taulí. Hospital Universitari Sabadell (Barcelona) España 
 
1 Objetivos 
La frecuencia de la polisomía 49,XXXXY se sitúa entre 1/85000-1/100000 recién nacidos varones, durante 
el año 2016 hemos tenido la oportunidad de evaluar a 7 pacientes procedentes del estado español, a 
petición de las mismas familias dentro de un programa de atención multidisciplinar que ofrece nuestro 
centro a las aneuploidias de cromosomas sexuales. 
2 Material y Método 
Los 7 pacientes de edades entre 3 y 16 años, fueron evaluados por diferentes especialistas 
(endocrinólogo, psicólogo, neuropsicólogo, neuropediatra y genetista clínico), dado que procedían de 
diferentes regiones del estado español eran atendidos por los diferentes profesionales en dos días 
consecutivos. Recogiendo según protocolo preestablecido los datos de historia clínica y exploración física. 
Así como la aplicación de los tests WNV, SENA i ABAS-II. 
3 Resultados 
Todos los pacientes mostraban dismorfia facial como hipertelorismo 4/7, epicantus 5/7, puente nasal 
ancho 5/7; todos presentaban malformaciones esqueléticas especialmente subluxación codo y/o 
sinostosis radiocubital, entre otros. El estrabismo en 4/7. Agenesia renal en un paciente. Persistencia 
ductus arterioso 3/7, CIV múltiples 1/7. RCI reportado en 4/7. En 2/7 cesárea por presentación podálica y 
una tercer caso por mala dinámica fetal. En todos los pacientes se registra hipotonía neonatal que 
provoca retraso del desarrollo motor y problemas en la ingesta del alimento. En todos ellos alteración de 
los genitales externos en forma de pene pequeño y criptorquidia. En todos ellos se observa retraso del 
desarrollo intelectual siendo el área más afectada el lenguaje. Los trastornos de conducta más 
representados son el déficit de atención y conductas ansiosas. 
4 Conclusiones 
Destacamos que 4/7 fueron diagnosticados en el período neonatal o de lactante. Uno de los casos es 
mosaico con tres líneas celulares 47,XXY; 48,XXXY y 49,XXXXY. Todos los pacientes evaluados 
muestran una evolución muy positiva en los aspectos del neurodesarrollo, como resultado de la atención 
mutidisciplinar que reciben en sus áreas de referencia. 
 
 
C0389 MÁXIMA PRECISIÓN Y EFICIENCIA EN EL ANÁLISIS GENÉTICO DE LA 
DISCAPACIDAD INTELECTUAL, AUTISMO Y EPILEPSIA. UNA APROXIMACIÓN DE 360º 
Carolina Monzó-Cataluña, Cristian Pérez-García, Miguel González-Acera, Carlos Ruiz, M Carmen Álvarez, María 
García-Hoyos, Javier García-Planells, Pablo Marín-García 
 
Instituto de Medicina Genómica Paterna (Valencia) España 
 
1 Objetivos 
La discapacidad intelectual (DI), los trastornos del espectro autista (TEA) y la epilepsia son enfermedades 
con alta frecuencia poblacional, etiología muy diversa y elevado componente genético: 50% de la DI, 40% 
del TEA y 70% de la epilepsia. Ninguno de los diversos métodos para el diagnóstico de estas patologías 
cubre todas las causas conocidas. El objetivo de este método es la combinación de distintas tecnologías 
para obtener el mayor rendimiento diagnóstico. 
2 Material y Método 
Se ha diseñado un modelo de gestión de información genómica que permita la selección y priorización de 
genes y mutaciones de acuerdo a su utilidad clínica y facilite su posterior interpretación clínica. Para el 
diseño se ha utilizado una combinación de tecnologías que permite el análisis de mutaciones puntuales 
en 652 genes asociados a DI, 311 genes de TEA y 117 genes de epilepsia, regiones no exónicas de 
interés clínico, variaciones en el número de copias en todo el genoma, repeticiones CGG del gen FMR1 
en casos de DI y TEA y variantes asociadas al metabolismo de fármacos relacionados con el tratamiento 
del fenotipo. 
3 Resultados 
Nuestros resultados muestran una cobertura media por gen del 97.9% y una cobertura del 100% en los 
genes ‘core’. Se confirmó la obtención de mutaciones puntuales mediante exoma dirigido y de variaciones 
en número de copias mediante Array CGX. 
4 Conclusiones 
El método diseñado permite obtener una alta cobertura y fiabilidad en las regiones de interés y un gran 
rendimiento diagnóstico. La actualización constante de la información facilita la optimización continua del 
método, la identificación e interpretación de variantes, incrementando su eficiencia diagnóstica. 
 
C0401 SECUENCIACIÓN DE EXOMA EN EL DIAGNÓSTICO GENÉTICO DE LA 
DISCAPACIDAD INTELECTUAL 
Alejandro Brea Fernández1, Inés Quintela2, Rita Quintas Rey3, Beatriz Sobrino3, Jorge Amigo3, Ángel Carracedo4, 
Francisco Barros4 
 
1Grupo de Medicina Xenómica-USC, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) 
Santiago (A Coruña) España 
2Grupo de Medicina Xenómica-USC, CEGEN-PRB2-ISCIII, Santiago de Compostela (A Coruña) España 
3Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica (FPGMX)-SERGAS, Grupo de Medicina Xenómica-USC, IDIS, 
Santiago de Compostela. (A Coruña) España 
4Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica (FPGMX)-SERGAS, Grupo de Medicina Xenómica-USC, IDIS, 
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER),Santiago de Compostela (A Coruña) 
España 
1 Objetivos 
La Discapacidad Intelectual (DI) es una condición genéticamente heterogénea que afecta a ~1% de la 
población mundial. Dicha heterogeneidad genética dificulta en gran medida el diagnóstico genético de la 
patología. De hecho, se desconoce la alteración genética responsable de DI en ~50% de los casos. En el 
presente estudio se ha secuenciado el exoma de 35 pacientes con Array CytoScan HD negativo con la 
intención de determinar la causa genética subyacente a la DI y reducir el número de casos sin diagnóstico 
genético. 
2 Material y Método 
El ADN genómico de cada paciente ha sido sometido a un enriquecimiento de los exones y zonas 
flanqueantes con SureSelect Focused Exome. Posteriormente, las regiones enriquecidas han sido 
secuenciadas en la plataforma Ion Proton System, alcanzando una profundidad de cobertura media de 
202X y un 96,3% de las bases cubiertas a >30X. Tras el mapeo y anotación de las secuencias, se han 
filtrado los resultados en busca de variantes potencialmente deletéreas en 707 genes relacionados con 
DI. 
3 Resultados 
El análisis de los exomas identificó 257 variantes en los 35 pacientes: 3 Stopgain (1,16%), 1 Stoploss 
(0,39%), 4 de Splicing (1,56%), 4 Frameshift (1,56%), 234 Missense (91,05%) y 11 Non-Frameshift 
(4,28%). Aunque la mayoría de estas variantes se relacionan con síndromes autosómicos recesivos, en la 
mayor parte de ellos no se ha encontrado el segundo evento mutacional responsable de DI en los 
pacientes. No obstante, en 6 (17,14%) de los 35 individuos analizados se ha identificado la posible causa 
genética de DI. 
4 Conclusiones 
Los resultados obtenidos refuerzan la valía de la secuenciación de exoma como estrategia diagnóstica de 
primera elección en patologías genéticamenteheterogéneas. Sin embargo, la eficiente consecución de un 
diagnóstico genético preciso requiere la continua actualización de la lista de genes relacionados con DI 
empleada en el análisis de exomas. 
 
 C0417 IMPACTO DE LOS EVENTOS CROMOSÓMICOS EN MOSAICO E INVERSIONES 
ANCESTRALES POLIMÓRFICAS EN LOS TRASTORNOS DE ESPECTRO AUTISTA 
Marcos López Sánchez1, Armand Gutiérrez Arumí2, Ivon Cuscó Martí2, Alejandro Cáceres Domínguez3, Juan Ramón 
González Ruiz3, Luis Alberto Pérez Jurado2 
 
1Unidad de Genética, Universitat Pompeu Fabra, Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM). 
ISGlobal, Centro de Investigación en Epidemiologia Ambiental (CREAL) Barcelona (Barcelona) España 
2Unidad de Genética, Universitat Pompeu Fabra. Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM). Centro 
de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) (Barcelona) España 
3ISGlobal, Centro de Investigación en Epidemiologia Ambiental (CREAL). Centro de Investigación Biomédica en Red de 
Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP) (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Los trastornos del espectro autista (TEA) tienen un gran componente genético, pero sólo una pequeña 
parte se ha conseguido identificar. Reordenamientos cromosómicos en mosaicismo o que no afectan en 
número de copias, como las inversiones, han sido poco explorados y pueden contribuir a parte de la 
heredabilidad. 
2 Material y Método 
Se han analizado datos de micromatrices de genotipado de 5599 familias de probandos con TEA. Como 
controles pareados por edad se han analizado 7527 niños sanos. 
Para detectar mosaicismo se han utilizado dos algoritmos diferentes, MAD y triPOD, que detectan 
alteraciones en ploidía o balance alélico. El análisis de inversiones ancestrales se ha realizado mediante 
dos algoritmos, inveRsion e InvClust, que detectan regiones con patrones aberrantes de desequilibrio de 
ligamiento y permite clasificar individuos en base a haplotipos. Posteriormente hemos aplicado el test de 
desequilibrio de transmisión en tríos y estudios de asociación caso-control. 
3 Resultados 
Se han detectado un total de 23 reordenamientos en mosaico en muestras de ADN de sangre 
pertenecientes a 21 de 4427 pacientes (0.47%). La frecuencia en el grupo control ha sido de 5/7517 
(0.066%), siendo significativamente más frecuente en TEA (OR 7.1, pval=1.23x10-5). La mayoría de los 
reordenamientos en mosaico pueden tener una relación causal con el trastorno. 
Respecto a las inversiones se ha detectado una sobretransmisión y asociación con TEA de alelos de dos 
inversiones polimórficas en la población: 8p23.1 (%ST= 7.38, pval adj=3.9x10-4; OR 1.14, pval=6.7x10-3), 
y 17q21.31 (%ST= 5.76, pval adj=4.1x10-2; OR 1.14, pval=0.01). Ambos alelos de riesgo se asocian a 
expresión diferencial de genes candidatos. 
4 Conclusiones 
Los reordenamientos cromosómicos somáticos, con origen embrionario y detectables en sangre, son una 
causa infrecuente pero significativa de TEA (0.47%), sugiriendo una detección incluso mayor en tejido 
diana. Al menos dos inversiones polimórficas comunes detectadas suponen alelos de riesgo para TEA 
mediante la regulación de la expresión de determinados genes. 
 
C0425 EL GEN CTCF, GEN DIANA EN CASOS DE RETRASO MENTAL. CASO CLÍNICO Y 
REVISIÓN DE LA LITERATURA. 
Andrea Ros Peña, Guillem Pintos, Alicia Castillo, Agustín Rodriguez-Palmero, Ignacio Blanco 
 
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol Badalona (Barcelona) España 
 
1 Resultados 
Caso clínico: Varón de 10 años de edad procedente de Rusia. Presenta discreta hipoplasia maxilar con 
anomalías de erupción dental, órbitas prominentes, cejas poco pobladas en extremo externo, estrabismo 
convergente no parético, anomalías de extensión de los dedos índices, clinodactilia bilateral, hernia 
umbilical intervenida quirúrgicamente, escroto en chal con testes de 2 cc y nevus único de 1 cm de 
diámetro en la zona antero-inferior torácica. Presenta imagen de resonancia magnética cerebral 
compatible con malrotación de hipocampo bilateral. Se realiza microarray (CytoScan® 750K Affymetrix®) 
donde se detecta la presencia de una deleción de 95,749 Kb en el brazo largo del cromosoma 16, la cual 
incluye los genes FAM65A y CTCF. La deleción del gen CTCF se asocia al Síndrome de Retraso Mental 
Autosómico dominante 21 (OMIM#615502) y probablemente sea la responsable del cuadro clínico del 
paciente. Este síndrome se caracteriza por retraso mental y múltiples alteraciones fenotípicas. Está 
causado por mutaciones en heterocigosis en el gen CTCF. El gen CTCF codifica una proteína nuclear 
implicada en procesos de regulación de la transcripción, en la cohesión de cromátidas hermanas y en 
imprinting genómico. Este gen regula también la expresión del gen FMR1, asociado a la Síndrome de X 
Frágil, a través de modificaciones en la organización de la cromatina. 
2 Conclusiones 
Hasta la fecha solo se han reportado en la literatura 4 casos clínicos con mutaciones puntuales en CTCF 
causantes fundamentalmente de retraso mental y microcefalia. En Decipher se reportan 22 casos con 
alteraciones que incluyen este gen y todos los individuos portadores presentan retraso mental. 
Probablemente, el gen CTCF será gen candidato en el algoritmo de estudio del déficit cognitivo. 
 
C0429 ANÁLISIS DE VARIANTES DEL NÚMERO DE COPIAS EN PACIENTES GALLEGOS 
CON TRASTORNO DEL ESPECTRO AUTISTA 
Aitana Alonso González 
 
Fundación de Medicina Genómica Santiago de Compostela (A Coruña) España 
1 Objetivos 
 El trastorno del espectro autista (TEA) está caracterizado por déficits en la comunicación, interacción 
social y desarrollo del lenguaje. Habitualmente se acompaña de comportamientos estereotipados y/o 
repetitivos e intereses restrictivos. Los avances tecnológicos de los últimos años, principalmente 
microarrays cromosómicos y tecnologías de secuenciación de nueva generación, han revelado un alto 
impacto de las variantes raras en este trastorno- incluyendo anomalías cromosómicas, variantes del 
número de copias submicroscópias (CNVs, del inglés Copy Number Variation) y variantes de un solo 
nucleótido (SNVs, del inglés Single Nucleotide Variation)- que representan una proporción importante del 
riesgo en TEA. Dada la importancia de CNVs en su etiología, el objetivo de este estudio ha sido identificar 
CNVs causales asociadas a este trastorno. 
 
2 Material y Método 
Hemos analizado una cohorte compuesta por 310 pacientes gallegos aplicando un microarray de genoma 
completo de alta densidad de SNPs (del inglés Single Nucleotide Polymorphism). 
3 Resultados 
Hemos encontrado 85 CNVs exónicas raras que fueron clasificadas en tres grupos: clínicamente 
relevantes (20/85; 23,5%), de significado incierto (55/85; 64,7%) y benignas (10/85; 11,8%). Las 20 CNVs 
patogénicas fueron identificadas en 18 pacientes, mientras que 8 CNVs de significado incierto 
probablemente causales, fueron detectadas en 8 pacientes (dos de ellos también portaban una CNV 
clínicamente relevante). 
4 Conclusiones 
El análisis de variantes del número de copias con un panel de SNPs de alta densidad en un total de 310 
pacientes con TEA nos ha permitida alcanzar una capacidad diagnóstica entre 5.8% y 7.7%. 
 
C0437 EL PROGRAMA DE ENFERMEDADES RARAS NO DIAGNOSTICADAS DEL 
CIBERER (ENOD): CONTRIBUCIÓN AL DIAGNÓSTICO GENÉTICO DE PACIENTES NO 
DIAGNOSTICADOS MEDIANTE UNA APROXIMACIÓN COLABORATIVA 
Sorina Daniela Tatu Boncota1, Andrés Medrano1, María Juliana Ballesta2, Joaquín Dopazo3, Sixto García-Miñaúr4, 
Blanca Gener5, Encarnación Guillén2, Feliciano Ramos6, Jordi Rosell7, Aurora Sánchez8, Fernando Santos9, Isabel 
Tejada10, Montserrat Milà11, Luis Alberto Pérez Jurado12 
 
1Unidad de Genética, Universitat Pompeu Fabra. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras 
(CIBERER) Barcelona (Barcelona) España 
2Sección Genética Médica,Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Centro de 
Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). (Murcia) España 
3Departamento de Genómica Computacional, Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF). Centro de Investigación 
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). (Valencia) España 
4Sección de Genética Clínica, Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz. 
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). (Madrid) España 
5Laboratorio de Genética Molecular del Servicio de Genética, Hospital Universitario Cruces. Centro de Investigación 
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). (Vizcaya) España 
6Unidad de Genética Clínica-Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”. Centro de 
Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). (Zaragoza) España 
7Sección Genética, Hospital Son Espases. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras 
(CIBERER). (Islas Baleares) España 
8Servicio de Bioquímica y Genética Molecular, Hospital Clínic y el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i 
Sunyer (IDIBAPS). Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). (Barcelona) 
España 
9Sección de Genética Clínica, Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz. 
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). (Madrid) España 
10Laboratorio de Genética Molecular del Servicio de Genética, Hospital Universitario Cruces. Centro de Investigación 
Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). (Vizcaya) España 
11Servicio de Bioquímica y Genética Molecular, Hospital Clínic y el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i 
Sunyer (IDIBAPS). Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). (Barcelona) 
España 
12Unidad de Genética, Universitat Pompeu Fabra. Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM). Centro 
de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Las enfermedades raras (ERs) son un grupo importante de patologías de muy difícil diagnóstico, en un 
alto porcentaje (>80%) de causa genética. La discapacidad intelectual (DI), los trastornos del espectro 
autista (TEA), y la epilepsia (E), son fenotipos complejos, interrelacionados y asociados a diversas ERs. 
Presentan una alta heterogeneidad y una mayor dificultad diagnóstica, con tasas de éxito inferior a 1/3 de 
los casos. Aunque disponibles, las técnicas moleculares avanzadas (cariotipado molecular y 
ultrasecuenciación) no son rutina diagnóstica, muchos profesionales de la salud implicados adolecen de 
una base sólida en Medicina Genómica y la imputación de causas genéticas suele ser un proceso 
anárquico. Desde el CIBERER se ha establecido un programa para contribuir al diagnóstico de ERs no 
diagnosticadas (ENoD) con una fase piloto focalizada en DI/TEA/E y los siguientes objetivos: 
- Establecer una cohorte de casos bien estudiados y sin diagnóstico causal, registrados en una base de 
datos común, para la revisión cruzada de expertos colaboradores y la selección para aplicar nuevas 
técnicas diagnósticas. 
- Optimizar protocolos de estudio, algoritmos bioinformáticos de análisis, y establecer guías clínicas. 
- Compartir libremente los datos generados. 
- Contribuir a la formación de profesionales de la salud en Medicina Genómica. 
2 Material y Método 
Los métodos consisten en la creación de una base de datos como herramienta fundamental que incluya 
información clínica completa codificada y datos genéticos o genómicos, la coordinación de expertos 
colaboradores para el re-análisis de datos existentes, y la indicación y obtención de estudios de 
ultrasecuenciación y técnicas bioinformáticas cuando proceda. 
3 Resultados 
La fase de reclutamiento se acerca a los 100 casos en la base de datos, cuyo estudio y re-análisis está en 
curso. 
 
4 Conclusiones 
Esta aproximación colaborativa facilitará el estudio integral de pacientes con ERs, contribuyendo a la 
implementación de la Medicina Genómica. 
 
C0438 EL DISEÑO DE ARRAY-CGH OPTIMIZADO PARA LOS PROBLEMAS DE 
NEURODESARROLLO INCREMENTA EL RENDIMIENTO DIAGNÓSTICO Y REDUCE LOS 
CASOS CON VARIANTES DE SIGNIFICADO INCIERTO. 
Francisco Martínez1, María Calvente1, Sara Comín1, Javier Suela2, Juan Cruz Cigudosa1 
 
1NIMGenetics (Madrid) España 
2NIMGenetics, Genómica Madrid (Madrid) España 
1 Objetivos 
El array-CGH es una tecnología estándar en el estudio genético de los problemas del neurodesarrollo, 
incluyendo los trastornos de espectro autista (TEA). Para ello es necesario contar con una alta resolución 
analítica, lo que puede incrementar la detección de variantes de significado incierto, disminuyendo el 
rendimiento diagnóstico de la técnica. Un diseño específico para este tipo de patologías permitiría reducir 
la detección de estas variantes. Por ello, se ha analizado una serie de aproximadamente 900 pacientes 
afectos de TEA con un array-CGH diseñado específicamente. 
2 Material y Método 
Se recogieron un total de 903 muestras de sangre periférica procedente de pacientes afectos de 
trastornos del neurodesarrollo. Todas los ADN extraídos fueron analizados con un diseño de array-CGH 
orientado a dismorfología y problemas del. Dichos resultados se compararon con una serie anterior de 
aproximadamente 1126 muestras realizadas con arrays genéricos de alta resolución. 
3 Resultados 
Se identificaron un total de 123/903 casos con variantes patogénicas (13.6%), un dato similar al de la 
serie anterior (227/1126, un 11.2%). Al separar los pacientes de TEA con o sin dismorfias mayores, se 
observaba un ratio de variantes patogénicas superior en aquellos con dismorfias (62 de 347, un 17.8%) 
frente a los que no (61 de 556, un 11%). 
Al utilizar el diseño a medida se detectaron muchas menos variantes de significado incierto, detectando 
118/903 (un 13.1%) frente a la otra serie con un arrays genéricos, donde se detectaron 258/1126 (un 
22.91%). 
4 Conclusiones 
La utilización de un array-CGH de alta resolución en los trastornos del espectro autista o de problemas del 
neurodesarrollo es una herramienta eficaz para detectar patología genética en un 13% de los pacientes 
estudiados. Así mismo, gracias a la mejora de los diseños y del conocimiento de variantes poblacionales, 
siguen detectándose, aunque en menor medida, variantes de significado incierto. 
 
C0451 APLICACIÓN DE LA TÉCNICA DE ARRAY CGH EN DIAGNÓSTICO POSTNATAL: 
EXPERIENCIA DEL CARIOTIPO MOLECULAR DE UNA COHORTE DE ~5000 PACIENTES 
Olaya Villa Marcos1, Cristina Hernando2, Patricia Muñoz2, Neus Fornés2, Heidi Mattlin2, Sonia Cano2, Anna Zurano2, 
Manel García-Aragonés2, Lluís Armengol2, Luis A. Pérez Jurado3 
 
1qGenomics, Laboratorio Barcelona (Barcelona) españa 
2qGenomics (Cataluña) España 
3Unitat de Genètica- Universitat Pompeu Fabra (Cataluña) España 
1 Objetivos 
Valoración del rendimiento diagnóstico de la técnica de array CGH en análisis postnatal en nuestro 
laboratorio, mediante el uso de un array custom de oligonucleótidos (60K). 
 
 
2 Material y Método 
Desde noviembre de 2011 hasta diciembre 2016, se analizaron prospectivamente ~5000 muestras 
principalmente pediátricas, con fenotipos de retraso del desarrollo/discapacidad intelectual, autismo y 
anomalías congénitas, empleando un array custom (qChip CM, enriquecido en regiones de 
reordenamiento recurrente, subteloméricas y pericentroméricas, para maximizar la identificación de 
alteraciones de número de copia clínicamente relevantes, y minimizar la detección de variantes de 
significado clínico incierto - VOUS). Paralelamente, se utilizó una plataforma comercial de 180K en más 
de 500 muestras. La clasificación de las variantes se realizó de acuerdocon las recomendaciones del 
American College of Medical Genetics standards and guidelines for interpretation and reporting of 
postnatal constitutional copy number variants (Kearney y cols., 2011). 
 
 
3 Resultados 
El análisis genético de las muestras con el qChip CM reveló la presencia de ~14.75% de alteraciones 
patogénicas o probablemente patogénicas, así como ~15.7% de VOUS; mientras que con la plataforma 
comercial de 180K la tasa de detección de alteraciones patogénicas fue del 18.2%, y la de VOUS 
notablemente superior (26.7%). En los casos en que se pudo analizar muestras parentales, 
aproximadamente 68% de las variantes fueron heredadas y 31% de novo, con valores similares en ambas 
plataformas. 
 
 
4 Conclusiones 
 
• La tasa de detección de variantes causales en nuestra serie utilizando el array qChip CM 
(~15%) está en concordancia con lo descrito en la literatura. 
• La utilización de una plataforma de mayor resolución (180K) no comporta un aumento 
significativo en el rendimiento diagnóstico (dado que todas las alteraciones patogénicas también 
se hubieran detectado con la plataforma qChip CM); mientras que sí que implica una mayor tasa 
de identificación de VOUS (26% versus 15%). 
 
 
C0458 EL SÍNDROME DE MICRODELECIÓN 3Q29: CASO CLÍNICO Y REVISIÓN DE LA 
LITERATURA 
Andrea Ros Peña, Laura Monlleo, Agustín Rodriguez-Palmero, Guillem Pintos, Alicia Castillo, Ignacio Blanco 
 
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol Badalona (Barcelona) España 
 
1 Resultados 
Caso clínico: Varón de 18 años de edad afecto del Síndrome de microdeleción 3q29. Presenta déficit 
cognitivo, trastorno del espectro autista, cabeza triangular, orejas con pabellón prominente ligeramente 
hipoplásicas, miopía con estrabismo convergente y ambliopía relativa sin posibilidad de mejora visual, 
hiperlaxitud articular en manos, torpeza motriz fina y ancha, lenguaje inadecuado, problemas de 
conciliación del sueño y conducta obsesiva. Los resultados del cariotipo, del estudio de X Frágil y de 
microdeleciones subteloméricas, al igual que el TAC craneal y RM cerebral fueron anodinos. El estudio de 
microarray (CytoScan® 750K Affymetrix®), además de una deleción patogénica de 1,2 Mb en 3q29 que 
incluye 24 genes, detecta dos duplicaciones de significado incierto: una de 874 kb en 5q35.3 y otra de 536 
kb en16q22.1. 
El Síndrome de microdeleción 3q29 se caracteriza por retraso global del desarrollo, trastornos de 
alimentación y de ansiedad, autismo, reflujo gastrointestinal, infecciones de oído recurrentes, anomalías 
dentales, hipotonía, problemas respiratorios, trastornos psiquiátricos y defectos cardíacos. En la mayoría 
de casos es causado por una deleción de 1.6 Mb que incluye aproximadamente 30 genes. La 
microdeleción 3q29 constituye un síndrome bien documentado con una gran variabilidad fenotípica. Esta 
expresividad variable puede explicarse por la presencia de alteraciones genéticas acompañantes u otros 
factores modificadores. Nuestro paciente es portador de dos microduplicaciones de significado incierto 
que podrían actuar como factores genéticos modificadores del fenotipo. 
 
 
 
C0466 COMPILACIÓN DE CASOS CLÍNICOS DE GANANCIAS Y PÉRDIDAS 
CROMOSÓMICAS EN LA REGIÓN XP22 EN PACIENTES CON DISCAPACIDAD 
INTELECTUAL. DETECCIÓN MEDIANTE ARRAY-CGH (HIBRIDACIÓN GENÓMICA 
COMPARATIVA) 
Sara Franco Freire1, Carmen Benito lópez1, Diego Amorós Cerdán2, Vanessa Penacho Martín2, Irene Manchón Trives2, 
Luis A. Alcaráz Mas2 
 
1Hospital Materno Infantil de Málaga (Málaga) España 
2Bioarray S.L. (Elche) España 
1 Objetivos 
Las ganancias y pérdidas cromosómicas submicroscópicas son responsables de la discapacidad 
intelectual (DI) y los rasgos dismórficos que afectan a alrededor del 3% de la población. La porción distal 
del brazo corto del cromosoma X humano (Xp22) es una región que experimenta frecuentes 
reordenamientos genómicos. Este estudio compila casos clínicos de ganancias y pérdidas 
submicroscópicas localizadas en la región Xp22 que fueron indetectables mediante análisis citogenético 
de rutina mientras que el array-CGH permitió una detección fiable. 
2 Material y Método 
Se recogieron muestras de 14 individuos (5 de ellos no relacionados) en el Hospital Materno Infantil de 
Málaga para el estudio de duplicaciones/deleciones en la región Xp22. Cinco pacientes no relacionados 
presentaron DI y sospecha de dismorfismo asociado a alguna anomalía cromosómica, no confirmados 
mediante cariotipo. La plataforma de array-CGH Agilent 60K se empleó con el objetivo de detectar tales 
anomalías. 
3 Resultados 
Cinco casos no relacionados presentaron variaciones en número de copia (CNV) con tamaños que 
variaban desde ~0,126 hasta ~1,6 Mb. Dos individuos mostraron duplicaciones de origen materno 
(microduplicación en Xp22.31) y tres presentaron cambios submicroscópicos de origen desconocido, dado 
que no se realizó el estudio parental (microdeleciones en Xp22.33 y Xp22.32; microduplicación en 
Xp23.33). El valor DLRSD (derivative log ratio standard deviation), medida de dispersión de la señal en 
microarrays, fue menor de 0,2, lo cual indica una detección muy precisa para aberraciones cromosómicas 
pequeñas. 
4 Conclusiones 
Nuestros datos confirman que la plataforma array-CGH Agilent 60K puede detectar con gran precisión 
microduplicaciones y microdeleciones en la región cromosómica Xp22. Esta diseñada con más de 60.000 
sondas para detectar pequeñas ganancias y pérdidas asociadas con retraso mental y/o síndromes del 
desarrollo, entre otros. 
 
C0482 DELECIÓN MONOALÉLICA EN 2Q24.1-24.3 ASOCIADA A RETRASO 
PSICOMOTOR E HIPERTIROIDISMO POR T3 
Nerea Lacámara Ormaechea1, Mónica Martín Belinchón2, Belén Roldán3, Concepción Miranda4, María Palomares2, 
Juan Bernal2, Beatriz Morte2, Jose Carlos Moreno1 
 
1INGEMM, Hospital La Paz Madrid (Madrid) España 
2Instituto de Investigaciones Biomédicas. CSIC-UAM. (Madrid) España 
3Hospital Ramón y Cajal (Madrid) España 
4Hospital Gregorio Marañon (Madrid) España 
1 Objetivos 
Mutaciones en el gen MCT8, principal transportador de hormonas tiroideas al sistema nervioso central, 
provocan el Síndrome de Allan-Herndon-Dudley (SAHD) que cursa con grave retraso psicomotor, 
hipotonía y un perfil tiroideo típico (T3L elevada, T4L normal/baja y TSH levemente incrementada). Sin 
embargo, existen pacientes con criterios clínico-analíticos típicos que no presentan mutación del gen y 
que denominamos “MCT8-like”. Ojetivo: Identificar la base genética de fenotipos “MCT8-like”. 
2 Material y Método 
PCR y Secuenciación Sanger de región codificante de otros transportadores intracelulares de hormonas 
tiroideas y genes funcionalmente relacionados con MCT8:, LAT1, LAT2, OATP1C1 PTTG1IP, THRA y 
DIO3. Análisis de dosis génica mediante array-CGH enriquecido en 18 genes implicados en el 
metabolismo hormonal tiroideo. 
3 Resultados 
Identificamos 12 pacientes (9 varones) compatibles con fenotipo “MCT8-like”, todos con retraso 
psicomotor, hipotonía axial marcada y/o patrón de hipomielinización en RM cerebral. La T3 total/libre está 
elevada; la T4L es normal en 11 pacientes y disminuida en uno y la TSH esta levemente incrementada en 
5 pacientes y normal en 7/12. No se encontró ningún cambio patogénico en la secuenciación Sanger. En 
un paciente, se identifica una deleción en heterozigosis de 4.6Mb en 2q24.1-24.3. El intervalo delecionado 
contiene 20 genes, destacando algunos como PSMD14, TBR1, KCNH7, DPPG4 asociados con retraso 
psicomotor e hipotonía, que no explicarían el hipertiroidismo T3-dependiente. Destaca también SLC4A10, 
un transportador intracelular de sodio-bicarbonato que, como MCT8, se expresa en plexos coroideos 
cerebrales y cuya deleción experimental conlleva traslocación anómala de algunos transportadores co-
expresados en este tejido. 
4 Conclusiones 
Describimos una deleción de 20genes contiguos en la región 2q24.1-24.3 que asocia un fenotipo 
neurológico y hormonal (T3 alta, T4 baja y TSH elevada) similar al de los pacientes con SAHD pero sin 
mutación en MCT8. El impacto individual de los genes en el metabolismo de las hormonas tiroideas 
necesita ser investigado. 
 
C0529 VARIANTE DE PÉRDIDA DE FUNCIÓN EN ANKRD11 EN UN NIÑO CON 
SOSPECHA CLÍNICA DE SÍNDROME DE CORNELIA DE LANGE. 
Maria Palomares Bralo1, Elena Valespín2, Fernando Santos Simarro3, Ángela del Pozo Maté4, Kristina Ibáñez 
Garikano4, Juan Carlos Silla4, Julián Lara Herguedas5, Rosario Cazorla Calleja5, Héctor González Pecellín2, Victoria 
Eugenia F-Montaño2, Rubén Martín Arenas2, Rocio Mena2, Francisca Nieto Aranda2, Pablo Lapunzina Badía3, Sixto 
García-Miñaúr3 
 
1INGEMM, Genómica Estructural y Funcional Madrid (Madrid) España 
2Genómica Estructural y Funcional. INGEMM (madrid) España 
3Sección de genética clínica. INGEMM (Madrid) España 
4Sección de bioinformática. INGEMM (Madrid) España 
5Servicio de neurología infantil, Hospital Universitario Puerta de Hierro. (Madrid) España 
1 Objetivos 
Los síndromes de Cornelia de Lange (CdLS, MIM #122470,300590, 610759, 300882 y 614701) y KBG 
(MIM #148050) son trastornos del desarrollo bien diferenciados que presentan algunas características 
comunes como discapacidad intelectual, retraso psicomotor y alteraciones craneofaciales y de las 
extremidades. Aproximadamente el 70% de individuos con CdLS presentan alteraciones en los genes 
NIPBL, SMC1A, SMC3, HDAC8 o RAD21. Sin embargo la única causa conocida del síndrome de KBG 
son alteraciones en el gen ANKRD11. Presentamos un lactante de 17 meses de edad con retraso del 
crecimiento pre y postnatal, retraso del desarrollo psicomotor, rasgos faciales particulares (micrognatia, 
cejas perfiladas con sinofridia, nariz corta con narinas antevertidas y filtro largo) y extremidades 
normales con dedos cortos con sospecha de forma leve de CdLS que presenta una variante de pérdida 
de función en ANKRD11. 
2 Material y Método 
Estudio mediante secuenciación masiva de un panel dirigido de genes de diseño propio implicados en 
trastornos del desarrollo (Panel clínico_v1.0). La preparación de las librerías se realizó con el kit Kapa 
HTP (Kapa) y SeqCap EZ system (Roche Nimblegen). La secuenciación se llevó a cabo en un 
NextSeq500 (Illumina). 
3 Resultados 
El análisis inicial dirigido exclusivamente a los genes asociados a CdLS no nos permitió identificar 
ninguna variante patogénica. La ampliación del análisis al resto de genes contenidos en el panel (1.253 
genes) reveló la presencia de una variante de pérdida de función en el gen ANKRD11 
(NM_001256182.1:c.2593dupT, p.Tyr865Leufs*51) que fue posteriormente validada por Sanger y nueva 
en el paciente. 
4 Conclusiones 
Variantes en ANKRD11 pueden dar lugar a un fenotipo que solapa parcialmente con el síndrome de 
CdLS, especialmente en la primera infancia. Debe valorarse la secuenciación de este gen en niños con 
sospecha diagnostica de CdLS y con estudio molecular negativo de los genes NIPBL, SMC1A, SMC3, 
HDAC8 y RAD21. 
 
C0551 MICRODUPLICACIONES Y MICRODELECIONES DE 15Q11.2 (BP1-BP2): ANÁLISIS 
DE UNA SERIE DE 20 PACIENTES. 
María Gutiérrez Agulló1, María Eugenia Torregrosa Quesada2, María del Carmen Bernal Soriano2, Marisa Graells 
Ferrer2 
 
1HospitalGeneral Universitario de Alicante, Análisis Clínicos Alicante (Alicante) España 
2Hospital General Universitario de Alicante (Alicante) España 
1 Objetivos 
En la región proximal del brazo largo del cromosoma 15 presenta sedefinen cinco puntos de ruptura 
frecuentes (BP). La región comprendida entre BP1 y BP2 en 15q11.2. Las deleciones y duplicaciones de 
la región 15q11.2 se han asociado previamente con alteraciones y retrasos del desarrollo, epilepsia y 
cardiopatía, entre otros. 
El objetivo es analiza los fenotipos encontrados en pacientes con CNVs de la región 15q11.2, así como 
las características de las CNVs comparadas con la literatura. 
2 Material y Método 
Análisis de las variantes de la región 15q11.2 en 20 pacientes con la patología detallada y de sus 
familiares de primer grado si estaban disponibles. La presencia de la duplicación o alteración se 
estableció mediante análisis con array CGH 8x60K (PerkinElmer-Agilent) 
3 Resultados 
La región chr15:22,822,019-23,085,219 (263.20 kb) presentó CNVs en el 4% de los pacientes que 
consultaron por discapacidad intelectual o trastorno generalizado del desarrollo (DI/TGD), autismo y 
encefalopatía epiléptica entre otras. La prevalencia global de la alteración El 2% de los pacientes 
presentaron deleciones (n=11) y el 2% duplicaciones (n=9). La deleción fue heredada de un progenitor 
aparentemente sano en el 87,5 % de los casos. 
La patología más frecuente en los pacientes con duplicaciones fueron las alteraciones del sistema 
nervioso central (74%) en el que se incluyen la DI/TGD, el autismo, la encefalopatía epiléptica y la 
hipotonía. El 11% presentaba manifestaciones psiquiátricas. Sólo un paciente presentó patología 
cardíaca (dilatación ventricular). 
El 68% de los pacientes con microdelección presentaba patología del sistema nervioso central y patología 
de cabeza y cuello (18%). Ningún paciente presentaba patología cardíaca ni psiquiátrica. 
4 Conclusiones 
La prevalencia, el tipo de herencia y el espectro fenotípico de los pacientes es similar a la descrita 
previamente, a excepción de la frecuencia de patología epiléptica en pacientes que presentaban la 
microduplicación, y de la ausencia de patología cardíaca en pacientes con la microdeleción. 
 
 
Dismorfología y genetica clínica 
C0011 EFECTO DEL GTF2IRD2 EN EL COMPORTAMIENTO INUSUAL Y AGRESIVO EN 
SÍNDROME DE WILLIAMS 
Carlos Alberto Serrano Juárez1, Carlos Alberto Venegas Vega2, Dulce María Belén Prieto Corona3, Ma. Guillermina 
Yáñez Téllez3, Hermelinda Salgado Ceballos3, Juan Felipe Silva Pereyra3, Mario Arturo Rodríguez Camacho3 
 
1PRIVADA México D.F. (México D.F.) México 
2Hospital General de México (Ciudad de México) México 
3UNAM (Ciudad de México) México 
1 Objetivos 
El Síndrome de Williams (SW) es una enfermedad genética poco frecuente y es el resultado de una 
deleción heterocigótica en la región 7q11.23. De acuerdo con Campo y Pérez (2010) la región deletada en 
la mayoría de los casos (92%) contiene 1.55 Mb de secuencia y codifica para 25 genes, mientras que solo 
un 8% tiene una deleción mayor (1.8 Mb) que afecta a 28 genes. Actualmente no hay un consenso 
específico sobre la relación genotipo/fenotipo cognitivo-conductual de los pacientes con Síndrome de 
Williams ya que existe una gran cantidad de genes, de los cuales existe poco conocimiento sobre los 
mismos y su función en las características clínicas del fenotipo conductual. El presente estudio tiene como 
objetivo identificar el fenotipo cognitivo-conductual de dos genotipos. 
2 Material y Método 
Participaron 7 pacientes sin deleción del GTF2IRD2 y 3 pacientes con deleción de éste gen. Los 
pacientes tuvieron una edad de entre 7 y 18 años, se les realizó una prueba de microarreglos con 
CytoScan Óptima y se les aplicó una batería neuropsicológica-conductual. 
3 Resultados 
Los resultados obtenidos indican que los pacientes con deleción del GTF2IRD2, cognitivamente, 
presentaron mejor memoria episódica y mayores dificultades visoespaciales, además, conductualmente 
se encontraron mayores conductas agresivas y de comportamiento inusual, o autistas. 
4 Conclusiones 
Estos resultados concuerdan con los reportados por Porter et al. (2012), quiénes encontraron alteraciones 
conductuales similares a las reportadas en este estudio, además, comprueba que el GTF2IRD2 tiene una 
alta implicación en conductas que tienen relación con el funcionamiento ejecutivo y las habilidades 
visoespaciales, debido a que se expresa mayormente en la corteza cerebral, principalmenteen la 
prefrontal dorsolateral (Tipney et al., 2004; Makeyev et al., 2004; Li et al., 2015). 
Apoyado por PAPIIT UNAM IA301916 
 
C0038 FENOTIPO FACIAL SIMILAR EN UNA COHORTE DE 232 NIÑOS CONCEBIDOS 
GRACIAS A TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA ASOCIADO A 
MALFORMACIONES CONGÉNITAS MAYORES Y MENORES 
María José Sánchez Soler1, Jorge Gálvez Pradillo2, Vanesa López González3, María Juliana Ballesta Hernández3, Ana 
Teresa Serrano Antón4, María Nicolás Arnao5, José Sánchez6, Mariló Pérez Izquierdo7, Laura Sarabia Cos6, Remedios 
Gil Ferrer8, Virginia Pérez Fernández9, Encarna Guillén Navarro10 
 
1Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, IMIB-Arrixaca, Murcia, Sección Genética Médica, Servicio de 
Pediatría El Palmar (Murcia) España 
2Unidad de Reproducción, Servicio Ginecología y Obstetricia, HCUVA (Murcia) España 
3Sección Genética Médica, Servicio Pediatría, HCUVA, IMIB-Arrixaca.entro de Investigación Biomédica en Red de 
Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Madrid, (Murcia) España 
4Sección Genética Médica, Servicio Pediatría, HCUVA (Murcia) España 
5Sección Ginecología. Clínica IVI (Murcia) España 
6Laboratorio de FIV y Andrología. Instituto Murciano de Fertilidad (IMFER) (Murcia) España 
7Instituto Bernabeu-Centro de Reproducción Asistida (Murcia) España 
8Sección Genética Médica, Servicio Pediatría, HCUVA, IMIB-Arrixaca. (Murcia) España 
9Servicio de Estadística, Universidad de Murcia (Murcia) España 
10Consejería de Sanidad (Murcia) España 
1 Objetivos 
Más de 5 millones de niños han sido concebidos gracias al uso de técnicas de reproducción asistida 
(TRA). Numerosos estudios describen mayor tasa de defectos de impronta genómica (DIG) y 
malformaciones congénitas (MC) en esta población. Objetivo: determinar la frecuencia de MC y DIG en 
una cohorte de niños-TRA y detectar posibles factores asociados. 
2 Material y Método 
Seguimiento de niños-TRA (FIV/ICSI), de mujeres tratadas desde 05/2012-05/2014 en la Unidad de 
Reproducción de nuestro centro. Recogida de datos epidemiológicos, de TRA y descripción de MC 
mayores/menores. Análisis de posibles factores asociados. 
3 Resultados 
232/265 RN fueron evaluados por un genetista clínico al año/dos años de edad (participación 89%). Edad 
media materna: 33 años. 24% gemelaridad, 25% prematuridad, 21% bajo peso y 9% hipercrecimiento 
prenatal. El 6% presentó MC mayores, detectándose asociación (p<0.05) entre ellas e hipercrecimiento 
prenatal, con antecedente de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). Hubo un caso de S. 
Beckwith-Wiedemann (WBW), de madre con SHO. Hasta el 60% asoció MC menores. Solo 60% tomó 
ácido fólico preconcepcional (ACP). 
Durante las evaluaciones se detectó inesperadamente en el 68% un patrón craneofacial similar (frente 
prominente, hipoplasia mediofacial, epicantus, filtrum plano y labio superior fino); 10% fenotipo parcial; 
asociado a MC mayores/menores, independientemente de edad materna, gemelaridad, prematuridad, 
PEG, SHO o toma de ACP. 
4 Conclusiones 
Nuestros resultados muestran una alta frecuencia de MC mayores y su asociación con SHO sugiere que 
este sea el factor implicado. Hubo un SBW lo que apoya la asociación DIG-TRA. Describimos un fenotipo 
facial no descrito anteriormente asociado a MC, lo que sugiere que las TRA puedan condicionar un 
desarrollo embrionario alterado. Aunque son necesarios más estudios, consideramos necesario el 
conocimiento de estos resultados a la hora de evaluar a niños con anomalías congénitas, al poder 
condicionar su manejo, así como el asesoramiento de parejas candidatas a TRA. 
 
C0063 USO DE PANEL DE NGS PARA EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE 
COHESINOPATÍAS: DETECCIÓN DE NUEVA MUTACIÓN MISSENSE PATOLÓGICA EN 
GEN NIPBL EN UN CASO DE SÍNDROME DE CORNELIA DE LANGE. 
Laia Pedrola1, Inés Calabria1, Marina Martinez1, Maria Jose Aparisi1, Sara Moreau1, Lola Gonzalez1, Graciela Pi2, Angel 
Zuñiga Cabrera3, Francisco Martinez4, Jose Cervera4 
 
1IIS La Fe (Valencia) España 
2HU La Ribera (Valencia) España 
3HUP La Fe Valencia (Valencia) España 
4HUP la fe. Unidad de genetica. (Valencia) España 
1 Objetivos 
Empleo de la NGS como herramienta para conseguir un diagnóstico clínico certero en las Cohesinopatías. 
La Cohesina es un complejo proteico multifuncional que mantiene las cromátidas hermanas unidas 
durante la segregación de los cromosomas. Las mutaciones en los genes que codifican para sus 
subunidades y/o cofactores, causan un grupo de defectos congénitos conocidos como Cohesinopatías. 
Entre ellas se encuentran los síndromes como Cornelia de Lange, Coffin-Siris y Nicolaides-Baraitser entre 
otros, con fenotipos similares que hace complicado el diagnóstico clínico. 
2 Material y Método 
Niña de 9 años que se remite para valoración al Servicio de Pediatría. Lo más destacable era el 
hirsutismo con cabello abundante e implantación baja en la región occipital. Cejas muy pobladas. 
Pestañas largas, abundantes. Vello abundante en espalda, brazos y piernas. Dedos con contracturas en 
articulaciones interfalángicas. Discapacidad intelectual leve. 
Dadas las características observadas en la paciente la primera impresión diagnóstica fue de un Síndrome 
de Coffin-Siris. Se extrajo ADN de la paciente que se analizó mediante un panel génico de NGS diseñado 
para síndromes de Cohesinopatías (Cornelia de Lange, Coffin-Siris y Nicolaides-Baraitser entre otros). 
3 Resultados 
La paciente es portadora de una mutación missense p.Asn1823Asp (c.5467A>G; NM_133433.3) en el 
exón 29 del gen NIPBL que modificó el diagnóstico inicial a un Síndrome de Cornelia de Lange, con un 
carácter de novo. Dicha mutación no ha sido descrita previamente, el análisis in silico de predictores 
indica que es patológica. Se encuentra localizada en el extremo C-terminal en la región HEAT-repeat, 
estando en esa zona las mutaciones asociadas a un fenotipo leve. 
4 Conclusiones 
Dada la dificultad para el diagnóstico diferencial a nivel clínico de síndromes como SCdL, Coffin-Siris y 
Nicolaides-Baraitser, el empleo de paneles de NGS donde se puede analizar de manera simultánea 
genes implicados en fenotipos similares es de gran utilidad para un diagnóstico certero. 
 
C0066 CASO DE SÍNDROME DE CHARGE DETECTADO EN NEONATO MEDIANTE PANEL 
DE NGS PORTADOR DE MUTACIÓN P.ARG157TER EN GEN CHD7 CON PRESENTACIÓN 
FENOTÍPICA INCOMPLETA. 
Laia Pedrola1, Inés Calabria1, Marina Martinez1, Maria Jose Aparisi1, Sara Moreau1, Lola Gonzalez1, Purificacion Marin2, 
Angel Zuñiga Cabrera3, Jose Cervera4 
 
1IIS La Fe (Valencia) España 
2HUP La Fe. Pediatría. (Valencia) España 
3HUP La Fe Valencia (Valencia) España 
4HUP LA FE. Unidad De Genetica. (Valencia) España 
1 Objetivos 
Utilización de un panel custom de NGS para el diagnóstico genético de síndromes con fenotipo displásico 
y/o dismórfico. 
El acrónimo CHARGE describe un síndrome polimalformativo congénito que incluye coloboma (C), 
malformaciones cardiacas (H), atresia de coanas (A), retraso psicomotor y/o en el crecimiento (R), 
hipoplasia de genitales (G), malformaciones auriculares y/o sordera (E); (incidencia 1/10.000). Se 
considera infradiagnosticado debido a la existencia de formas incompletas y atípicas. 
2 Material y Método 
Recién nacida a la que se detecta una cardiomiopatía con un defecto del septo atroventricular tipo canal 
AV y ductus arterioso persistente. Hija de padres sanos no consanguíneos, parto eutócico y gestación 
controlada. Madre con estudio prenatal en sangre circulante de aneuploidias y otros síndromes 
microdelecionales de resultado normal. Al mes se aprecia la presencia de coloboma de iris izquierdo. Con 
el desarrollo se aprecia asimetría facial, sin estenosis de coanas, sin problemas renales, orejas pequeñas 
y triangulares. 
Ante la sospecha diagnóstica de síndrome de CHARGE se realiza un estudio mediante NGS utilizando un 
panel customy tecnología de Ion Torrent (cobertura media 100X) que incluye los genes CHD7 y 
SEMA3E. 
3 Resultados 
Se detecta la presencia en heterocigosis de la mutación c.469C>T (p.Arg157Ter; NM_017780.3) en el gen 
CHD7. Dado el patrón de herencia autosómico dominante se considera responsable de la clínica 
detectada. Los progenitores deciden no hacerse estudio de portadores. 
A pesar de presentar una mutación de parada que produce una proteína truncada de sólo 157 aa 
(completa 2297 aa), la paciente al nacimiento sólo mostró como fenotipo CHARGE una cardiomiopatía. 
4 Conclusiones 
El interés de nuestro caso radica en la detección de una deleción del gen CHD7 que debería asociarse a 
fenotipo típico de síndrome de CHARGE y sin embargo tiene una presentación incompleta. El estudio 
molecular mediante paneles de NGS es de especial utilidad en el estudio de síndromes de presentación 
fenotípica variable. 
 
C0068 FENOTIPO COMPARTIDO POR SÍNDROMES ORIGINADOS POR ALTERACIÓN EN 
EL PROCESO DE TRASCRIPCIÓN DEL ADN. 
Graciela Pi Castan1, Salvador Climent Alberola2, Antonio Martínez Carrascal3, Amparo Sanchis Calvo4 
 
1Hospital La Ribera (Valencia) España 
2Hospital General de Ontinyent (Valencia) España 
3Hospital de Requena. Servicio de Pediatría Requena (Valencia) España 
4Hospital Universitario Dr.Peset (Valencia) España 
1 Objetivos 
El uso de la secuenciación masiva ha permitido el diagnóstico molecular de muchos pacientes con 
síndromes conocidos pero con fenotipo atípico y de muchos otros con síndromes muy infrecuentes y con 
fenotipos muy poco definidos. Una parte importante de ellos corresponden a desórdenes causados por 
modificaciones epigenéticas, concretamente por genes que intervienen en la trascripción del ADN. Para 
los clínicos, cada vez es más evidente la coincidencia de rasgos de estos pacientes, aunque el fenotipo 
no sea uniforme. En síndromes como el Cornelia de Lange, los síndromes debidos a anomalías en los 
genes del complejo BAF (Coffin Siris), el síndrome de Wiedemann Steiner, el síndrome de Bohring Opitz, 
el síndrome de Rubinstein Taybi, el síndrome de Kabuki, y otros, observamos casi de forma constante la 
asociación de discapacidad intelectual, talla corta, hipertricosis y anomalías esqueléticas distales, además 
de otras características propias de cada entidad. 
2 Material y Método 
En esta presentación, analizamos un grupo de pacientes con diagnóstico confirmado de estos síndromes 
en los que el proceso de trascripción es defectuoso, valiéndonos de la herramienta diagnóstica “The 
Facial Dysmorphology Novel Analysis” que valora el fenotipo facial y características clínicas clasificadas 
mediante el human phenotype ontology. 
3 Resultados 
Con el margen propio de error en cualquiera de las herramientas diagnósticas de este tipo, observamos la 
coincidencia de estos síndromes como posibilidad diagnóstica, que apoya la impresión clínica y siempre 
subjetiva, de que se parecen entre sí. 
4 Conclusiones 
Concluimos que los rasgos fenotípicos de estos trastornos se solapan debido a un origen común, la 
alteración en el proceso de la trascripción del ADN. 
 
C0069 CUTIS VERTICIS GYRATA NEONATAL 
Salvador Climent Alberola1, Montserrat Grau Bono1, Graciela Pi Castan2, Antonio Martínez Carrascal3, Amparo Sanchis 
Calvo4 
 
1Hospital General de Ontinyent (Valencia) España 
2Hospital La Ribera (Alzira) (Valencia) España 
3Hospital General de Requena (Valencia) España 
4Hospital Universitario Dr Peset Valencia (Valencia) España 
1 Objetivos 
El Cutis Verticis Gyrata (CVG) es una alteración del cuero cabelludo caracterizada por la presencia de 
circunvoluciones, pliegues y surcos que se asemejan a la superficie cerebral con distribución en el eje 
fronto-occipital. Puede ser primaria esencial (sin otras alteraciones asociadas) y no esencial (asociada a 
problemas neuropsiquiátricos), o secundaria a otras patologías como el síndrome de Turner, Noonan, 
trisomías 13 y 18. 
La etiopatogenia es desconocida en la forma primaria esencial y en la no esencial está relacionada con 
alteraciones endocrinas. En el Síndrome de Turner y Noonan, el linfedema durante la gestación se 
postula como causa. Hay una clara prevalencia varón-mujer (5:1). 
2 Material y Método 
Recién nacida, correspondiente a tercera gestación de padres sanos que presenta a nivel fronto-parietal 
piel redundante con pliegues y áreas lisas alopécicas de tamaño superior a 10 cm. Asocia orejas de 
implantación baja y en retroposición. 
Embarazo con controles ecográficos entre 12 y 14 semanas que evidencian formación quística 
paracervical de 13 x 11 mm. En el control de la semana 22 se observa higroma quístico tabicado con dos 
dilataciones quísticas a nivel parietal que en posteriores controles desaparecen. 
 
3 Resultados 
Estudios complementarios: Ecografía cerebral y abdominal normales. Cariotipo 46 XX, estudio del 
síndrome de Noonan (PTPN11 negativo), pendiente resto panel genes vía RAS. 
4 Conclusiones 
El CVG es una rara condición que hay que tener presente en el diagnóstico prenatal y en el caso de su 
presentación en recién nacidos descartar síndromes de Turner, Noonan y cromosomopatías. 
El tratamiento por motivo estético es quirúrgico. 
 
C0098 CAPACIDAD DELETÉREA DE LA REGIÓN 16P11P13 EN EL DESARROLLO DE 
OBESIDAD EN FENOTIPOS SINDRÓMICOS 
Fátima Gimeno-Ferrer1, David Albuquerque2, Rebeca Melero-Valverde1, Carolina Monzó2, Carola Guzmán Luján1, Inés 
Quintela García3, Goitzane Marcaida Benito1, José Juan Alcón-Sáez4, Montserrat Aleu Pérez-Gramunt4, Raquel 
Rodríguez-López1 
 
1Laboratorio de Genética Molecular, Hospital General de Valencia Valencia (Valencia) España 
2Grupo de Genómica, Fundación Hospital General de Valencia (Valencia) España 
3Centro Nacional de Genotipado, NODO Santiago de Compostela (A Coruña) España 
4Servicio de Pediatría, Hospital General de Valencia (Valencia) España 
1 Objetivos 
 
Evaluar y caracterizar molecularmente las CNVs detectadas en 6 regiones genómicas previamente 
asociadas a obesidad sindrómica no filiada (OSNF), en una cohorte de pacientes estudiados mediante el 
algoritmo diagnóstico consensuado para el análisis genético de discapacidad intelectual dismórfica (DID). 
La heterogeneidad molecular del sobrepeso grave en los fenotipos sindrómicos, requiere analizar posibles 
causas de obesidad monogénica sindrómica (OMS) así como alelos de alta y moderada susceptibilidad 
asociados a obesidad no sindrómica. Estudios de asociación de las CNVs identificadas en series de este 
tipo de pacientes, han identificado nuevos loci y genes de susceptibilidad a tales fenotipos. 
 
 
2 Material y Método 
104 pacientes afectados de DID y analizados mediante array genómico de SNPs/CNVs CytoScan®HD 
Affymetrix, tras descartar OMS e historia familiar de alto riesgo a obesidad. 
3 Resultados 
La prevalencia de obesidad grave fue del 19,23%. Una duplicación de 10 Mb en 16p13.11p13.2 explicó 
uno de los fenotipos de OSNF; solapó con 14 CNVs entre las localizaciones 11,218,971 y 17,481,778 de 
16p11p13, identificadas en 8 pacientes similares. 1 CNV se consideró deletérea, 2 potencialmente 
causales y 12 estaban descritas en población control. 2 pacientes portaban alteraciones causales en otras 
regiones cromosómicas, cuyos síndromes asociados no describen el desarrollo de sobrepeso temprano. 
Las CNVs descritas en población control solapan recurrentemente con los genes MYH11, NDE1 y 
NOMO3. Los genes CLEC16A y SHISA9 han sido encontrados cada uno en una de las dos CNVs 
clasificadas como potencialmente causales. No hemos encontrado asociación de las otras 5 regiones 
candidatas con OSNF. 
4 Conclusiones 
Corroboramos la existencia recurrente de CNVs en una región mínima de la banda 16p13.1, en pacientes 
con fenotipos complejos que alcanzan pesos extremos; estos hallazgos redundan con asociaciones 
previamente descritas enpatologías neuropsiquiátricas. Siendo preciso el análisis de su heredabilidad y 
segregación fenotípica, el estudio funcional de las rutas implicadas augura su importancia en el común 
desarrollo del SNC y de alteraciones nutricionales. 
 
C0104 PACIENTE CON DELECIÓN INTERSTICIAL EN 3P DISTAL. 
Jose María Carbonell Perez1, María Eugenia Sánchez Gutiérrez2, Julia Sáenz Hurtado2, Enrique Galán Gómez3, Pilar 
Méndez Pérez3 
 
1Hospital Infanta Cristina, Genetica Badajoz (Badajoz) España 
2Hospital Infanta Cristina. Laboratorio de Genética. (Badajoz) España 
3Hospital Materno Infantil. Consulta de Genética Clínica. (Badajoz) España 
1 Objetivos 
Las deleciones de la región distal del brazo corto del cromosoma 3 son raras. Clínicamente se 
caracterizan por discapacidad intelectual, estatura corta, microcefalia, hipotonía y rasgos dismórficos 
característicos: Micrognatia, blefarofimosis, raíz nasal deprimida, ptosis, hipertelorismo, filtro largo. 
También se pueden asociar cardiopatía, malformación renal, hipoacusia y epilepsia. 
Presentamos el caso de un paciente que presenta una deleción intersticial a nivel de 3p distal. 
2 Material y Método 
El paciente es evaluado a los 4 meses de edad por presentar hipotonía y rasgos dismórficos 
(blefarofimosis, epicantus invertido, filtro largo, raíz nasal deprimida e hipertelorismo). Posteriormente el 
paciente presenta epilepsia, hipoacusia moderada y retraso del desarrollo. 
Se realizó un estudio mediante Array-CGH con plataforma CGX (8x60K). Ante el resultado del Array-CGH 
realizamos estudio de FISH con sonda RP11-438J1. 
3 Resultados 
El estudio de Array-CGH mostró una deleción en heterocigosis de 7 Mb a nivel de 3p distal. El estudio de 
FISH (RP11-438J1) en el paciente y en sus padres, corroboró la deleción y mostró que era un evento de 
novo: arr[GRCh37] 3p26.1p25.3(4303218_11269411)x1 dn. 
Dentro de la región delecionada se encuentran varios genes cuya alteración en heterocigosis se puede 
asociar a patología clínica: ITPR1 (ataxia espinocerebelar), CAV3 (distrofia muscular, miocardiopatía), 
SETD5 (retraso mental), MTMR14 (miopatía), VHL (enfermedad de von Hippel-Lindau) y SLC6A1 
(epilepsia). 
4 Conclusiones 
El paciente presenta una deleción intersticial en 3p26.1-p25.3 que se asocia a una cromosomopatía poco 
frecuente: Deleción 3p distal. 
Recientemente se ha publicado la asociación de mutaciones del gen SLC6A1 con la epilepsia, que en 
nuestro paciente es de tipo severo. 
La deleción del gen VHL se asocia a enfermedad de von Hippel-Lindau y a un riesgo elevado de 
desarrollar hemangioblastomas y otros tumores. Por ello, los pacientes con deleción 3p que incluya el gen 
VHL, deben ser sometidos a los seguimientos adecuados para esta enfermedad. 
 
C0142 APROXIMACIÓN AL SÍNDROME DE LOWE 
Antonio Martinez Monseny1, Mercedes Serrano Gimaré2, Mercè Bolasell2 
 
1Hospital Sant Joan de Déu Esplugues de Llobregat (Barcelona) España 
2Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Delinear mejor las características clínicas y genéticas de pacientes con Síndrome de Lowe (LS). 
2 Material y Método 
Estudio y análisis de las características clínicas y genéticas de pacientes y familias con LS de diferentes 
centros de Francia, Italia, Sudamérica y España. A través de información recogida en la plataforma 
rarecommons y otros medios de internet por las familias y sus profesionales desde Enero de 2014 a 
Diciembre del 2015. 
3 Resultados 
Se obtienen 61 familias de los diferentes centros (24 de Argentina, Brazil, Colombia, Cuba, Costa Rica, 
Uruguay; 19 de España, 13 de Italia y 5 de Francia). El intervalo de edad de los pacientes fue entre 1,5 y 
43 años. Se dispone del estudio molecular de 23 pacientes con diferentes tipos de mutación: 6 missense, 
1 deleción, 5 nosense, 5 frameshift, 6 sitios de splicing. Todas las mutaciones se encuentran entre los 
exones 8 y 22. Un 35% eran de novo. De 39 pacientes con datos clínicos de debut, el 12,8% presentaron 
dificultades de la alimentación, un 23,1% criptorquidia y hasta un 35,9% hernia umbilical. Las alteraciones 
más frecuentes oculares al debut fueron las cataratas (76%) y el glaucoma (5%). A nivel neurológico en la 
evolución destaca la hipotonía (84%), alteración de la neuroimagen (51%), epilepsia (40%) y rasgos TEA 
(24-45%). Más del 60% presentaron tubulopatía, un 50% litiasis y menos de 20% desencadenaron 
insuficiencia renal. Se recogen otros datos clínicos (endrocinológicos, articulares, dentales…) 
4 Conclusiones 
Establecer la relación genotipo-fenotipo para el LS es complicada debido al amplio espectro de 
mutaciones, la ausencia de registros internacionales y de una clasificación homogénea. Se necesita una 
buena descripción de la historia natural de la enfermedad y la definición de parámetros objetivos para 
evaluar fármacos en un futuro. Es importante capacitar a las familiar a compartir sus conocimientos para 
mejorar en investigación y en guías clínicas y de seguimiento. 
 
C0158 FACE2GENE UNA TECNOLOGÍA EN CONSTANTE DESARROLLO CON MÁS 
LUCES QUE SOMBRAS. 
Antonio Martínez Carrascal1, Graciela Pi Castan2, Salvador Climent Alberola3, Amparo Sanchis Calvo4 
 
1Hospital de Requena. Servicio de Pediatría Requena (Valencia) España 
2Hospital La Ribera (Alzira) (Valencia) España 
3Hospital de Ontinyent (Valencia) España 
4Hospital Dr. Peset (Valencia) España 
1 Objetivos 
El reto exponencial al que nos enfrentamos es el combinar los hallazgos de la genética molecular y resto 
de conocimientos básicos con los datos y hallazgos clínicos en una ciencia de crecimiento acelerado. El 
aforismo “no hay enfermedades sino enfermos” se va a tener que aplicar en este momento donde se 
amplía el espectro en muchos síndromes clínicos y donde se demuestra la mutación de un gen con 
diferente expresividad. Sobre este nuevo panorama, surge una herramienta que intenta vincular todo lo 
comentado bajo una plataforma de acceso libre al profesional llamada Face2Gene. Presenta dos 
vertientes clínicas y una molecular, va implementando nuevas herramientas con el tiempo; esta basada 
en el trabajo en conjunto del equipo FDNA. La vertiente clínica es un software matemático de 
reconocimiento de caras que se va implementando mediante el concepto de big data a través de su uso. 
La segunda herramienta es el análisis de los hallazgos clínicos, como se utiliza en las bases de datos tipo 
London Medical Database o el Possum, pero esta vez clasificados mediante el sistema Human Phenotype 
Ontology. A su vez se complementa con el acceso al London Medical Database. Cumple las normas de 
privacidad HIPAA. 
2 Material y Método 
El grupo firmante ha utilizado la plataforma durante medio año bajo la opción “team”, el programa permite 
compartir los casos dentro del grupo para facilitar el diagnóstico. 
3 Resultados 
Hay síndromes donde la Gestalt es más fácilmente reconocible: Williams, Kabuki, Noonan, Kleefstra y 
otros donde se solapan varios síndromes. No obstante las posibilidades que ofrece como alternativas son 
a tener en cuenta. Sobre la descripción clínica exige una adecuada enumeración de los hallazgos clínicos 
presentes y ausentes facilitando la orientación clínica. 
4 Conclusiones 
Una gran herramienta a la que muchos grupos nos debemos de familiarizar, exige a los genetistas 
clínicos y dismorfólogos un mayor nivel de exactitud clínica. 
 
C0171 SÍNDROME DE LA CHAPELLE (VARÓN 46,XX): CARACTERIZACIÓN GENÉTICO 
CLÍNICA. 
Karen Mabel Pinto Tapia1, Cristina Torreira Banzas2, María Milagros Blanco Pérez2, Alfredo Repáraz Andrade2, María 
Amalia Andrade Olivié2 
 
1hospital Alvaro Cunqueiro Vigo (Pontevedra) España 
2Hospital Alvaro Cunqueiro (Pontevedra) España 
1 Objetivos 
INTRODUCCION 
Es una enfermedad infrecuente, representa 2%de casos de infertilidad masculina. 
La mayoría presentan fenotipo masculino, testículos pequeños yazoospermia. Pueden asociar 
ginecomastia, talla baja, criptorquidia e hipospadias. 
El 5-10%de azoospermia u oligoespermia se asocian a microdeleciones del brazo largo del 
crom.Y(región-AZF). 
Se produce recombinación de novo anómala entre crom.X e Y en meiosis paterna, la consecuencia es un 
crom.X con región SRY+(80-90%). El SRY(TDF) condiciona el fenotipo masculino, y la ausencia del brazo 
largo(AZF) explica la azoospermia. La deleción más frecuente es AZFc(~80%), seguido de AZFa(0.5-4%), 
AZFb(1-5%) y AZFbc(1-3%). 
2 Material y Método 
CASOS CLINICOS Y METODOS 
Caso1. 34 años. Remitido de Ginecología por infertilidad. 
Caso2. 38 años. Remitido de Endocrinología por Hipogonadismo hipergonadotropo, talla baja y 
obesidad. Crecimiento y pubertad retrasados, adipomastia y ginecomastia. Atrofia testicular bilateral. 
Caso3. 40 años. Remitido de Hematología por cariotipo M.Osea: Sd.Klinefelter. Linfoma 
Linfoplasmocítico. Con hipodesarrollo sexual, adipomastia, testes hipodesarrollados. 
Caso4. 19 años. Remitido de Urología por atrofia testicular bilateral e hipogonadismo 
hipergonadotropo. Pubertad retrasada y caracteres sexuales secundarios normales. 
 
El diagnóstico se basa en el cariotipo, identificándose incongruencia entre el sexo 
cromosómico(femenino), y fenotipo gonadal(masculino). FISH y QF-PCR para confirmar la presencia en el 
crom.X de región-SRY. 
3 Resultados 
RESULTADOS 
 CASO1 CASO2 CASO3 CASO4 
Espermiograma Azoospermia Azoospermia NR Azoospermia 
QF-PCR 
Aneploidias NR NR 
XX,región 
SRY XX,regiónSRY 
QF-PCR 
Microdeleciones 
crom.Y 
NR NR NR Deleción completa región AZF y presencia SRY 
Cariotipo 
 
46,XX 
 
46,XX 
 
46,XX 
 
46,XX 
 
FISH 
nuc ish(CEPXx2), 
(SRYx1) 
genSRY+ genSRY+ 
genSRY+ 
 
genSRY+ 
 
NR:No realizado. 
4 Conclusiones 
CONCLUSIONES 
Siendo un síndrome con fenotipos variables es necesario un diagnóstico citogenético que incluya 
cariotipo, FISH y QF-PCR para identificarlo correctamente, que además nos permite diferenciarlo del 
Sd.Klinefelter principalmente. 
 
El oportuno tratamiento hormonal ha demostrado mejorar la calidad de vida. Realizar un asesoramiento 
genético y valoración psicológica es fundamental así como una actuación multidisciplinaria orientada a no 
poner en duda la identidad sexual del paciente. 
 
 
C0191 PACIENTE AFECTA DE SÍNDROME BORJESON-FORSSMAN-LEHMANN POR 
NUEVA MUTACIÓN EN EL GEN PHF6. LA IMPORTANCIA DEL RECONOCIMIENTO 
CLÍNICO DEL FENOTIPO EN MUJERES. 
Ana Teresa Serrano Antón1, Vanesa López González2, María José Sánchez Soler2, María Juliana Ballesta Martínez2, 
Lidia Rodríguez Peña2, Encarna Guillén Navarro3 
 
1Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca El Palmar (Murcia) España 
2Sección de Genética Médica, Servicio de Pediatría. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, IMIB-Arrixaca. 
(Murcia) España 
3Consejería de Sanidad (Murcia) España 
1 Objetivos 
El síndrome Borjeson-Forssman-Lehman (BFLS), con patrón de herencia ligado a X, fue descrito 
inicialmente en varones. En los últimos años ha emergido un fenotipo asociado a mujeres, con dismorfia 
craneofacial específica, discapacidad intelectual, alteraciones endocrinológicas, anomalías esqueléticas y 
ectodérmicas. Mutaciones puntuales y deleciones en PHF6 han sido descritas como causales. 
Presentamos una paciente diagnosticada de BFLS por mutación nueva en el gen PHF6. 
2 Material y Método 
Revisión de historia clínica de paciente diagnosticada de BFLS debido a mutación nueva en PHF6. 
3 Resultados 
Paciente remitida a los 5 años por retraso psicomotor y lesiones cutáneas lineales hiperpigmentadas. 
Segunda hija de padres sanos, no consanguíneos, de origen marroquí, sin antecedentes familiares de 
interés. Embarazo, parto y periodo neonatal sin incidencias. Somatometría al nacimiento normal. Retraso 
psicomotor y del lenguaje. Retraimiento social y baja tolerancia a la frustración. Visión y audición 
conservadas. RM cerebral, EEG, ecocardiografía, ecografía abdominal, serie ósea, cariotipo y estudio 
molecular X-frágil normales. Somatometría actual normal. Pelo ralo, cejas arqueadas, desviación 
palpebral superior, filtrum corto, labios gruesos y dientes cariados. Braqui-clinodactilia marcada del 5º 
dedo de manos, sindactilia cutánea de 2º-3º dedos de pie derecho y primer dedo de pies corto y ancho. 
Distrofia ungueal. Lesiones hiperpigmentadas lineales en cuello, axilas, cintura e ingles, y lesión 
hipopigmentada abdominal derecha. Valoración oftalmológica normal. CI 74 (discapacidad psicosocial 
leve). ArrayCGH (ADN piel hiperpigmentada): normal. Estudio gen IKBKG: normal. Secuenciación gen 
PHF6: mutación nonsense c.767C>A, p.S256X en exón 8 que provoca una proteína truncada. 
4 Conclusiones 
El reconocimiento clínico del fenotipo BFLS en mujeres es fundamental para su diagnóstico precoz, 
siendo anomalías esqueléticas e hiperpigmentación lineal signos cardinales. El diagnóstico diferencial 
incluye Incontinentia pigmenti, BAFopatías y mutaciones en USP9X. El diagnóstico etiológico permite 
ofrecer información pronóstica, dada la posibilidad de afectación multisistémica evolutiva (alteración 
tiroidea, oligomenorrea, trastornos psiquiátricos, epilepsia, pérdida auditiva y distrofia retiniana entre 
otros), así como asesoramiento genético. 
 
C0192 UTILIDAD DE UN PROGRAMA INFORMÁTICO DE RECONOCIMIENTO FACIAL EN 
EL DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO DE RETRASO PSICOMOTOR / DISCAPACIDAD 
INTELECTUAL 
Laura Morlan Herrador, Inmaculada Garcia Jimenez, Javier Lopez Pison, Lorena Monge Galindo, Jose Luis Peña 
Segura, Miguel Lafuente Hidalgo, Amparo Lopez Lafuente, Lorena Lahilla Cuello, Sara Feo Ortega, Gloria Miguel 
Llordes, Montserrat Tirado Melero, Ana Rodriguez Valle, Maria Dolores Miramart Gallart, Silvia Izquierdo Alvarez, Maria 
Jose Alcaine Villarroya 
 
Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza (Zaragoza) España 
1 Objetivos 
El retraso global del desarrollo (RGD) y la discapacidad intelectual (DI) son motivos de consulta 
frecuentes en la práctica clínica neuropediátrica. La prevalencia oscila entre 1 -10%, de estos, del 50-80% 
de los casos no tienen diagnóstico etiológico establecido. Este estudio consiste en evaluar la eficacia del 
programa informático “Face2Gene” (FDNA Inc, USA) en la práctica clínica como apoyo al diagnóstico 
etiológico en casos de pacientes que acudan a la Consulta de Neuropediatría y de Metabolismo en el 
Hospital Universitario Miguel Servet para estudio o seguimiento RGD y DI. 
2 Material y Método 
Estudio analítico observacional prospectivo doble ciego. El “Face2Gene” supone una herramienta de 
búsqueda y referencia diseñado para uso exclusivo del profesional médico. Mediante el análisis de 
manifestaciones clínicas y reconocimiento de rasgos faciales, el programa propone 30 diagnósticos por 
paciente. Se trata de correlacionar los hallazgos genéticos de los pacientes que acudan a la consulta con 
los diagnósticos propuestos por el programa tras la introducción de los datos clínicos y las fotos del 
paciente. 
3 Resultados 
A día de hoy se han introducido 91 pacientes de edades de 6 meses a 20 años, de los cuales 21 tienen 
diagnóstico genético confirmado y el programa ha reconocido a 7 de estos (versión oct-dic2016). 70 
pacientes tienen pendientes estudios de array-CGH o panel de secuenciación masiva de DI o estudio 
exoma. Se considerará útil si al menos un 10% de los pacientes introducidos, uno de los diagnósticos 
propuestos por el programa coincide con los resultados del análisis genético realizado al paciente 
4 Conclusiones 
Si los resultados son positivos al concluir el proyecto supondría un acortamiento del tiempo de estudio del 
paciente, así como un aumento en las tasas de diagnóstico etiológico 
 
C0195 TRES FETOS TRIPLOIDES EN 2016 
Beatriz Esquivel Vázquez, Abián VegaFalcón, Ángel Nazco Deroy, Isabel González Villa, Cipriano Manzano Sanz, 
Rafael Méndez Medina, Margarita Álvarez De La Rosa, Sandra Afonso Hernández 
 
Hospital Universitario de Canarias San Cristóbal de La Laguna (Santa Cruz de Tenerife) España 
1 Objetivos 
Se considera que un 1% de las gestaciones es triploide así que es infrecuente detectarla prenatalmente. 
Se asocian a retraso de crecimiento intrauterino y dismorfología en cabeza, corazón y extremidades. 
2 Material y Método 
Se presentan tres casos de fetos triploides, con datos ginecológicos, citogenéticos y anatomopatológicos 
diagnosticados en el último año en nuestro centro. 
3 Resultados 
Caso1: feto triploide varón de 18 semanas que presenta retrognatia, orejas de implantación baja, 
sindactilia, depresión del tabique nasal, hipoplasia pulmonar, cardiomegalia, riñón derecho poliquístico y 
signos de inmadurez visceral. 
Caso2: feto hembra de 22 semanas que muestra cardiopatía congénita malformativa, orejas de 
implantación baja, retrognatia e inmadurez visceral. 
Caso3: feto varón de 13 semanas en el que se describe comunicación interventricular alta, defecto en la 
unión lumbosacro, orejas de implantación baja, retrognatia e inmadurez visceral. 
4 Conclusiones 
Presentación de las alteraciones morfológicas coincidentes y no en los tres casos que pueden ayudar a 
un diagnóstico prenatal en futuras gestaciones triploides. 
 
C0210 IDENTIFICACIÓN DE UN NUEVO GEN IMPLICADO EN TALLA BAJA: NPPC, 
CODIFICANTE DE C-NATRIURETIC PEPTIDE (CNP) 
Alfonso Hisado Oliva1, Alba Ruzafa Martin2, Lucia Sentchordi Montané3, Mariana F.A Funari4, Carolina Bezanilla 
López5, Marta Alonso Bernáldez2, Jimena Barraza García1, Maria Rodriguez Zabala2, Antonio M. Lerario6, Sara Benito 
Sanz1, Miriam Aza Carmona1, Angel Campos Barros7, Alexander A.L. Jorge8, Karen Heath9 
 
1Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) y Unidad Multidisciplinar Displasias Esqueléticas (UMDE), 
Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, IdiPAZ y CIBERER, ISCIII (Madrid) España 
2Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, 
IdiPAZ (Madrid) España 
3Servicio de Pediatria, Hospital Universitario Infanta Leonor y Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) y 
Unidad Multidisciplinar Displasias Esqueléticas (UMDE), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de 
Madrid, IdiPAZ (Madrid) España 
4Laboratorio de Hormonios e Genetica Molecular (LIM42), Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina, 
Universidade de São Paulo (USP) (Sao Paolo) Brasil 
5Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Fundación Alcorcón (Madrid) España 
6Unidade de Endocrinologia Genetica (LIM25), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) y 
Department of Internal Medicine, Division of Metabolism, Endocrinology and Diabetes, University of Michigan (Sao 
Paolo) Brasil 
7Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, 
IdiPAZ y CIBERER, ISCIII (Madrid) España 
8Laboratorio de Hormonios e Genetica Molecular (LIM42), Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina, 
Universidade de São Paulo (USP) y Unidade de Endocrinologia Genetica (LIM25), Faculdade de Medicina da 
Universidade de São Paulo (USP) (Sao Paolo) Brasil 
9 Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) y Unidad Multidisciplinar Displasias Esqueléticas (UMDE), 
Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, IdiPAZ y CIBERER, ISCIII 
 
 
1 Objetivos 
El Péptido C-Natriurético (CNP) y su principal receptor, NPR-B, intervienen en la homeostasis del 
cartílago y formación ósea endocondral. La unión de CNP al receptor NPR-B induce la síntesis de cGMP, 
activando una cascada de señalización intracelular. CNP y NPR-B están codificados por los genes NPPC 
(péptido precursor natriurético-C) y NPR2 (péptido natriurético receptor 2), respectivamente. Si bien se 
han descrito mutaciones de NPR2 en pacientes con displasias esqueléticas y existen varios modelos de 
ratón knock-out de Npr2 y Nppc con displasia esquelética, hasta la fecha no se han descrito mutaciones 
en NPPC en humanos. 
2 Material y Método 
Se analizó el gen NPPC en 668 pacientes: 357 con talla baja desproporcionada y 311 con talla baja 
idiopática (TBI) con herencia autosómica dominante mediante secuenciación Sanger y 29 familias 
adicionales de TBI en un estudio de exomas en curso. La patogenicidad de las variantes identificadas se 
determinó funcionalmente mediante análisis desu capacidad de sintetizar cGMP utilizando un ELISA de 
cGMP. 
3 Resultados 
Se identificaron dos variantes de NPPC en heterocigosis, localizadas en el anillo CNP, altamente 
conservado. Ambas variantes fueron incapaces de activar NPR-B en homocigosis y mostraron una 
reducción significativa en la síntesis de cGMP en heterocigosis, cuando se cotransfectaron con la proteína 
salvaje, confirmando así su patogenicidad. Curiosamente, una de las dos variantes ha sido previamente 
vinculada a anomalías esqueléticas en un modelo de ratón mutante de Nppc: “long-bone abnormality 
(lbab)”. 
4 Conclusiones 
Nuestros resultados demuestran por primera vez que mutaciones en NPPC (CNP) causan talla baja de 
herencia autosómica dominante en humanos. Las mutaciones NPPC cosegregan con un fenotipo de talla 
baja y manos pequeñas en ambas familias. El tratamiento con análogos de CNP, actualmente en ensayo 
clínico para el tratamiento de la acondroplasia, parece un enfoque terapéutico prometedor, ya que 
sustituye directamente a la proteína defectuosa. 
 
C0218 RENDIMIENTO DE UN PANEL NGS PARA EL DIAGNÓSTICO MOLECULAR DE 
DISPLASIAS ESQUELÉTICAS 
Jimena Barraza García1, Carlos Iván Rivera Pedroza2, Miriam Aza Carmona1, Lucia Sentchordi Montané3, Elena 
Vallespin1, Elena Mansilla1, Alberta Belinchón1, Sara Benito Sanz1, Angela del Pozo1, Carolina de la Torre2, Pablo 
Lapunzina1, Fernando Santos Simarro1, Clínicos remitentes4, E Heath1 
 
1Institute of Medical and Molecular Genetics (INGEMM) y Unidad Multidisciplinaria de Displasias Esqueléticas (UMDE), 
IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España; CIBERER, ISCIII, Madrid, 
España Madrid (Madrid) España 
2Institute of Medical and Molecular Genetics (INGEMM) y Unidad Multidisciplinaria de Displasias Esqueléticas (UMDE), 
IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, (Madrid) España 
3Institute of Medical and Molecular Genetics (INGEMM) y Unidad Multidisciplinaria de Displasias Esqueléticas (UMDE), 
IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España; Servicio de Pediatría, 
Hospital Universitario Infant (Madrid) España 
4Clínicos remitentes de hospitales nacionales e internacionales 
1 Objetivos 
Objetivo: Las displasias esqueléticas (DE) son un grupo numeroso y heterogéneo de enfermedades con 
alta variabilidad fenotípica y genotípica, con 436 entidades clasificadas en 42 grupos, y 364 genes 
causales de acuerdo a la Nosología revisada del 2015 [Bonafé et al., 2015]. Con el objetivo de mejorar el 
diagnóstico clínico y molecular de las DE, se analizó una cohorte de casos utilizando un panel de Next-
generation sequencing (NGS) de diseño propio. 
2 Material y Método 
Método: Se han evaluado clínicamente y radiológicamente 304 probandos con DE de etiología molecular 
desconocida. El ADN se analizó utilizando el panel SKELETALSEQ.V3-V6 (n = 315-368 genes) en una 
plataforma MiSeq/NextSeq. Todas las variantes fueron confirmadas por secuenciación Sanger o array-
CGH. Cuando fue posible, se realizó análisis familiar y funcional. 
3 Resultados 
Resultados: En 155/304 (51%) probandos fueron identificadas la mutación o mutaciones causales; 
86/140 (61.4%) presentaban una displasia clasificada como grave y 69/164 (42.1%) como leve. Se 
detectaron172 diferentes mutaciones, siendo más frecuentes las variantes missense (118), nonsense 
(19), y las deleciones pequeñas (17). Los genes en los que más se identificaron variantes fueron: 
COL2A1 (19), COL1A1 (16), ACAN (10) y DYNC2H1 (8). Se identificaron mutaciones en genes muy poco 
frecuentes: POP1 (displasia espondilometafisaria con talla baja severa, similar a displasia anauxética), 
POC1A (síndrome SOFT), EFTUD2 (síndrome de Treacher-Collins atípico), GPX4 (displasia 
espondilometafisiaria tipo Sedaghatian), y NEK1 (síndrome de costilla corta-polidactilia tipo II o de 
Majewski), etc. 
4 Conclusiones 
Conclusiones: El panel SKELETALSEQ es una herramienta poderosa en la determinación de las 
mutaciones causales en los pacientes con DE, con un rendimiento diagnóstico del 51% hasta el momento. 
La NGS se ha convertido en una herramienta central para el diagnóstico molecular de las DE, mejorando 
así el manejo, seguimiento y tratamiento de los afectados. También permite ampliar el espectro fenotípico 
de trastornos conocidos, y descubrir nuevos genes relacionados con las DE. 
 
C0220 IDENTIFICACIÓN DE FGF9 COMO NUEVO GEN CAUSANTE DE 
CRANEOSINOSTOSIS EN HUMANOS. 
Maria Rodriguez Zabala1, Miriam Aza Carmona2, Carlos I. Rivera Pedroza3, Alberta Belinchón Martínez2, Isabel 
Guerrero1, Jimena Barraza García2, Elena Vallespin4, Angela del Pozo4, Marc J. Glucksman5, Fernando Santos 
Simarro2, Karen E. Heath2 
 
1Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, 
IdiPAZ. Madrid (Madrid) España 
2Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, 
IdiPAZ; Unidad Multidisciplinar de Displasias Esqueléticas (UMDE), Hospital Universitario La Paz; Centro de 
Investigación Biomédica en Red de (Madrid) España 
3Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, 
IdiPAZ; Unidad Multidisciplinar de Displasias Esqueléticas (UMDE), Hospital Universitario La Paz. (Madrid) España 
4Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Universidad Autónoma de Madrid, 
IdiPAZ; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto Carlos III. (Madrid) 
España 
5Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Chicago Medical School, Rosalind Franklin University of Medicine 
and Science. (North Chicago, IL) Estados Unidos 
1 Objetivos 
La craneosinostosis es una alteración congénita caracterizada por una fusión prematura de las suturas 
craneales. Gran parte de los síndromes de craneosinostosis se producen por mutaciones en 
losreceptores de factores de crecimiento de fibroblastos (FGFRs), involucrados en el desarrollo y 
homeostasis de los huesos y articulaciones. La activación de estos receptores se realiza mediante su 
unión a los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs). 
El objetivo es identificar y caracterizar el defecto molecular en una familia con craneosinostosis y 
sinostosis múltiple, en la que se han descartado mutaciones en los FGFRs. 
2 Material y Método 
Se analizaron el probando y su padre mediante un panel de secuenciación masiva de displasias 
esqueléticas (Skeletal.Seq.V4), confirmándose la variante identificada mediante secuenciación Sanger. 
Se estudió la patogenicidad de la variante mediante modelado estructural de la proteina mutante, estudios 
de homodimerización del ligando e interacción ligando-receptor mediante DuoLink-PLA in situ, y análisis 
de la activación de la vía MAPK mediante Western blot. 
3 Resultados 
Se identificó una mutación missense en heterocigosis del gen FGF9, c.184A>G (p.Arg62Gly), que 
cosegrega con el fenotipo en la familia. Esta mutación reduce significativamente la capacidad de 
homodimerización de FGF9 así como la de su unión al receptor FGFR3, e inhibe la activación de la vía de 
señalización de MAPK. 
4 Conclusiones 
Se ha identificado una nueva mutación patogénica en FGF9 en una familia con craneosinostosis y 
sinostosis múltiple. Hasta ahora, una única mutación en FGF9 ha sido descrita en humanos, aunque en 
una familia con sinostosis múltiple en la que ningún miembro presentaba craneosinostosis. Sin embargo, 
el ratón espontáneo Eks (Elbow knee synostosis), con otra mutación missense en Fgf9, presenta un 
fenotipo parecido al de la familia estudiada, con fusiones prematuras de suturas craneales y múltiples 
fusiones de articulaciones. Por tanto, hemos demostrado, por primera vez, que mutaciones en FGF9 
pueden causar craneosinostosis en humanos. 
 
C0221 APLICACIONES DEL EXOMA CLÍNICO EN EL DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES 
DE ETIOLOGÍA GENÉTICA DESCONOCIDA 
Alfonso Andújar Pastor1, Gracia Hernández Poveda1, Alejandro Romera López1, Diego Cantalapiedra De la Fuente1, 
Elena Mesa Rísquez1, Sandra Valverde1, Clara Casañ Martínez1, Oscar Rodríguez Cruz2, Guillermo Marco Puche1, 
Carmen Collado Micó1, Raquel Rodríguez De Pablos2, Khalid Al-Thihli2, Celia Buades Gomis1, Diana Valero Hervás1, 
Sonia Santillán Garzón1 
 
1Sistemas Genómicos S.L. Paterna (Valencia) España 
2Sultan Qaboos University Hospital (Al Khoudh) Sultanate of Oman 
1 Objetivos 
El uso clínico del exoma, especialmente en pacientes con enfermedades heterogéneas, trastornos del 
neurodesarrollo, diagnóstico diferencial de patologías solapantes o fenotipos ambiguos, incrementa las 
posibilidades de llegar al diagnóstico genético. El diseño y desarrollo de una estrategia precisa de análisis 
es esencial para su implementación en la práctica clínica. 
2 Material y Método 
Un total de 52 pacientes consecutivos fueron analizados mediante exoma clínico (7448 genes asociados 
a enfermedad). Las secuenciación y el análisis bioinformático se realizó utilizando la captura 
SureSelectXT Human All Exon 50Mb V5 (Agilent), la plataforma Illumina HiSeq2500 (Illumina), y un 
pipeline propio. El filtrado y selección de variantes se realizó teniendo en cuenta el patrón de herencia, el 
efecto de la variante, la frecuencia alélica y la información presente en las bases de datos (HGMD, LOVD 
y NCBI ClinVar). 
3 Resultados 
El análisis inicial mediante exoma de las muestras incluidas en el estudio identificó una media aproximada 
de 35.000 variantes/individuo. Tras la aplicación del algoritmo diagnóstico el número de variantes 
candidatas se redujo a 2,58 variantes/paciente. El 49,25% fueron variantes deletéreas o descritas en 
HGMD como variantes patogénicas o probablemente patogénicas, frente al 50,75% de variantes de 
significado incierto (VSI). En el 26% de los casos se identificó la mutación responsable del cuadro clínico 
del paciente. En un 26% adicional se identificaron variantes patogénicas o probablemente patogénicas en 
heterocigosis asociadas a enfermedades autosómicas recesivas relacionadas con la clínica descrita. 
4 Conclusiones 
• Los resultados obtenidos indican que la metodología utilizada para análisis de exoma es eficiente 
en el estudio de enfermedades genéticas de etiología desconocida. 
• La información clínico-genética de los pacientes resulta de elevada importancia para aumentar la 
eficiencia diagnóstica del exoma. 
• La realización de estudios funcionales sobre las VSI permitiría confirmar o descartar la 
implicación de estas variantes en el desarrollo de la patología, incrementando el poder 
diagnóstico del exoma. 
 
C0223 CASO CLÍNICO: DOS DISPLASIAS ESQUELÉTICAS CON HERENCIA RECESIVA 
EN UNA MISMA FAMILIA 
Miriam Aza1, Fernando Santos Simarro1, Lucia Sentchordi Montané2, Sara Benito Sanz1, Elena Vallespin3, Juan Carlos 
Silla4, Angela del Pozo3, Kristina Ibáñez Garikano4, Pablo Lapunzina1, Karen Elise Heath1 
 
 
1INGEMM, UMDE, CIBERER (Madrid) España 
2Hospital Infanta Leonor, INGEMM, UMDE (Madrid) España 
3INGEMM, CIBERER (Madrid) España 
4INGEMM (Madrid) España 
1 ObjetivosDos hermanos, hijos de padres sanos no consanguíneos, con presentación clínica diferente. El niño 
presenta tórax estrecho y pectus carinatum, mientras que la niña presenta acortamiento de manos, pies y 
tronco y opacidad corneal bilateral siendo los mucopolisacaridos en orina normales. Estos hallazgos junto 
con los datos radiológicos sugieren dos displasias esqueléticas diferentes, respectivamente, una forma 
leve de displasia torácica asfixiante y, o bien una displasia espondiloepifisiaria tarda o una 
mucopolisacaridosis tipo IV. El objetivo es identificar la causa genética responsable de la displasia 
esquelética específica de cada uno de los hermanos. 
2 Material y Método 
Búsqueda de mutaciones en los pacientes con el panel de secuenciación masiva (NGS) de displasias 
esqueléticas, SkeletalSeqV4 y V5 (327 y 362 genes, respectivamente). La validación y los estudios de 
cosegregacion genotipo-fenotipo de las variantes identificadas fueron realizados mediante secuenciación 
Sanger. 
3 Resultados 
El niño presenta dos variantes de significado incierto en el gen DYNC2H1: c.(5114T>C);(8098C>T), 
p.[(Leu1705Pro);(Leu2700Phe)] en heterocigosis compuesta. La niña presenta dos variantes en el gen 
GLB1: c.(248A>G);(1768C>T), p.[(Tyr83Cys)];(Arg590Cys)] en heterocigosis compuesta, previamente 
descritas en pacientes con mucopolisacaridosis tipo IVB y gangliosidosis tipo I, respectivamente. Todas 
las variantes están ausentes en bases de datos de población control, afectan a aminoácidos altamente 
conservados, están predichas como patogénicas por diferentes herramientas de predicción de 
patogenicidad y han sido heredadas de cada uno de los padres. 
4 Conclusiones 
El niño presenta displasia torácica con costillas cortas (MIM 613091), una ciliopatía causada por 
mutaciones en homocigosis o heterocigosis compuesta en DYNC2H1; mientras que su hermana presenta 
una enfermedad lisosomal, mucopolisacaridosis tipo IVB (MIM 253010), causado por mutaciones 
bialélicas en GLB1. Por tanto, el estudio molecular mediante NGS ha permitido identificar el defecto 
molecular causante del cuadro clínico específico de cada uno de los hermanos, confirmando que ambos 
presentan patologías diferentes de herencia autosómica recesiva, aunque los padres no son 
consanguíneos. 
 
C0229 NUEVA MUTACIÓN P.SER28STOP EN FAMILIA CON COROIDEREMIA 
Rosario Marín Iglesias1, Raquel de la Varga Martínez2, Francisco Mora López2 
 
1Unidad de Genética Clínica, UGC de Laboratorios. Hospital Universitario Puerta del Mar (Cádiz) España 
2Servicio de Inmunología, UGC de Hematología e Inmunología. Hospital Universitario Puerta del Mar Cádiz (Cádiz) 
España 
1 Objetivos 
La	coroideremia	(CHM	[MIM-30100])	es	una	distrofia	coriorretiniana	ligada	al	X	caracterizada	por	una	degeneración	
progresiva	 de	 la	 coroides,	 el	 epitelio	 pigmentario	 de	 la	 retina	 y	 la	 retina.	 Su	 prevalencia	 se	 estima	 en	 1/50.000-
1/100.000. 
Los	 varones	 afectados	 desarrollan	 ceguera	 nocturna	 en	 su	 adolescencia,	 seguido	 por	 la	 pérdida	 de	 la	 visión	
periférica	 y	 llegando	 a	 la	 ceguera	 a	 mediados	 de	 la	 edad	 adulta.	 Las	 mujeres	 portadoras	 son	 generalmente	
asintomáticas,	 pero	 el	 examen	 del	 fondo	 de	 ojo	 puede	mostrar	 áreas	 irregulares	 de	 atrofia	 coriorretiniana	 que	
representan	áreas	de	origen	clonal	con	diferentes	patrones	de	inactivación	del	cromosoma-X. 
La	CHM	se	ha	relacionado	con	mutaciones	en	el	gen	CHM	situado	en	la	región	Xq21.2.	Codifica	para	la	proteína	REP-
1,	 GTPasa	 ligada	 a	 Ras,	 que	 controlan	 el	 tráfico	 de	 proteínas	 secretoras	 y	 endocíticas,	 y	 la	 ausencia	 de	 esta	
activación	 postraduccional	 da	 como	 resultado	 una	 pérdida	 de	 la	 capacidad	 de	 asociarse	 con	 las	 membranas	
donadoras,	conduciendo	así	a	la	muerte	celular. 
Presentamos	el	caso	de	un	hombre	de	30	años	con	diagnóstico	clínico	de	CHM.	Como	antecedentes	familiares,	tiene	
un	hermano	con	la	misma	clínica. 
2 Material y Método 
Se	 extrajo	ARN	y	 se	 retrotranscribió	 a	 c-DNA.	 Se	 amplificaron	en	4	 PCRs	 la	 región	 codificante	del	 gen	CHM,	que	
contiene	15	exones.	Posteriormente	se	secuenció	el	c-DNA	y	se	confirmaron	los	resultados	en	el	ADN	genómico. 
 
3 Resultados 
Se	detecta	en	el	paciente	y	hermano	una	sustitución	de	citosina	 (C)	por	guanina	 (G)	en	 la	posición	83	del	ARNm	
(c.83C>G)	 en	 hemicigosis.	 Esta	 sustitución	 provoca	 la	 aparición	 de	 un	 codón	 de	 STOP	 prematuro:	 p.Ser28Stop	
(S28X). 
4 Conclusiones 
La	 variante	p.Ser28Stop	no	está	descrita	 entre	 las	mutaciones	 causantes	de	 coroideremia.	 Sin	 embargo,	 dada	 su	
naturaleza,	 se	 puede	 considerar	 que	 se	 trata	 de	 una	mutación	 patogénica	 y	 no	 de	 un	 polimorfismo	 benigno.	 El	
resultado	confirma	el	diagnóstico	de	coroideremia. 
 
C0230 DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD DE MILROY EN DOS FAMILIAS CON 
LINFEDEMA Y DISPLASIA UNGUEAL 
Raquel de la Varga Martínez1, Francisco Mora López1, David Jiménez Gallo2, Mercedes Pico3, Rosario Marín Iglesias4, 
Mario Linares Barrios2 
 
1Servicio de Inmunología, UGC de Hematología e Inmunología. Hospital Universitario Puerta del Mar Cádiz (Cádiz) 
España 
2UCG de Dermatología Médico-Quirúrgica y Venereología. Hospital Universitario Puerta del Mar (Cádiz) España 
3Unidad de Dermatología. Hospital Universitario Puerto Real (Cádiz) España 
4Unidad de Genética Clínica, UGC de Laboratorios. Hospital Universitario Puerta del Mar (Cádiz) España 
1 Objetivos 
El	linfedema	primario	(LP)	es	clínicamente	y	genéticamente	heterogéneo.	LP	es	causada	por	defectos	anatómicos	o	
funcionales	 en	 el	 sistema	 linfático,	 provocando	 hinchazón	 crónica	 de	 ≥1	 parte/s	 del	 cuerpo.	 Hasta	 la	 fecha,	
mutaciones	en	7	genes	(CCBE1/FOXC2/GATA2/GJC2/KIF11/SOX18/FLT4)	han	sido	identificados	como	causantes	de	
trastornos	en	los	que	LP	es	característica	principal. 
La	 enfermedad	 de	 Milroy	 (EM)	 es	 una	 forma	 de	 LP	 congénito	 con	 herencia	 autosómica	 dominante,	 expresión	
variable	 y	 penetrancia	 reducida.	 El	 edema	 suele	 ser	 bilateral,	 indoloro	 y	 crónico.	 Otras	manifestaciones	 clínicas	
incluyen	uñas	de	 los	pies	oblicuas	hacia	arriba,	pliegues	en	 los	dedos	del	pie,	papilomas	y	venas	prominentes	en	
piernas.	 La	 EM	es	 causada	por	mutaciones	 en	 FLT4	que	 codifica	 el	 receptor	 del	 factor	 de	 crecimiento	 endotelial	
vascular-3	(VEGFR-3)	que	regula	el	crecimiento,	movimiento	y	supervivencia	de	las	células	linfáticas. 
Presentamos	el	caso	de	dos	niños	de	1	y	11	años,	 respectivamente,	que	presentan	edema	y	displasia	ungueal	en	
ambos	pies.	Como	antecedentes	 familiares	presentan	 linfedema	 la	prima	y	abuela	paternas	del	primer	 caso,	 y	el	
padre	del	segundo	caso. 
2 Material y Método 
Se	 secuenciaron	 los	exones	del	 17-26	del	 gen	FLT4,	que	 codifican	el	dominio	 tirosina-quinasa	del	VEGFR-3,	 en	el	
ADN	genómico	de	los	pacientes	y	padres. 
3 Resultados 
Se	detecta	en	ambos	pacientes	una	sustitución	de	guanina	(G)	por	citosina	(C)	en	la	posición	2797	del	ARNm	del	gen	
(c.2797G>C)	 en	 heterocigosis	 que	 afecta	 al	 dominio	 tirosina-quinasa.	 Esta	 sustitución	 provocaría	 un	 cambio	 de	
glicina	por	arginina	en	el	aminoácido	933	de	la	proteína:	p.Gly933Arg.	En	ambos	casos,	la	mutación	se	heredó	por	
vía	paterna. 
4 Conclusiones 
El	resultado	confirma	el	diagnóstico	de	EM	en	los	pacientes.	La	mutación	G933R	ha	sido	descrita	como	causante	de	
EM.	El	padre	del	primer	caso,	es	portador	de	 la	mutación	pero	no	 tiene	clínica	por	 la	penetrancia	 reducida	de	 la	
enfermedad. 
 
C0231 LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA EN UN PACIENTE CON MUTACIÓN 
G93D EN EL GEN SH2D1A 
Raquel de la Varga Martínez1, Francisco Mora López1, Rosario Marín Iglesias2, Carmen Rodríguez1, Almudena 
Sampalo1 
 
1Servicio de Inmunología, UGC de Hematología e Inmunología. Hospital Universitario Puerta del Mar Cádiz (Cádiz) 
España 
2Unidad de Genética Clínica, UGC deLaboratorios. Hospital Universitario Puerta del Mar (Cádiz) España 
1 Objetivos 
La	 linfohistiocitosis	hemofagocítica	(LHH)	se	caracteriza	por	una	activación	no	controlada	del	sistema	inmune	que	
conlleva	 a	 una	 situación	 de	 hiperinflamación	 sistémica	 que	 promueve	 la	 infiltración	 visceral	 de	 linfocitos	 e	
histiocitos	con	capacidad	hemofagocítica. 
El	síndrome	linfoproliferativo	ligado	al	cromosoma	X	(LPX)	es	una	inmunodeficiencia	hereditaria	desencadenada	por	
una	respuesta	inmune	inadecuada	a	una	infección	por	el	virus	Epstein-Barr	(VEB),	que	comúnmente	se	asocia	con	
LHH	 siendo	 una	 de	 las	 principales	 característica	 clínica	 de	 LPX	 (60%),	 junto	 con	 disgammaglobulinemia	 (30%)	 y	
desordenes	linfoproliferativos	(30%). 
Presentamos	el	caso	de	un	niño	de	10	años	sin	antecedentes	familiares	de	inmunodeficiencia	que	presentaba	fiebre	
de	39ºC,	síndrome	constitucional,	coloración	ictérica	y	dolor	muscular	y	abdominal.	Presenta	linfocitosis	en	sangre	
periférica	y	las	pruebas	serológicas	sugieren	infección	por	VEB. 
2 Material y Método 
Se	 realizó	 inmunofenotipo	 de	 sangre	 periférica,	 estudio	 citológico	 de	 médula	 ósea	 y	 secuenciación	 de	 nueva	
generación	 (MiSeq,	 Illumina)	 de	 la	 región	 codificante	 y	 regiones	 intrónicas	 adyacentes	 (±8pb)	 de	 los	 genes	
relacionados	 con	 enfermedades	 de	 la	 desregulación	 inmunitaria-LHH:	
AP3B2,BLOC1S6,LYST,PRF1,RAB27A,SH2D1A,STX11,STXBP2,	UNC13D	y	XIAP. 
3 Resultados 
El	 inmunofenotipo	 era	 sugestivo	 de	 síndrome	 linfoproliferativo.	 En	 el	 estudio	 del	 aspirado	 medular	 se	 observó	
fenómenos	de	hemofagocitosis	de	hematíes. 
Se	 detectó	 la	 variante	 c.278G>A	 en	 hemicigosis	 en	 el	 gen	 SH2D1A,	 confirmado	 por	 secuenciación	 Sanger.	 Esta	
variante	no	se	detectó	en	la	madre	considerándose	de	novo	en	el	paciente. 
4 Conclusiones 
La	variante	c.278G>A	del	gen	SH2D1A	se	ha	descrito	previamente	en	 la	 literatura	como	una	mutación	en	un	solo	
paciente	con	enfermedad	linfoproliferativa.	Esta	mutación	se	encuentra	en	el	dominio	SH2,	una	región	altamente	
conservada	de	la	proteína.	La	transición	G>A	provocaría	en	la	proteína	un	cambio	de	aminoácido	no	conservativo	de	
glicina	por	aspartato	(p.Gly93Asp,	G93D).	Finalmente,	el	paciente	fue	diagnosticado	de	XLP	con	mutación	en	el	gen	
SH2D1A	que	presentó	LHH	primaria	asociada	a	infección	por	VEB. 
 
C0232 SINDROME DE COHEN: APRENDER A IDENTIFICARLO 
Antonio Martinez Monseny1, Mercedes Serrano Gimaré2, Mercedes Bolasell Girgas2, Francesc Palau Martinez2 
 
1Hospital Sant Joan de Déu Esplugues de Llobregat (Barcelona) España 
2Hospital Sant Joan de Deu (Barcelona) España 
1 Objetivos 
El síndrome de Cohen (SC) es una enfermedad rara, con herencia autosómica recesiva, asociada con 
dismorfismo facial, retraso del desarrollo psicomotor y discapacidad visual. Es debida a mutaciones en el 
gen VPS13B situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q22.2) que codifica una proteína de función 
desconocida. 
 
2 Material y Método 
 Se describen los datos clínicos y genéticos del único caso con diagnóstico genético en el Hospital Sant 
Joan de Déu durante los últimos 10 años. 
 
3 Resultados 
Niño de 3 años con retraso del desarrollo psicomotor, microcefalia y miopía precoz. Antecedente de CIR 
simétrico, primer gemelo de gestación bicorial-biamniótica. Las dismorfias faciales incluyen cejas 
espesas, pestañas largas y rectas, fisuras palpebrales descendentes con contorno ondulado 
característico, punta nasal picuda, hipoplasia malar, columnela prominente, hipoplasia de narinas, filtrum 
corto, labio superior fino que deja visibles los incisivos superiores, comisuras bucales hacia 
abajo, retrognatia y pits en la parte posterior del hélix. Se objetiva hiperlaxitud articular con dedos largos. 
Presenta rasgos TEA de predominio en el área del lenguaje y conductas desadaptativas. A nivel analítico 
destaca neutropenia oscilante con estudio aloinmune negativo. Se realiza estudio de secuenciación 
detectando mutación patogénica c.5996_5997delCT (p.leu2000AlafsTer2) situada en el exón 35 en gen 
VPS13B y deleción de los exones 34 a 39 sobre el alelo restante, compatible con SC. 
 
 
4 Conclusiones 
El SC supone un problema en el diagnóstico, particularmente en los niños más pequeños, debido a la 
gran variabilidad clínica descrita en la literatura y a la ausencia de criterios diagnósticos estandarizados. 
Es necesario determinar mejor la variabilidad fenotípica de estos pacientes y establecer criterios 
diagnósticos para ayudar a describir la historia natural de la enfermedad. Se benefician de terapia 
ocupacional y seguimiento multidisciplinar. Es necesario controlar el riesgo de infecciones por la 
neutropenia y asegurar un seguimiento visual por la posible progresión a retinopatía pigmentaria. 
 
C0234 MUTACIÓN EN EL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS COMO CAUSA DEL SÍNDROME 
DE INSENSIBILIDAD ANDROGÉNICA COMPLETA 
Maria Mercedes Navarro De Miguel1, Lourdes Escriva Cholbi2, Miriam García Bautista1, Irene González Nicolau1, Rosa 
Maria Arrese Caballo2, Ana Jaén Jorquera1, Tatiana Molina García1, Paula Flor Del Olmo1, Patricia Boix Cutillas1, Josep 
Mut Buigues2, Enrique Jiménez Santos2, Soraya Borraz Gracia2, Alberto Múrtula Corbí1, Noemí Garrigós Gómez1 
 
1Centro Inmunológico de Alicante San Juan -Alicante (Alicante) España 
2Hospital Marina Salud.Denia (Alicante) España 
1 Objetivos 
Establecer el diagnóstico genético de una niña remitida con sospecha de disgenesia gonadal mixta. 
2 Material y Método 
Paciente: niña de 6 años remitida por sospecha de disgenesia gonadal mixta. La paciente presenta 
genitales externos femeninos normales. En una intervención de hernia inguinal derecha se describe un 
hallazgo incidental de una gónada, que tras su biopsia intraoperatoria se define como testículo. Las 
imágenes de RM y de ecografía pélvica muestran el saco rectovesical libre sin presencia de útero, ovario, 
ni restos anexiales. 
Diagnóstico clínico: anamnesis, antecedentes familiares, análisis hematológico, bioquímico y hormonal en 
sangre. 
Estrategia de diagnóstico genético. Citogenética Convencional: Cultivo de linfocitos estimulados con 
fitohemaglutinina durante 72 horas. FISH: hibridación con sonda LSI SRY (Yp11.3) en muestra de sangre 
periférica de paciente. Secuenciación Sanger de la región codificante completa y uniones intron-exon del 
gen AR. 
 
3 Resultados 
Los niveles de hormonas sexuales masculinas son residuales (testosterona: 0,05ng/ml; 
dihidrotestosterona: 0,05ng/ml). Cariotipo masculino normal 46,XY. Detección por FISH de gen SRY, 
confirmando su presencia localizada en un autosoma grupo G. En la secuenciación del gen AR se 
caracterizó una mutación de tipo nonsense en hemicigosis: c.58C>T; p.(Arg20*) [NM_000044.3]. Esta 
misma mutación ha sido previamente descrita en pacientes con el sindrome de insensibilidad completa a 
los andrógenos o síndrome de Morris. 
4 Conclusiones 
El resultado del estudio molecular con la detección de una mutación patogénica en el gen AR confirma el 
diagnóstico clínico de síndrome de insensibilidad androgénica completa (SICA). Los pacientes con SICA 
muestran un mayor riesgo de malignización de las gónadas y precisan de seguimiento regular. El estudio 
genético de familiares a riesgo, un adecuado asesoramiento genético, así como apoyo psicológico son 
necesarios para un correcto manejo del paciente y sus familiares. 
 
C0246 IDENTIFICACIÓN DE UNA DUPLICACIÓN DE LA CITOBANDA 17P13.3, QUE 
INCLUYE EL GEN BHLHA9, EN UN PACIENTE CON ECTRODACTILIA. 
Isabel Ochando Sanchez, Antonio Urbano Carrillo, Marina Sanchez Soler, Estefania Montoya Diaz, Rosario Vazquez 
Conejero, Joaquin Rueda Puente 
 
Unidad Genetica Vistahermosa Alicante (Alicante) España 
 
1 Objetivos 
La ectrodactilia o síndrome mano partida-pie partido (SHFM) es una alteración congénita, heterogénea,que se caracteriza por la ausencia de uno o más dedos centrales de las manos y de los pies. 
Consecuentemente, las manos o los pies asumen una forma que recuerda a las pinzas de una langosta. 
En OMIM está descrito el síndrome SHFM con deficiencia de huesos largos (SHFLD, MIM#119100) que 
se asocia, en estudios de ligamiento en diferentes familias, a duplicaciones de la región 17p13.3 
(MIM#612576, SHFLD3) donde se localiza el gen candidato responsable del síndrome BHLHA9, que 
codifica un factor de transcripción que se expresa en las extremidades en formación. 
Es un síndrome autosómico dominante con penetración incompleta, menor al 50%, expresividad variable, 
pudiendo afectar a una o más extremidades y con un sesgo sexual claro, con afectación muy superior en 
varones respecto de mujeres. 
2 Material y Método 
El paciente objeto del presente estudio es un varón de 6 meses de edad que presenta ectrodactilia en 
ambas manos, con dos dedos en la mano izquierda y tres en la derecha. No presenta otras alteraciones 
aparentes ni antecedentes familiares. Nacido de un embarazo obtenido mediante ICSI con gametos 
propios en el que se realizó SGP. Se transfirieron dos embriones que nacieron a término, una niña, 
aparentemente sin alteraciones, y un niño con ectrodactilia. 
3 Resultados 
Se realizó al paciente un CGH-array (KaryoNIM® Prenatal 60K) y se detectó una duplicación de la 
citobanda 17p13.3, coordenadas genómicas 1.092.577-1.256.253, de 164 Kb que incluye 3 genes OMIM: 
BHLHA9, TUSC5 y YWHAE. La ectrodactilia se asocia con la duplicación del gen BHLHA9. La madre del 
paciente no presenta la duplicación. 
4 Conclusiones 
En casos de aplasia de huesos largos o ectrodactilia, que no incluya las cuatro extremidades, debe 
considerarse el estudio de duplicaciones en el gen BHLHA9. 
 
C0249 ANÁLISIS DE ARRAYS-CGH EN DOS PACIENTES PEDIÁTRICOS AFECTADOS DE 
DOS SÍNDROMES DE CAUSA DESCONOCIDA 
María José Gamundi1, Emma Borràs2, Imma Hernan2, Begoña Mañé2, Beatriz Pascual2, Ramon Vidal2, Miguel Carballo2 
 
1Hospital de Terrassa, Unidad de Genética Molecular Terrassa (Barcelona) España 
2Hospital de Terrassa (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Determinar la causa genética de dos casos pediátricos con síndromes de etiología desconocida remitidos 
desde la Unidad de Neuropediatría. 
2 Material y Método 
El primer caso es una niña de 7 años con dismorfias menores, disfagia madurativa, incoordinación 
deglutoria, laringomalacia, retraso psicomotor, cisterna magna cerebral agrandada e hipoplasia del vermis 
inferior, entre otros. Se realizó cariotipo, estudio molecular del síndrome Opitz G/BBB dominante y ligado 
al X. Finalmente se realizó un array CGH. 
El segundo caso es un niño de 9 años con posible trastorno del espectro autista con déficit cognitivo, 
fenotipo peculiar y presencia de quistes renales. Se realizó cariotipo y array CGH. 
3 Resultados 
En el primer caso, el cariotipo y el estudio molecular del síndrome Opitz G/BBB resultaron normales. En el 
estudio molecular por array CGH se detectó una duplicación de 1.39 Mb en la región 7q11.23, que solapa 
al 100% con la microduplicación 7q11.23 que causa en los pacientes portadores diversas dismorfias y una 
gran variedad de problemas neurológicos y de conducta. 
En el segundo caso, el cariotipo resultó normal y el estudio por array CGH reveló una deleción de 1.39 Mb 
en la región 17q12, que solapa al 100% con el síndrome de quistes renales y diabetes (RCAD) o MODY 
5, disgenesia mulleriana y características asociadas, y susceptibilidad al espectro autista y esquizofrenia. 
4 Conclusiones 
Dada la alta similitud entre la clínica presente en los pacientes estudiados y la clínica observada en otros 
pacientes portadores de las variantes detectadas, a falta del estudio familiar, es muy probable que las 
variantes detectadas por array CGH sean la causa de las patologías de los dos pacientes. Un estudio 
clínico exhaustivo, junto con la tecnología de arrays CGH y la búsqueda bibliográfica y en bases de datos, 
es crucial para la caracterización de síndromes aparentemente desconocidos. 
 
C0250 CARACTERIZACIÓN DEL SÍNDROME DELECIÓN 1Q44 
Antonio Martinez Monseny1, Patricia Fuentes Pita2, Antonio Martinez Monseny3, Mercedes Serrano Gimaré3, Mercedes 
Bolasell Girgas3, Francesc palau Martinez3 
 
1Hospital Sant Joan de Déu Esplugues de Llobregat (Barcelona) España 
2Hospital Clínico de Santiago de Compostela (Santiago de Compostela) España 
3Hospital Sant Joan de Deu (Barcelona) España 
1 Objetivos 
El síndrome de microdeleción 1q44 (1q44) es una patología infrecuente con una prevalencia estimada de 
<1/1000000 de individuos. En este trabajo pretendemos la mejor caracterización del síndrome a través del 
estudio de una cohorte de pacientes. 
2 Material y Método 
se presentan las características clínicas y genéticas de un grupo de 6 pacientes menores de 18 años 
vistos en el Hospital Sant Joan de Déu y procedentes de diferentes puntos de España. 
3 Resultados 
Se obtiene un grupo de 6 pacientes, 4 de ellos varones y 2 mujeres, con edades entre los 3 y los 16 años. 
Entre los genes incluidos en la deleción: AKT3, ZNF238, HNRNPU, FAM36A, NCRNA00201. En todos los 
casos el estudio familiar por cariotipo fue normal. Clínicamente todos los pacientes presentan una 
microcefalia con hipocrecimiento, hipotonía generalizada y dismorfismo facial característico. La mayoría 
precisan ayuda para la deambulación siendo únicamente uno autónomo. Todos los pacientes tienen 
dificultad para la deglución, recibiendo alimentos triturados y líquidos espesados. Destaca un lenguaje 
escaso o ausente con un grado variable de discapacidad intelectual, con un retraso medio de 2,5 años 
(escala Haizea-Llevant para los niños menores de 6 años). Todos presentan epilepsia de comienzo antes 
del año de vida con un buen control con 1 o 2 fármacos antiepilépticos. En la neuroimagen, 2 de ellos 
presentan hipoplasia del cuero calloso y un paciente con agenesia. Encontramos otras alteraciones 
presentes como hipospadias o hipertensión arterial no podemos correlacionarlas de forma clara con el 
síndrome. 
4 Conclusiones 
El análisis presentado aquí es uno de los grupos de pacientes con deleción 1q44 más grandes publicados 
hasta la fecha. Las características constantes son la microcefalia, la discapacidad intelectual con 
afectación del lenguaje, la hipotonía, la epilepsia y fenotipo facial sugestivo. Es importante el seguimiento 
multidisciplinar, la estimulación precoz y el control de las crisis para mejorar el pronóstico de estos 
pacientes. 
 
C0262 HIALINOSIS SISTÉMICA INFANTIL: CAUSA DE LLANTO INTENSO CON LA 
MOVILIZACIÓN PASIVA DESDE EL NACIMIENTO 
Didac Casas-Alba1, Rosa María Pino-Ramírez2, Laia Alsina Manrique de Lara2, Esperanza Natividad Castejón Ponce2, 
Sergi Navarro Vilarrubí2, Belén Pérez Dueñas2, Alfredo García-Alix Pérez2 
 
1Hospital Sant Joan de Deu Esplugues de Llobregat (Barcelona) España 
2Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) España 
1 Objetivos 
Descripción de un caso de hialinosis sistémica infantil, una enfermedad extremadamente rara de herencia 
autosómica recesiva que se caracteriza por acumulación de sustancia hialina en partes blandas debido a 
mutaciones del gen ANTXR2. 
2 Material y Método 
Revisión de historia clínica. 
3 Resultados 
La paciente fue una niña de padres sanos con consanguinidad de tercer grado originarios de Marruecos, 
con 3 hermanos sanos. El embarazo y el parto a término cursaron sin incidencias. El peso al nacimiento 
fue 3.480g (0,41DE), la longitud 50cm (0,01DE) y el perímetro cefálico 36cm (0,92DE). 
Al nacer presentaba puente nasal deprimido y amplio, nariz corta y respingona y rizomelia de 
extremidades superiores. De forma progresiva desarrolló macrocefalia con dolicocefalia, estrechamiento 
bitemporal y abombamiento frontal y occipital, hipertrofia gingival conpápulas blanquecinas, máculas 
hiperpigmentadas sobre prominencias óseas y nódulos en boca y pabellones auriculares. 
Los hallazgos más llamativos fueron marcada hipomovilidad espontánea, rigidez articular y llanto intenso 
con la más mínima movilización pasiva desde el nacimiento que empeoró progresivamente. La rigidez 
articular evolucionó hacia artrogriposis múltiple. El electromiograma mostró hallazgos compatibles con 
patrón miopático. Se descartaron enfermedades mitocondriales, lisosomales, peroxisomales y defectos de 
la glicosilación. 
A los 4 meses apareció diarrea persistente, hipoalbuminemia e hipogammaglobulinemia secundarias a 
enteropatía pierde proteínas. La endoscopia mostró linfangiectasia intestinal. La niña presentó un 
empeoramiento progresivo y falleció con 8 meses. La reacción en cadena de la polimerasa y 
secuenciación directa de exones y regiones intrónicas flanqueantes del gen ANTXR2 (cromosoma 
4q21.21), mostró una mutación en homozigosis c.903dup (p.Ser302llefs*16), presente en heterozigosis en 
los padres no afectos. 
4 Conclusiones 
El dolor intenso con la movilización pasiva que condiciona rigidez y acinesia extrema desde los primeros 
días de vida, con evolución a artrogriposis, debe hacer sospechar esta rara entidad sin tratamiento 
efectivo y con pronóstico fatal en la mayoría de casos. Reportamos una mutación no descrita en la 
literatura previa. 
 
C0264 DESCRIPCIÓN DE UN NUEVO FENOTIPO ASOCIADO A VARIANTES 
PATOGÉNICAS EN PUF60. 
Fernando Santos Simarro, Elena Vallespín García, Angela Del Pozo Mate, Kristina Ibáñez Garikano, Juan Carlos Silla, 
Luis Fernández García-Moya, Julián Nevado, Hector González-Pecellín, Victoria Eugenia Fernández Montaño, Rubén 
Martín Arenas, Lázaro Alba Valdivia, Sixto García-Miñaúr Rica, Pablo Lapunzina, María Palomares Bralo 
 
INGEMM, Hospital Universitario La Paz Madrid (Madrid) España 
 
1 Objetivos 
Comunicar tres nuevos casos con variantes patogénicas en PUF60 y describir este nuevo síndrome. 
Recientemente se ha demostrado que variantes en heterocigosis en el gen PUF60 (Poly-U Binding 
Splicing Factor 60KDa) son responsables del síndrome Verheij (MIM 615583). Inicialmente se habían 
descrito microdeleciones en 8q23.4 en 5 pacientes con un fenotipo superponible consistente en 
discapacidad intelectual y anomalías asociadas en los cuales la región mínima de solapamiento incluía 
tres genes, entre ellos SCRIB y PUF60. Estudios funcionales en células de estos pacientes demostraron 
alteraciones en el procesamiento y expresión de una isoforma truncada de PUF60 mientras que la 
supresión de puf60 y/o scrib en peces zebra daban lugar a retraso del crecimiento, microcefalia y 
anomalías craneofaciales (aunque solamente la supresión de scrib daba lugar a coloboma o anomalías 
renales y la de puf60 a anomalías cardiacas). Posteriormente se han identificado al menos otros 13 
pacientes con variantes heterocigotas de novo (de truncamiento, missense o afectando al splicing) en 
PUF60. 
 
2 Material y Método 
Estudio molecular mediante secuenciación masiva de un panel de genes de diseño propio (panel clínico 
v1) asociados a diferentes trastornos genéticos/discapacidad intelectual. Validación de las variantes 
mediante secuenciación Sanger. Descripción clínica detallada de tres nuevos pacientes. 
 
3 Resultados 
Se identifican las variantes de novo c.439C>T (p.Gln147*), c.541G>A (p.Glu181Lys) y c.1144+1G>A, dos 
de ellas no previamente descritas, en PUF60 (NM_078480.2). 
4 Conclusiones 
Describimos tres nuevos casos y dos variantes no previamente descritas en PUF60, lo que apoya la 
existencia de un fenotipo reconocible asociado a alteraciones en este gen. Las manifestaciones clínicas 
características incluyen discapacidad intelectual, retraso del crecimiento, microcefalia, un fenotipo facial 
reconocible y de forma variable alteraciones esqueléticas, renales, cardiacas (incluyendo defectos 
septales y anomalías cardiacas complejas) y oculares (siendo el coloboma un hallazgo frecuente). 
 
C0265 DISPLASIA DE CZECH ASOCIADA A UNA MUTACIÓN DE NOVO EN COL2A1. 
Fernando Santos Simarro1, Miriam Aza Carmona2, Elena Vallespín3, Juan Carlos Silla3, Angela Del Pozo3, Kristina 
Ibáñez3, Pablo Lapunzina2, Karen Elise Heath2 
 
1INGEMM, Hospital Universitario La Paz Madrid (Madrid) España 
2INGEMM, UMDE, CIBERER (Madrid) España 
3INGEMM, CIBERER (Madrid) España 
1 Objetivos 
Describir un caso clínico de displasia de Czech asociado a una mutación de novo en COL2A1. 
La displasia de Czech se ha descrito en muy pocas familias (menos de 15) casi todas de origen checo. 
Las manifestaciones clínicas incluyen una osteoartritis progresiva de inicio temprano, acortamiento de III-
IV metatarsianos y platispondilia siendo la talla normal. En todos los casos se ha identificado la misma 
mutación p.Arg275Cys en heterocigosis en el gen COL2A1. 
2 Material y Método 
Varón de 34 años con displasia esquelética que consulta para evaluación diagnóstica y asesoramiento 
genético. Mayor de tres hermanos, los otros dos sanos, de padres sanos no consanguíneos. Estudiado en 
la infancia inicialmente por retraso constitucional del crecimiento. Ha precisado tratamiento ortopédico de 
cifoescoliosis en la adolescencia. A los 15 años epifisiolisis bilateral de caderas por lo que precisó 
corrección quirúrgica, actualmente artrosis grave de cadera izquierda. Alteración de la marcha. Pérdida 
auditiva bilateral leve y defecto de refracción. La exploración muestra talla en rango de la normalidad, sin 
rasgos faciales particulares, paladar normal. Tórax un poco corto, columna alineada. Extremidades 
superiores con limitación a la extensión completa de codos, manos con dedos cortos y engrosamiento de 
articulaciones interfalángicas. Pies con acortamiento característico de III-IV metatarsianos. 
Se realiza búsqueda de mutaciones con el panel de secuenciación masiva (NGS) de genes de displasias 
esqueléticas, SkeletalSeqV4 (327 genes). La validación y los estudios de cosegregacion de las variantes 
identificadas fueron realizados mediante secuenciación Sanger. 
3 Resultados 
Se detecta la mutación en heterocigosis, c.823C>T (p.Arg275Cys) en el gen COL2A1 (NM_001844), 
confirmada por secuenciación Sanger y ausente en la muestra de ambos padres. 
4 Conclusiones 
El estudio molecular confirma el diagnóstico de displasia de Czech siendo este el primer caso comunicado 
de origen español y la primera vez que se identifica el origen de novo de la mutación c.823C>T 
(p.Arg275Cys) en COL2A1. 
 
 
C0268 CARACTERIZACIÓN GENÉTICA DE PACIENTES CON ANIRIDIA CONGÉNITA EN 
ESPAÑA 
Fiona Blanco Kelly1, Cristina Villaverde2, Luciana R. Jacy da Silva2, María Palomares3, María Tarilonte3, Ascensión 
Giménez2, Camilo Vélez2, Patricia Ramos2, Ignacio Arroyo4, Pablo Lapunzina3, Almudena Avila-Fernandez2, Isabel 
Lorda2, María José Trujillo-Tiebas2, Carmen Ayuso2, Marta Corton2 
 
1Departamento de Medicina Genetica. Instituto de Investigacion Sanitaria Fundación Jiménez Díaz Madrid (Madrid) 
España 
2Departamento de Medicina Genética. Instituto de Investigacion Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD). Hospital 
Universitario Fundación Jiménez Díaz (Madrid) España 
3Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), IdiPaz, Hospital Universitario La Paz, Madrid (Madrid) España 
4Servicio de Pediatría. Hospital San Pedro de Alcántara. (Caceres) España 
1 Objetivos 
La aniridia congénita es una enfermedad genética con herencia autosómica dominante, causada por la 
haploinsuficiencia del gen PAX6, localizado en cr.11p13. Presenta afectación panocular, caracterizada por 
una hipoplasia del iris y puede aparecer aislada o formando parte de un síndrome, como el síndrome de 
WAGR (tumor de Wilms, Aniridia, anomalías Genitourinarias y Retraso mental). El principal objetivo de 
este estudio ha sido definir el espectro mutacional de la aniridia en poblaciónespañola. 
2 Material y Método 
En unacohorte de 73 familias españolas con aniridia (aislada o sindrómica) se realizó un análisis genético 
de PAX6 y la región 11p13 mediante una combinación de secuenciación Sanger, NGS, MLPA, FISH, 
cariotipo y aCGH. 
3 Resultados 
El 52% (38/73) de los casos presentan 33 mutaciones puntuales diferentes en la secuencia codificante de 
PAX6, incluyendo 30 variantes de pérdida de función y 3 mutaciones missense / deleción in-frame. En 
total, el 45% (15/33) de las variantes no habían sido previamente descritas. Adicionalmente, encontramos 
5 (7 familias) variantes de significado inciertoen regiones no codificantes, cuya posible patogenicidad está 
actualmente siendo evaluada mediante análisis in vitro e in vivo. 
En el 23% (17/73) de los casos, se han identificado reordenamientos genómicos en la región 11p13: 3 
deleciones multi-exónicas, 4 deleciones de elementos reguladores upstream de PAX6, 9 síndromes de 
deleción de genes contiguos y una traslocación tr.(6,11). El uso de aCGH personalizado permitió precisar 
el tamaño, los puntos de rotura y los genes involucrados. 
4 Conclusiones 
El estudio molecular de PAX6 nos ha permitido identificar la causa de la Aniridia en el 75% (55/73) de 
nuestros pacientes, y la posible causa en 7 familias adicionales (55+7, 85%). Este estudio demuestra la 
utilidad de nuevas técnicas genómicas en el estudio de la Aniridia, permitiendo aumentar la tasa 
diagnóstica mediante un análisis más preciso de la región genómica 11p13 y de las regiones no 
codificantes de PAX6. 
 
C0270 SÍNDROME DE LA CHAPELLE (VARÓN 46,XX): CARACTERIZACIÓN GENÉTICO 
CLÍNICA. 
Karen Mabel Pinto Tapia, Cristina Torreira Banzas, María Milagros Blanco Pérez, Alfredo Repáraz Andrade, María 
Amalia Andrade Olivié 
 
Hospital Alvaro Cunqueiro, Vigo (Pontevedra) España 
1 Objetivos 
INTRODUCCION 
Es una enfermedad infrecuente, representa 2%de casos de infertilidad masculina. 
La mayoría presentan fenotipo masculino, testículos pequeños y azoospermia. Pueden asociar 
ginecomastia, talla baja, criptorquidia e hipospadias. 
El 5-10%de azoospermia u oligoespermia se asocian a microdeleciones del brazo largo del 
crom.Y(región-AZF). 
Se produce recombinación de novo anómala entre crom.X e Y en meiosis paterna, la consecuencia es un 
crom.X con región SRY+(80-90%). El SRY(TDF) condiciona el fenotipo masculino, y la ausencia del brazo 
largo(AZF) explica la azoospermia. La deleción más frecuente es AZFc(~80%), seguido de AZFa(0.5-4%), 
AZFb(1-5%) y AZFbc(1-3%). 
 
2 Material y Método 
CASO CLINICO Y METODO 
Caso1. 34 años. Remitido de Ginecología por infertilidad. 
Caso2. 38 años. Remitido de Endocrinología por Hipogonadismo hipergonadotropo, talla baja y 
obesidad. Crecimiento y pubertad retrasados, adipomastia y ginecomastia. Atrofia testicular bilateral. 
Caso3. 40 años. Remitido de Hematología por cariotipo M.Osea: Sd.Klinefelter. Linfoma 
Linfoplasmocítico. Con hipodesarrollo sexual, adipomastia, testes hipodesarrollados. 
Caso4. 19 años. Remitido de Urología por atrofia testicular bilateral e hipogonadismo 
hipergonadotropo. Pubertad retrasada y caracteres sexuales secundarios normales. 
 El diagnóstico se basa en el cariotipo, identificándose incongruencia entre el sexo 
cromosómico(femenino), y fenotipo gonadal(masculino). FISH y QF-PCR para confirmar la presencia en el 
crom.X de región-SRY. 
3 Resultados 
RESULTADOS 
 CASO1 CASO2 CASO3 CASO4 
Espermiograma Azoospermia Azoospermia NR Azoospermia 
QF-PCR 
Aneploidias NR NR 
XX,región 
SRY XX,regiónSRY 
QF-PCR 
Microdeleciones 
crom.Y 
NR NR NR Deleción completa región AZF y presencia SRY 
Cariotipo 
 
46,XX 
 
46,XX 
 
46,XX 
 
46,XX 
 
FISH 
nuc ish(CEPXx2), 
(SRYx1) 
genSRY+ genSRY+ 
genSRY+ 
 
genSRY+ 
 
NR:No realizado. 
4 Conclusiones 
CONCLUSIONES 
Siendo un síndrome con fenotipos variables es necesario un diagnóstico citogenético que incluya 
cariotipo, FISH y QF-PCR para identificarlo correctamente, que además nos permite diferenciarlo del 
Sd.Klinefelter principalmente. El oportuno tratamiento hormonal ha demostrado mejorar la calidad de vida. 
Realizar un asesoramiento genético y valoración psicológica es fundamental así como una actuación 
multidisciplinaria orientada a no poner en duda la identidad sexual del paciente. 
 
C0277 SÍNDROME HIPER-IGM DE TIPO 2 ASOCIADO A POLIPOSIS LINFOMATOSA 
RECTOSIGMOIDEA 
Francisco Mora López, Miriam Vilches, Raquel de la Varga Martínez, Antonio Nieto, Carmen Rodríguez, Almudena 
Sampalo 
 
Servicio de Inmunología, UGC de Hematología e Inmunología. Hospital Universitario Puerta del Mar (Cádiz) España 
1 Objetivos 
El Síndrome de Hiper-IgM (SHIGM) es una inmunodeficiencia primaria infrecuente, caracterizada por 
ausencia o niveles bajos de IgG, IgA e IgE y niveles normales o aumentados de IgM. 
El SHIGM 1 es la forma más común, se debe a mutaciones en CD40LG y tiene herencia ligada a X. El 
SHIGM 2 es autosómico recesivo y es causado por mutaciones en AICDA. 
La enfermedad suele manifestarse en la infancia con infecciones bacterianas recurrentes, respiratorias y 
gastrointestinales, puede presentarse también hiperplasia linfoide y autoinmunidad. 
Presentamos el caso de un individuo de 26 años original de China que es estudiado por un cuadro de 
rectorragia. Se detectó una poliposis linfomatosa rectosigmoidea con hiperplasia folicular linfoide benigna. 
La cuantificación de Igs fue anormal: IgG <4 mg/dL, IgA <5 mg/dL, IgE <2 UI/ml, IgM 2514 mg/dL. El 
paciente no refiere historial de infecciones bacterianas recurrentes. No hay constancia de consanguinidad 
entre los padres. 
2 Material y Método 
Secuenciación Sanger de los genes CD40LG y AICDA. 
3 Resultados 
No se detectaron mutaciones en CD40LG. La secuenciación del gen AICDA detecta dos mutaciones en 
heterocigosis: c.295C>T (p.Arg99*) y c.520A>G (p.Arg174Gly). Ninguna de las dos mutaciones ha sido 
descrita previamente. La primera de ellas crea un codón de STOP prematuro. La segunda es un cambio 
no conservativo que afecta a un residuo de Arg altamente conservado, el análisis mediante PolyPhen-2 la 
clasifica como patogénica. 
4 Conclusiones 
Los resultados confirman el diagnóstico de SHIGM2 (OMIM#605258). El SHIGM2 suele presentarse en 
los primeros años de vida con infecciones respiratorias y gastrointestinales recurrentes aunque el 
diagnóstico en la edad adulta no es infrecuente, como ocurre en este caso. La presentación en nuestro 
paciente es atípica ya que no hay historial de infecciones recurrentes y el paciente llega a consulta por 
una poliposis linfomatosa intestinal. La hiperplasia linfoide es frecuente en el SHIGM2, pudiendo afectar a 
las placas de Peyer. 
 
C0296 PACIENTE PERUANO CON REARREGLO CROMOSÓMICO 18P-/18Q+ Y SU 
CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO 
Julio Poterico Rojas1, Flor Vásquez Rojas2, Miguel Chávez Pastor2, Félix Chavesta2, Milana Trubnykova Pastor2, Hugo 
Abarca Barriga2 
 
1Universidad Peruana Cayetano Heredia Lima (Lima) Peru 
2Instituto Nacional de Salud del Niño (Lima) Perú 
1 Objetivos 
Los portadores de inversiones pericéntricas en el cromosoma 18 pueden tener descendencia con 
recombinantes cromosómicos. Así, los pacientes con ganancias y pérdidas submicroscópicas en el 
cromosoma 18 han venido siendo reportados correlacionándose su genotipo con el fenotipo. Presentamos 
un paciente peruano con este tipo de rearreglo cromosómico, con discapacidad intelectual, dismorfia y 
hematuria microscópica persistente. 
2 Material y Método 
Se realizó en el paciente y familiares el estudio de cariotipo convencional en sagre periférica con bandeo 
GTG. El genoma del probando tuvo análisis molecular mediante microarrays cromosómicos. Se utilizó la 
plataforma GeneChip CytoScan 750K Array (Affymetrix, USA), incluyendo marcadores 550,000 no 
polimórficos y200,436 marcadores de polimorfismos de nucleótido simple (SNP). Se consideraron como 
variantes de número de copias (CNVs) a las ganancias y pérdidas que afectaron un mínimo de 25 
marcadores y pérdida de heterocigosidad (LOH) comprometiendo más de 5 Mpbs. Estos estudios 
contaron con el consentimiento informado de la familia. 
3 Resultados 
Encontramos una inversión pericéntrica en el cromosoma 18 en la madre del probando 
18[inv(18)(p11.2q21.3)], y esta alteración fue transmitida a 3 hermanos del caso índice. Nuestro paciente 
mostró en el cariotipo un recombinante cromosómico del 18, contando con un cariotipo: 
46,XY,rec(18)dup(18q)inv(18)(p11.2q21.3)mat. En el análisis cromosómico por microarrays se 
encontraron una zona de pérdida (18p11.32p11.21(136,227-11,246,728)x1) en el brazo corto y dos zonas 
de ganancias (18q22.1q23(62,142,135-74,982,796)x3 y 18q23(74,983,927-78,013,728)x3) en el brazo 
largo de este cromosoma. Nuestro paciente muestra características clínicas más parecidas a las 
descripciones de pacientes con síndrome 18p- que aquellas reportadas en trisomías parciales del brazo 
largo de este cromosoma. 
4 Conclusiones 
Los pacientes con el síndrome 18p-/18q+ muestran una variedad en la correlación genotipo-fenotipo, 
posiblemente mediados por otros efectos más allá de la haploinsuficiencia. Nuestro paciente cuenta con 
hematuria microscópica persistente y esta observación podría ser explicada por haploinsuficiencia en el 
gen LAMA1. 
 
C0315 MUTACIÓN EN MOSAICO DEL GEN RASA1 CAUSANTE DE SÍNDROME PARKES-
WEBER 
Víctor Martínez-Glez1, Lara Rodríguez-Laguna2, Pilar Méndez Pérez3, Juan Carlos López-Gutiérrez4, Gema Gordo2 
 
1INGEMM - HULP Madrid (Madrid) España 
2Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM-CIBERER-IdiPAZ) Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
3Unidad de Genética, Servicio de Inmunología y Genética, Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz (Badajoz) 
España 
4Departamento de CIrugía Plástica Pediátrica, Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
1 Objetivos 
El síndrome Parkes-Weber asociado al gen RASA1 se caracteriza por malformaciones capilares 
asociadas a múltiples fístulas arterio-venosas y a hipertrofia de miembros afectados. Describimos el 
primer caso detectado de mutación en mosaico en RASA1 causante de este síndrome. 
2 Material y Método 
Niña de 16 meses de vida con malformaciones capilares múltiples (glabela, axila, región abdominal y 
muslo derecho), entre las que destacan las de mano y antebrazo izquierdo por estar asociadas a 
sobrecrecimiento. Se obtuvo ADN a partir de linfocitos de sangre periférica y de biopsia de tejido afecto. 
Se estudió el gen RASA1 por medio de un panel custom de NGS a profundidad media de 300 lecturas. 
Para el análisis bioinformático se utilizaron las herramientas trimmomatic, bowtie2, picard-tools, samtools 
y GenomeAnalysisTK version. Las variantes detectadas se validaron por pirosecuenciación. 
3 Resultados 
La paciente presenta la variante NM_002890.2(RASA1):c.1248T>A (p.Tyr416*) que genera un codón de 
stop en el exón 8 del gen RASA1. La variante se detecta en ADN obtenido a partir de sangre periférica en 
un mosaico del 7%, así como en ADN de biopsia de tejido afecto en mosaico del 19%. La presencia de 
mosaicismo fue contrastada en ambas muestras por medio de la técnica de pirosecuenciación, capaz de 
detectar mosaicos superiores al 5%. 
4 Conclusiones 
Mutaciones heterocigotas en este gen son causantes del Síndrome de Parkes-Weber. Por otro lado, se 
han descrito 2 familias con una mutación germinal heterocigota causante de la enfermedad, en la que uno 
de sus miembros presenta además un “second hit” para este mismo gen presente únicamente en tejido 
afectado. Sin embargo, este es el primer caso con una única mutación en mosaico bajo presente tanto en 
sangre como en tejido afecto, incluyendo al Síndrome Parkes-Weber entre el cada vez más amplio grupo 
de patologías asociadas a mosaicismo. 
 
C0320 MUTACIONES EN HETEROCIGOSIS EN ACAN COMO RESPONSABLES DE TALLA 
BAJA 
Lucia Sentchordi Montane1, Miriam Aza Carmona2, Sara Benito-Sanz2, Mª Consuelo Sánchez Garre3, Pablo Prieto 
Matos4, Alfonso Lechuga Sancho5, Pablo Ruiz Ocaña5, Ana C Barreda Bonis6, Fernando Santos Simarro2, Isabel 
González Casado6, Karen E Heath2 
 
1Hospital Infanta Leonor Madrid (Madrid) España 
2INGEMM, Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ, UAM, (Madrid) España 
3Hospital Terrassa (Barcelona) España 
4Hospital Universitario Salamanca (Salamanca) España 
5Hospital Puerta del Mar (Cádiz) España 
6Hospital Universitario La Paz, (Madrid) España 
1 Objetivos 
Recientemente se han descrito mutaciones heterocigotas en ACAN en familias con talla baja leve-
moderada, maduración ósea adelantada, braquidactilia, dismorfia leve, cese del crecimiento precoz, 
osteoartritis precoz y discopatía degenerativa. Presentamos las características clínico-genéticas de 13 
familias con talla baja con mutaciones heterocigotos en ACAN. 
2 Material y Método 
Se estudió una cohorte de pacientes con talla baja y alteraciones esqueléticas leves remitidos desde 
endocrinología pediátrica y genética clínica tras descartar patología conocida. Se revisaron datos 
familiares, de crecimiento y serie ósea. Se realizó un panel de secuenciación masiva (SKELETALSEQ.V1-
V6, 315-368 genes relacionados con displasias esqueléticas). Las variantes encontradas fueron 
interpretadas con herramientas de predicción de patogenicidad y validadas posteriormente mediante 
secuenciación Sanger. Se realizó estudio de segregación familiar. 
3 Resultados 
Se encontraron mutaciones en heterocigosis en ACAN en 13 pacientes (3 nonsense, 1 frameshift, 9 
missense). La edad media fue 10.2 años (6 hombres y 7 mujeres). La talla media -2.98 DE. 12 pacientes 
presentaron al menos un progenitor con talla baja, pudiendo comprobarse mutaciones en ACAN en 11 de 
ellos (rango de tallas -5.9/-1.79 DE). 9 pacientes presentaron una maduración esquelética acorde o 
retrasada y 3 presentaron maduración adelantada. 3 pacientes presentaron acortamiento de 
extremidades, 7 braquidactilia, 6 primer metacarpiano corto y 9 pacientes dismorfia leve. 6 pacientes 
presentaron anomalías en la serie ósea. Dos familias presentan artropatía precoz o discopatía 
degenerativa. 
4 Conclusiones 
Se describen 13 pacientes con mutaciones en heterocigosis en ACAN ampliando la serie descrita hasta 
ahora. La presencia de edad ósea adelantada, osteoartritis precoz y dismorfia orientan el diagnóstico. Sin 
embargo el elevado número de pacientes encontrados sugiere que ACAN deba considerarse no sólo en 
estos supuestos sino también en familias con talla baja y anomalías esqueléticas leves, lo que expande el 
espectro clínico de esta entidad. 
 
 
C0326 HALLAZGOS ACCIDENTALES EN SECUENCIACIÓN MASIVA: CARACTERIZACIÓN 
FUNCIONAL DE UNA NUEVA MUTACIÓN DEL GEN FGF23 E IMPLICACIONES 
DIAGNÓSTICAS 
Mª Pilar López Garrido1, Ingrid Johana Rojas Arizmendi1, Mª Carmen Carrascosa Romero2, Francisco Sánchez 
Sánchez1 
 
1Universidad de Castilla-La Mancha Albacete (Albacete) España 
2Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (Albacete) España 
1 Objetivos 
La secuenciación de exomas y paneles de genes resulta de gran utilidad para el diagnóstico y 
asesoramiento genético de Enfermedades Minoritarias, donde la mayoría de casos son pediátricos 
monogénicos. El uso de estas técnicas puede conllevar la obtención de hallazgos accidentales, es decir, 
variantes genéticas potencialmente patogénicas que a priori no correlacionan con la clínica familiar pero 
que podrían desempeñar un papel deletéreo en un futuro. En este sentido, se ha detectado una variante 
nueva (p.Pro30Ser) de significado incierto en el gen FGF23 en un paciente con Síndrome trino-rino-
falángico. Las mutaciones en este gen se han asociado con raquitismo hipofosfatémico y calcinosis 
tumoral hipofosfatémica,dependiendo del efecto dominante o recesivo de la mutación, respectivamente. 
Los objetivos de este estudio son caracterizar funcionalmente esta variante, determinar su grado de 
patogenicidad, y establecer el patrón de herencia en la familia estudiada. 
2 Material y Método 
Se han realizado análisis in silico para evaluar el efecto de la mutación. Además, se ha expresado la 
versión silvestre y mutante del gen FGF23 en células humanas HEK-293T, y se ha analizado mediante 
Western Blot el procesamiento y la secreción de la proteína, puntos clave de la funcionalidad de la misma. 
3 Resultados 
Los estudios in silico muestran un elevado grado de conservación evolutiva e indican un efecto deletéreo 
de la variante Pro30Ser. Este efecto es confirmado con el estudio funcional en el que se observa la 
inhibición de la secreción de la proteína mutante. 
4 Conclusiones 
La mutación Pro30Ser del gen FGF23 provoca una pérdida de función proteica y podría causar calcinosis 
tumoral hipofosfatémica siguiendo un patrón de herencia autosómico recesivo. En el caso estudiado, al 
estar la mutación presente en heterocigosis, el paciente sería portador sano para esta patología. El 
estudio de los hallazgos accidentales en secuenciación masiva es imprescindible para ofrecer un 
adecuado diagnóstico y asesoramiento genético a las familias afectadas. 
 
C0342 LAS MUTACIONES EN EL GEN PIK3R1 SE ASOCIAN A APDS2, SÍNDROME 
SHORT O A AMBOS 
Maria Bravo Garcia-Morato1, Sixto García Miñaúr2, Javier Molina Garicano3, Fernando Santos Simarro2, Eduardo López 
Granados1, Antonio Ferreira Cerdán1, Rebeca Rodríguez Pena1 
 
1Unidad de Inmunología, Hospital Universitario La Paz Madrid (MAD) España 
2INGEMM, Hospital Universitario La Paz (Madrid) España 
3Servicio de Pediatría, Complejo Hospitalario de Navarra (Navarra) España 
1 Objetivos 
El gen PIK3R1 codifica para 3 subunidades reguladoras que forman parte de las enzimas PIK3 kinasas. 
Diferentes mutaciones en este gen se han asociado en literatura a dos fenotipos distintos: las que originan 
una pérdida del exón 11 generan una inmunodeficiencia primaria conocida como APDS2 y cambios de 
aminoácido en los últimos exones del gen, a síndrome SHORT. Presentamos dos pacientes en los que 
ambas entidades están presentes. 
2 Material y Método 
La secuenciación masiva fue llevada a cabo mediante la utilización de un panel de diseño propio. La 
secuenciación tipo Sanger fue realizada en nuestro centro. 
3 Resultados 
El paciente 1 es un niño de 10 años de edad que presenta, entre otras, infecciones respiratorias 
recurrentes, episodios linfoproliferativos, cardiopatía congénita, sordera, fallo de crecimiento y escaso 
panículo adiposo. Su estudio inmunológico e historia de infecciones fueron compatibles con APDS2 
mientras que fenotípicamente cumplía criterios de síndrome SHORT. Se detectó la mutación 
c.1425+1G>A (NM_181523), que previamente había sido asociada a APDS2. 
El paciente 2 es un varón que presentó infecciones respiratorias de repetición desde el nacimiento, 
cardiopatía congénita, sordera y fallo de medro. A los 4 años empezó a presentar procesos 
linfoproliferativos. A los 20 años desarrolló un linfoma no- Hodgkin que respondió al tratamiento. Seis 
meses después, desarrolló un linfoma tipo Hodgkin clásico que también respondió al tratamiento. Sin 
embargo, a los 26 años falleció debido a una recaída de su primer linfoma. Inmunológicamente cumplía 
criterios de APDS2 mientras que sus datos fenotípicos eran consistentes con síndrome SHORT. Se 
detectó la mutación c.1425+1G>T (NM_181523), que previamente había sido asociada a APDS2. 
4 Conclusiones 
Los pacientes con mutaciones en el gen PIK3R1 deben ser evaluados por inmunólogos y genetistas 
clínicos, dado que pueden tener dos fenotipos asociados a un único genotipo. 
 
C0347 MUTACIONES GERMINALES EN MTOR (SÍNDROME DE SMITH-KINGSMORE): UN 
NUEVO SÍNDROME CON MACROCEFALIA, DISCAPACIDAD INTELECTUAL Y 
CONVULSIONES. PRESENTACIÓN DE 4 CASOS 
Gema Gordo1, Jair Tenorio1, Pedro Arias1, Fernando Santos-Simarro1, Sixto García-Miñaur1, Julián Nevado1, Elena 
Vallespín1, Irene Dapía1, María Palomares1, Ángela Del Pozo1, Eva Barroso1, Víctor L. Ruíz-Pérez2, Víctor Martínez-
Glez1, Pablo Lapunzina1 
 
1Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM-CIBERER-IdiPAZ) Hospital Universitario La Paz Madrid (Madrid) 
España 
2Instituto de Investigación “Alberto Sols" (IIB-CIBERER-UAM) (Madrid) España 
1 Objetivos 
Los síndromes con macrocefalia, discapacidad intelectual y epilepsia (MDIE) son infrecuentes y de difícil 
diagnóstico. Recientemente (2013) se ha descrito un nuevo síndrome de MDIE causado por mutaciones 
germinales, constitutivas en el gen mTOR, denominado Síndrome de Smith-Kinsgmore (SSK, 
MIM616638; ORPHA457485). Hasta el momento, sólo 24 pacientes en todo el mundo se han reportado 
con mutaciones germinales en mTOR. El objetivo de este estudio es presentar cuatro pacientes con 
mutaciones constitutivas en mTOR, los únicos de España según nuestro conocimiento. 
2 Material y Método 
Se realizaron estudios de secuenciación masiva mediante uso de un panel customizado, el cual incluye 
genes relacionados con sobrecrecimientos, en una serie de pacientes con diagnóstico de 
sobrecrecimiento, macrocefalia o ambos hallazgos. 
3 Resultados 
Se hallaron cuatro pacientes (dos de ellos hermanos) con mutaciones germinales en mTOR, que 
presentaban clínicamente hiperpigmentación siguiendo líneas de Blaschko en brazos y piernas, 
estrabismo, hipotonía, hipoglucemia neonatal, hipospadias, malformación capilar facial y/o en los 
hombros, talipes bilaterales equinovarus, disminución de la grasa subcutánea, retraso en la edad ósea, 
ventriculomegalia, gliosis, cavum vergae, malformación venosa periventricular, hemimegelencefalia y 
macrocefalia. Los pacientes presentaban las siguientes mutaciones de ganancia de función: c.5395G>A 
(p.Glu1799Lys), c.4448G>A (p.Cys1483Tyr) y c.6605T>G (p.Phe2202Cys) en dos hermanos. 
4 Conclusiones 
No hay una clara correlación genotipo-fenotipo en el SSK. Las mutaciones puntuales en mTOR resultan 
en ganancia de función y se agrupan principalmente en los dominios FAT y quinasa de la proteína. 
Aproximadamente la mitad de los pacientes descritos hasta el momento (13/28) tienen la mutación 
p.Glu1799Lys. Debe considerarse el diagnóstico de SSK en todo paciente con DI, macrocefalia y 
epilepsia. 
 
C0353 SÍNDROMES DE SOBRECRECIMIENTO ASOCIADOS A PIK3CA: ESTUDIO 
GENÉTICO EN UNA COHORTE ESPAÑOLA DE 63 PACIENTES 
Gema Gordo1, Lara Rodríguez-Laguna1, Kristina Ibañez1, Jair Tenorio1, Pedro Arias1, Elena Vallespín1, Irene Dapía1, 
Ángela Del Pozo1, Juan Carlos Silla1, Encarnación Guillén-Navarro2, Jordi Rosell3, Juan Carlos López-Gutiérrez4, Pablo 
Lapunzina1, Víctor Martínez-Glez1 
 
1Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM-CIBERER-IdiPAZ) Hospital Universitario La Paz Madrid (Madrid) 
España 
2Unidad de Genética Médica, Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia) España 
3Unidad de Genética. Hospital Son Espases (Palma de Mallorca) España 
4Servicio de Cirugía Plástica Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. (Madrid) España 
1 Objetivos 
El espectro PROS (PIK3CA related overgrowth spectrum), entre los que se incluyen síndromes como 
MCAP o CLOVES, se caracteriza por sobrececimiento segmentario y anomalías vasculares; y está 
causado por mutaciones somáticas en PIK3CA. Presentamos un protocolo bioinformático y experimental 
para el diagnóstico de pacientes con PROS. 
2 Material y Método 
Se diseñó un panel custom de NGS incluyendo 20 genes relacionados con sobrecrecimiento y 
malformaciones vasculares. Se estudiaron muestras de ADN de sangre, saliva y/o tejido afecto en 63 
pacientes PROS. Las variantes encontradas se validaron por Sanger para mosaicos >20%, 
pirosecuenciación para mosaicos entre el 5y el 20% y Droplet Digital PCR (ddPCR) para variantes 
inferiores al 5%. Ésta última fue también utilizada para detectar las 3 variantes frecuentes descritas para 
PROS en muestras con resultado negativo por NGS. 
3 Resultados 
A la fecha detectamos mutaciones en PIK3CA en 24 pacientes, 13/36 MCAP (36%), 10/25 CLOVES 
(40%) y 1/2 macrodactilias (50% por ddPCR). Los porcentajes de lectura varían según el tejido estudiado, 
siendo más altos los porcentajes para MCAP. Una de las mutaciones no se ha descrito previamente. En 
CLOVES las mutaciones sólo están presentes en tejido afecto, como se esperaba. En MCAP el 
porcentaje de mosaicismo es mayor en tejido afecto, pero también hemos detectado mutaciones en saliva 
e incluso en algunas muestras de sangre (en mosaicos bajos). También encontramos una mutación 
germinal en un paciente MCAP. Además de PIK3CA, hemos detectado mutaciones (mosaico y línea 
germinal) en otros dos genes incluidos en la vía PI3K-AKT-MTOR en 4 pacientes MCAP. 
4 Conclusiones 
La combinación de panel custom de NGS y ddPCR (para mutaciones frecuentes) nos ha permitido 
detectar mosaicos entre el 1% y el 50% en pacientes con PROS. La capacidad de detección de variantes 
en mosaicos bajos en muestras de saliva permitirá prescindir en algunos casos de la necesidad de 
realizar biopsias (método invasivo). 
 
C0355 CARACTERIZACIÓN DE SÍNDROMES DE RETINA Y CILIOPATÍAS ASOCIADAS 
MEDIANTE UNA ESTRATEGIA COMBINADA DE PANEL DE NGS Y ACGH 
Iker Sánchez Navarro1, Luciana Rodrigues-Jacy da Silva2, Fiona Blanco-Kelly3, Olga Zurita3, Noelia Sanchez-Bolivar3, 
Mª Isabel Lopez-Molina4, Saoud Tahsin Swafiri3, Pablo Mínguez3, Rosa Riveiro-Alvarez3, Isabel Lorda3, Rocío Sanchez-
Alcudia3, Raquel Perez-Carro3, Almudena Avila-Fernandez3, Marta Corton3, Carmen Ayuso3 
 
1Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) Madrid (Madrid) España 
2Universidade de Mogi das Cruzes (São Paulo) Brasil 
3Servicio de Genética, FJD (Madrid) España 
4Servicio Oftalmología, FJD (Madrid) España 
1 Objetivos 
Los síndromes de retina son un grupo heterogéneo de enfermedades tanto clínica como genéticamente 
compuesto por anomalías retinianas con diversas manifestaciones sistémicas incluyendo sordera, 
alteraciones neurológicas, enfermedad renal y malformaciones congénitas entre otras. Incluyen 
enfermedades ciliopáticas (síndromes de Alström, Bartet-Biedl y Joubert); otras entidades clínicas bien 
definidas (síndromes de Cohen, Stickler y enfermedad de Refsum) y casos con enfermedad sistémica sin 
definir. La caracterización clínica y molecular de estos pacientes supone un enorme reto en el contexto 
clínico. 
2 Material y Método 
Una cohorte de 47 casos índice con síndromes de retina heterogéneos se estudiaron por secuenciación 
masiva mediante un panel dirigido de 121 genes (tanto para SNVs como para CNVs). En 14 de dichos 
pacientes se llevó a cabo un análisis de aCGH complementario. 
3 Resultados 
Se identificaron mutaciones patogénicas en 13 de los 47 casos, lo que indica una tasa global de 
diagnóstico del 28%. En total se detectaron 20 mutaciones en 11 genes (ABCC6, ALMS1, BBS1, CEP41, 
CEP290, IFT27, MKKS, OTX2, PEX1, USH2A, VPS13B), 12 de ellas nuevas. El 60% de los pacientes con 
ciliopatías se diagnosticaron molecularmente. Cuatro familias con diagnóstico previo incierto o no 
diagnosticadas se caracterizaron molecularmente. Además, mediante aCGH, se identificó la coexistencia 
de los síndromes de Usher y Koolen de Vries en un caso esporádico. 
4 Conclusiones 
Se demuestra que este panel de genes en combinación con el abordaje de aCGH es una estrategia útil 
para la caracterización molecular y así guiar el pronóstico y ayudar en el consejo genético en pacientes 
con patología retiniana y síndromes complejos no diagnosticados 
 
C0356 RIESGO A PRIORI DEL RENDIMIENTO DIAGNÓSTICO DEL ARRAY-CGH EN 
FUNCIÓN DE LA CLÍNICA PRESENTADA POR EL PACIENTE CON TRASTORNO DEL 
NEURODESARROLLO: NUESTRA EXPERIENCIA 
Raluca Oancea Ionescu1, María Fenollar Cortés2, Adrian García Ron3, Olga Pérez Rodríguez3, Teresa De Santos 
Moreno3, Diego López De Lara3, María Carmen Cotarelo Pérez2 
 
1H.U. Clínico de San Carlos, AACC Madrid (Madrid) España 
2Sección de Genética, Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Clínico San Carlos (Madrid) España 
3Servicio de Pediatría, Hospital Clínico San Carlos (Madrid) España 
1 Objetivos 
El array-CGH presenta un rendimiento diagnóstico para pacientes con discapacidad intelectual de entre el 
26-35%. Las expectativas puestas por los profesionales y familiares de afectos en esta tecnología, deben 
ser moduladas en la consulta de Genética prestest. Se pretende estimar el riesgo a priori del rendimiento 
diagnóstico del array-CGH en función de la clínica presentada por el paciente en la consulta de genética 
en una serie de pacientes con trastornos del neurodesarrollo. 
2 Material y Método 
Estudio descriptivo retrospectivo de 98 casos con estudio de array-CGH 400K ó 180K en función de la 
clínica asociada. A todos los pacientes se les realizó un cariotipo y se confirmó, en los que se pudo, 
mediante otra técnica la alteración encontrada. En la consulta se recogió la anamnesis y la exploración. 
3 Resultados 
Se encontró un 35% de CNVs causales, un 15% de significado incierto y el resto, normal. En los casos 
patológicos, además del trastorno en el neurodesarrollo, el 74% presentaba dismorfia facial, el 44% 
malformación mayor asociada, el 27% epilepsia, el 17% historia prenatal positiva y un 4%TEA. 
En el total de pacientes con trastorno del neurodesarrollo que acudieron a la consulta, se puede estimar 
que si además presentan dismorfia, la rentabilidad diagnóstico fue de un 42%; si es malformación 
asociada, un 37%; con epilepsia, un 34%; con historia prenatal positiva, un 28% y con TEA, un 9%. 
4 Conclusiones 
La presencia de la dismorfia y las malformaciones asociadas, junto al trastorno del neurodesarrollo, 
constituye un criterio mayor suficiente para estudio de array-CGH y permite preveer un resultado 
patológico alrededor del 40%. En el resto de criterios, la rentabilidad diagnostico disminuye por lo que es 
necesario comunicárselo tanto a los profesionales como a los familiares de los afectos con el fin de no 
levantar falsas expectativas y ampliar los estudios diagnóstico. 
 
C0360 REVISIÓN DE 19 CASOS CON SÍNDROME DE DUPLICACIÓN 15Q 
Elena Mansilla Aparicio1, Fe García-Santiago1, Mª Angeles Mori2, Julian Nevado2, Sixto García- Miñaur3, Patricia 
Vallcorba4, Luis Fernández2, María Palomares2, Blanca Fernández4, Teresa Ramos4, Pablo Lapunzina6 
 
1Hospital Universitario La Paz. CIBERER U753, INGEMM. Sección de Citogenética madrid (Madrid) España 
2Hospital Universitario La Paz. CIBERER U753 INGEMM. Sección de genómica estructural y funcional (Madrid) España 
3Hospital Universitario La Paz. CIBERER U753 INGEMM. Sección de genética clínica. (Madrid) España 
4Hospital Universitario La Paz. INGEMM. Sección de citogenética. (Madrid) España 
5Hospital Universitario La Paz. Coordinador INGEMM. Sección de genética clínica. CIBERER (Madrid) España 
1 Objetivos 
La duplicación de la región 15q11-13 (incluye la región crítica del síndrome de PW/Angelman) puede 
ocurrir por un duplicación intersticial en tandem o por la presencia de un cromosoma 15 
marcador isodicéntrico (inv dup(15) o idic(15)) que da lugar a una trisomía o tetrasomía de esa región. 
El objetivo de este trabajo es revisar los casos diagnosticados con duplicación de la región 15q11-13 en el 
INGEMM, en los que se determinará el tamaño de la duplicación, el origen parental, si se trata de una 
duplicación intersticial o un marcador y se intentará establecer una correlación fenotipo-genotipo. 
2 Material y Método 
Disponemos de 19 casos, el fenotipo de todos los pacientes ha sido valorado en la consulta de genética 
clínica de nuestra unidad. 
En los