SEPSE E consequencias funcionais

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SEPSE E DISFUNÇÃO AGUDA DE ÓRGÃO
Luana Alves Tannous
R3 Medicina Intensiva
16/03/2006
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Introdução
A sepse com disfunção orgânica é comum e freqüentemente fatal.
A incidência e a morbi-mortalidade é subestimada.
Sepse geralmente não é o diagnóstico primário e é sempre pensada como complicação da doença de base.
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Introdução
A incidência tem pico em crianças até 12 meses e e em adultos acima dos 65 anos. 
Incidência: EUA:750000 casos/ano
			 Europa: 200000 casos/ano
Estima-se que a incidência da sepse irá aumentar 1,5% ao ano até 2050, Devido :
	- envelhecimento da população.
	- Aumento da população criticamente doente.
	- Aumento dos procedimentos invasivos e técnicas de monitorização
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Definições
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Definições
Não há justificativa para mudança nos critérios, porém, observar a “aparência séptica”pelos sinais e sintomas:
Gerais: alteração dos estado mental, edema significativo, balanço positivo, hiperglicemia.
Inflamatórios: PCR, procalcitonina.
Hemodinâmico: SVO2 >70%, índice cardíaco >3,5l
Disfunção orgânica: coagulação anormal, íleo paralítico, aumento de bilirrubina.
Perfusão tecidual: livedo, diminuição no enchimento capilar.
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Patogênese
Interação do hospedeiro com o invasor.
O resultado depende da resposta imune, endotélio, mecanismos hemostáticos e da habilidade do paciente em recuperar sua homeostase após a eliminação do agente.
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Patogênese
Fatores do invasor: 
Fatores que predispõem ao crescimento bacteriano num meio normalmente estéril.
Propriedades da cápsula e do envelope, parede celular e fatores metabólicos, como produção de exo e endotoxinas.
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Patogênese
Fatores do hospedeiro:
Depende de mecanismos que suportam a habilidade em resistir as propriedades invasoras dos microrganismos.
Epitélio: primeira barreira para a infecção
Fatores herdados: imunidade inata.
Fatores adquiridos:
	-Quebra na integridade da mb do epitélio
	-Extremos de idade
	-Gênero
	-Raça
	-Comorbidades
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Sistema Imune 
Sistema composto por componentes adaptativos ( céls B e T) e inatos.
A imunidade adaptativa contribui significativamente para a resposta imune e providencia proteção contra futuros encontros com o patógeno, gerando imunidade primária e resposta celular de dias a semanas, tempo inavaliável no paciente séptico.
A imunidade inata responde instantaneamente a agressão.
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Sistema Imune Inato
Componentes celulares da imunidade inata:
Monócitos, macrófagos, neutrófilos, Natural Killer e plaquetas.
3 tipos de receptores:
1) Endocíticos: reconhece os componentes moleculares dos patógenos e estimulam a fagocitose por macrófagos.
2) Sinalizadores: ativa o sinal que dispara a resposta imune responsável por funções celulares, como liberação de citocinas.
3) Secretores: estimulam secreção celular.
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Sistema Imune Inato
“tool gene”: Receptor transmembrana sinalizador em organismos primitivos.
São genes que codificam receptores chamados TRL, que são os reguladores chave da imunidade inata. 
Resposta inata: febre, secreção de interleucinas, fixação de complemento, ativação do macrófagos, ativação da cascata da coagulação.
As citocinas estimuladas pelo TRL levam ao aumento do fator tecidual de macrófagos e monócitos no endotélio e toda a cascata de liberação de outras citocinas envolvida na SIRS.
O fator tecidual está presente na via extrínseca e estimula a cascata da coagulação.
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Sistema Imune Inato
Componentes fluidos da imunidade inata:
São as citocinas e o sistema complemento.
Macrófagos ativos estimulam a secreção de interleucinas pró-inflamatórias, interferon e fator ativador de plaquetas. Isso produz SIRS.
Se a sepse persiste, as citocinas se tornam anti-inflamatórias. Há perda de células B e T por apoptose e há imunossupressão. Conforme progride, o paciente se torna anérgico.
Complemento: faz opsonização e promove inflamação.
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Disfunção das Células Endoteliais
Endotélio tem superfície de 1000 m2: maior órgão do corpo humano.
Servem como interface entre inflamação e coagulação.
A disfunção endotelial é a chave da patogênese da sepse. É secundária ao efeito de endotoxinas e citocinas pró-inflamatórias. 
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Disfunção das Células Endoteliais
Os efeitos da disfunção endotelial são diferentes em cada órgão e mudam ao longo do tempo( pode ser transitória). 
Há aumento dos níveis sanguíneos de trombomodulina, molécula de adesão intercelularI, selectina e Fator de von Willembrand.
Citocinas e células inflamatórias causam dano no endotélio e levam a apoptose. A apoptose induz múltiplas disfunções orgânicas, reduzindo o fluxo microvascular e a habilidade do corpo em restaurar sua homeotase. 
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Fisiopatologia
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Sistema Cárdio-Vascular
A hipotensão induzida pela sepse é multifatorial: redistribuição do fluxo sanguíneo, auto-regulação metabólica, perda de fluido para terceiro espaço, vómitos, diarréia.
Inicialmente: RVS alta e DC pode ser diminuído.
Tipicamente: RVS diminuída e DC aumentado = estado hiperdinâmico.
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Sistema Cárdio-Vasuclar
Miocárdio:
40% dos pacientes podem ter disfunção miocárdica reversível.
Ocorre no início da sepse, progride nos primeiros 3 dias e resolve em 7-10 dias.
Injúria miocárdica mediada por citocinas induz dano miofribrilar e injúria de reperfusão pós isquemia. 
Pode ser sistólica, diastólica ou biventricular.
Manifesta-se com disfunção de paredes, alterações no ECG e de troponina.
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Sistema Cárdio-Vascular
Paciente sépticos são vasodilatados por 3 mecanismos:
Ativação dos canais K-ATP: hipóxia e queda do metabolismo estimula a entrada de K na célula, leva a hiperpolarização, queda do cálcio e relaxamento e vasodilatação.
Síntese de NO: vasodilatador endógeno. Ativa os canais de K na célula.
Deficiência de vasopressina: A vasopressina controla os barorreceptores da musculatura lisa, inibe o NO e bloqueia canais de K. 
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Sistema Respiratório
Componentes sistêmicos da injúria pulmonar:
Citocinas pró-inflamatórias da sepses alteram o fenótipo endotelial e as células se tornam pró-trombóticas, aumentam a adesão molecular e secretam mediadores quimio-atraentes.
Neutrófilos migram para a circulação pulmonar, saem do capilar para a alvéolo e promovem liberação de oxidases, proteases, leucotrienos e fator ativador de plaquetas. 
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Sistema Respiratório
Em resposta, macrófagos liberam citocinas e lesam pneumócitos e causam taquipnéia, infiltrado pulmonar e queda na relação PaO2/FiO2.
Ativação da coagulação faz deposição de fibrina intra-alveolar, favorecendo formação de mb hialina e disfunção pulmonar. 
Essa inflamação pode levar a fibrose pulmonar.
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Sistema Respiratório
Ventilação mecânica:
IOT + deficiência das defesas dos hospedeiros + má nutrição = VAP
Pneumonia pode ser causa primária de injúria pulmonar e SARA.
Barotrauma e o “abrir e fechar”dos alvéolos favorece injúria pulmonar.
Ventilação protetora na SARA aumenta sobrevida. 
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Sistema Gatrointestinal
A hipotensão arterial leva a hipoperfusão intestinal.
Ocorrer redistribuição do fluxo para áreas mais ativas metabolicamente e isso preserva a barreia de proteção e previne translocação bacteriana. O fluxo não é suficiente para suprir a demanda, o pH cai e o lactato aumenta.
Alimentação precoce protege contra translocação bacteriana.
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Trato Hepatobiliar
A queda da perfusão é o evento mais importante para disfunção hepática nas primeiras horas do choque séptico.
Células de Kupffer: Macrófagos fixos no fígado que limpam o sangue portal. . Modulam a resposta do hepatócito por meio de secreção e liberação de proteínas e outros mediadores. 
2)	Hepatócitos: expressam receptores para endotoxinas, substâncias vasoativas, mediadores inflamatórios e citocinas. Alterações metabólicas priorizam a gliconeogênese e a síntese protéica.
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Sangue e Medula Óssea
O sistema hematológico restaura a homeostase eliminandoo patógeno e isolando a infecção.
Quando o foco infeccioso é isolado, a resposta sistêmica é favorável.
Em pacientes com sepses severa, essa resposta exuberante é deletéria.
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Sangue e Medula Óssea
2 componentes da resposta hematológica:
Reposta Celular: leucócitos, eritrócitos e plaquetas.
Hemácia: bloqueio da transferência do ferro = hipoplasia eritróide e diminuição da sobrevida.
Leucocitose inicial resulta do recrutamento de neutrófilos e aumento da maturação de granulócitos na M.O .
Leucopenia pode acontecer por migração maciça de leucócitos para o foco infeccioso ou falência da M.O. 
Trombocitopenia ocorre por aumento da adesão e agregação na microvasculatura.
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Sangue e Medula Óssea
2) Resposta Fluida: proteínas da coagulação
A sepses é um estado pró-trombótico: aumento na coagulação e defeito na fibrinólise.
Cai a síntese de anticoagulantes hepáticos, proteína C e S e aumenta a liberação de fibrinogênio.
Formação de trombos é maior que a capacidade de dissolução.
Aumento dos níveis de d-dímero e produtos da degradação da fibrina.
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Rim
Disfunção por vários fatores: hipotensão sistêmica, redistribuição do fluxo sanguíneo, vasoconstricção renal, efeitos das citocinas e endotoxinas no endotélio da vasculatura renal, ativação da inflamação celular por mediadores inflamatórios e LPS.
Há queda na taxa de filtração glomerular e azotemia pré-renal e pode haver necrose tubular aguda.
Drogas que predispõem a falência renal, como exemplo, AINH. 
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Sistema Nervoso
SNC:
Há 71% de disfunção cerebral nos casos de sepse severa.
Ocorrer em 80% dos paciente em VM e é um preditor independente de mau prognóstico. 
A etiologia é multifatorial: anormalidades na barreira hemato-encefálica, alteração do fluxo sanguíneo cerebral, fisiologia celular anormal e alteração na composição de neurotransmissores.
Edema perivascular impede o fluxo de O2 e diminui o consumo cerebral. 
Há disfunção mitocondrial, defeitos nas células da glia e astrócitos. 
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Sistema Nervoso
Sistema Nervoso Autônomo
Modelo experimental mostra estimulação do parassimpático por endotoxinas.
Sistema Nervoso Periférico e músculos:
É a maior causa de morbidade em pacientes com sepses severa.
Desnervação parcial em 90% dos paciente internados por 1 mês na UTI, 5 anos após a alta. 
Mioneuropatia em 66% dos casos.
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Diagnóstico da Sepses
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Avaliação Clínica
Sinais vitais: 
Febre >38°C e hipotermia < 35°C.
50% dos pacientes são normo ou hipotérmicos.
Alteração do estado mental:
Delirium – agitação ou hipoatividade.
Pode denotar infecção de SNC
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Exames de Imagem
Técnicas de RX no leito são limitadas por aparelhos portáteis.
PNM: acurácia de 50%, sensib 60% e especif 28%.
Rx de tórax é essencial nas primeiras 24h de sintomas de pneumonia e em neutropênicos.
O tipo de exame é definido pela suspeita do foco infeccioso.
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Microbiologia
Todos os focos em potencial de infecção devem ser levados para cultura.
Em 20-30% o foco de infecção não é localizado. 
O sangue é um bom material para cultura, porém 70% dos pacientes sépticos não tem patógenos circulantes no sangue.
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Marcadores Laboratoriais
São usados para identificação de pacientes co ativação sistêmica da cascata de coagulação.
Não são usados de rotina na prática clínica.
IL-6: Relação com o prognóstico.
PCR: É sintetizada na fase aguda da sepses e usada para diagnóstico de SIRS. 
	Seu aumento é paralelo ao curso da infecção.
C3: É o marcador mais sensível e específico para diferenciação entre sepses e outras causa de SIRS. 
Procalcitonina: bom preditor de sepses.
=> C3+ procalcitonina: 91% de sensib e 80% de especif para diferenciar sepses de outras causas de SIRS.