Resumo Farmaco II 2ª prova

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FARMACOTERAPIA DA DEPRESSÃO
A depressão pode ser classificada como depressão maior (depressão unipolar) ou como depressão bipolar (doença maníaco-depressiva). Na depressão unipolar, o indivíduo apresenta desânimo, humor deprimido ou triste e desinteresse por qualquer atividade todo o tempo. Na depressão bipolar, o indivíduo apresenta flutuações de humor, podendo hora estar triste e desanimado (fase depressiva), e hora estar alegre e eufórico (fase denominada mania – termo utilizado para designar entusiasmo e agitação), sendo que a fase depressiva tem duração de alguns meses, enquanto a fase de mania tem duração de, no máximo, 1 mês, cerca de 20 dias, retornando à fase de depressão, e assim sucessivamente. A depressão unipolar é tratada com antidepressivos, diferentemente da depressão bipolar, que é tratada com antiepilépticos e carbonato de lítio.
Alguns sintomas da depressão unipolar são:
Humor deprimido ou triste;
Preocupação pessimista;
Diminuição do interesse pelas atividades normais;
Lentidão mental (dificuldade de raciocinar, associar ideias, concluir um pensamento) e psicomotora (dificuldade de realizar movimentos);
Baixa capacidade de concentração;
Insônia ou excesso de sono (mais frequente);
Perda (mais frequente) ou ganho de peso, devido à alteração dos padrões alimentares e de atividade;
Agitação;
Sentimentos de culpa e inutilidade;
Redução da energia e da libido (apetite sexual);
Ideias suicidas (em aproximadamente 15% dos casos).
A depressão pode ser primária (ou idiopática ou essencial), ou seja, não se sabe a causa, ou secundária, ou seja, ocorre consequentemente a alguma doença ou situação precedente, como hipotireoidismo, doença de Parkinson, condições inflamatórias (principalmente crônicas), traumas graves, câncer, diabetes e infarto do miocárdio.
Teoria das monoaminas:
A teoria mais aceita para a depressão é a teoria das monoaminas, que diz que a depressão ocorre devido à deficiência na produção de serotonina e norepinefrina, porém não se sabe da certeza dessa teoria, já que existem algumas situações que a contradiz. A teoria das monoaminas foi formulada na década de 60, por Schildkraut e Kety, que atribuíram à depressão a deficiência de norepinefrina. Ainda na mesma década, Lapin e Oxsenkrug levantaram a hipótese de que a deficiência de serotonina também estaria envolvida no mecanismo da depressão. Atualmente sabe-se que o paciente depressivo realmente apresenta deficiência da produção desses neurotransmissores no sistema límbico, onde ocorre a integração das emoções.
O sistema serotoninérgico é mais difundido no SNC do que o sistema noradrenérgico.
A serotonina (5-HT) e a norepinefrina (NE) são produzidas pelos respectivos neurônios pré-sinápticos (serotoninérgicos e noradrenérgicos) e englobadas em vesículas no citoplasma, onde estarão protegidas da degradação pela MAO (monoaminoxidase). Diante do impulso nervoso para a liberação desses neurotransmissores, ocorre entrada de sódio, causando despolarização da membrana celular, e, consequentemente, abertura de canais de cálcio. Diante da entrada de cálcio na célula, as vesículas contendo 5-HT e NE se agrupam na periferia da membrana do neurônio, se fundem com essa membrana, se abrem e liberam o neutrotransmissor para a fenda sináptica. Esses neurotransmissores, então, se ligam a receptores específicos presentes na membrana do neurônio pós-sináptico, estimulando-os. Após a estimulação, 5-HT e NE se desligam de seus respectivos receptores, estando novamente livres na fenda sináptica.
A maior parte desses neurotransmissores é recaptada por proteínas (transportadores) de recaptação presentes no neurônio pré-sináptico, retornando ao botão sináptico, estando livres novamente no citoplasma do neurônio, podendo ser degradados pela MAO ou novamente englobados em vesículas, onde estarão protegidos da degradação por essa enzima.
Locais e mecanismos da ação antidepressiva:
Após a liberação de NE, esse neurotransmissor se liga a receptores α1 pós-sinápticos excitatórios, levando a uma mudança conformacional desses receptores. Como os receptores α1 estão ligados à proteína G, a mudança de conformação gerada produz a liberação da subunidade α da proteína G, gerando uma resposta intracelular mediada por IP3, continuando a neurotransmissão. Existem receptores β pós-sinápticos, porém eles estão presentes em menor quantidade e não se conhece sua importância clínica. Os antidepressivos são capazes de interagir com receptores α1 pós-sinápticos excitatórios, estimulando-os, assim como a NE, aumentando a excitação de neurônios pós-sinápticos. Porém, no início do tratamento, esses receptores não são capazes de serem estimulados a partir da interação com os antidepressivos, uma vez que o receptor não reconhece a ligação desses fármacos, já que eles apresentam estrutura química diferente da NE, logo, as interações químicas envolvidas na ligação são diferentes, e, além disso, esses fármacos são diferentes entre si, apesar de todos apresentarem ação antidepressiva. A estimulação ocorre gradativamente, após cerca de 1 mês de tratamento, e, portanto, após esse período observa-se melhora clínica de grande parte dos pacientes. A interação do antidepressivo com o receptor α1 pode ocorrer de forma competitiva com a NE, mas enquanto uma molécula do fármaco interage em um receptor, outra molécula se desliga de outro, permitindo a ligação da NE, e assim sucessivamente, o que permite que a excitação do neurônio pós-sináptico ocorra por um período de tempo maior e com uma frequência também maior.
Após a estimulação dos receptores pós-sinápticos, a NE se desliga, retorna à fenda sináptica e se liga em proteínas de recaptação de NE (NET) e, então, esse neurotransmissor retorna ao citoplasma do neurônio pré-sináptico. O mecanismo de recaptação é responsável pelo término de 90% do efeito da NE e da 5-HT, e os 10% restantes são degradados pela MAO ou COMT. Dessa forma, os antidepressivos se ligam a proteína responsável pela recaptação desses neurotransmissores (NET ou SERT), impedindo sua ligação, inibindo, portanto, sua recaptação. Assim, levando-se em consideração que pacientes depressivos apresentam baixa produção desses neurotransmissores e que grande parte será recaptada, cessando sua ação, ao impedir sua recaptação esses neurotransmissores permanecerão em maior quantidade na fenda sináptica, aumentando a velocidade e a frequência de interação com seus receptores pós-sinápticos, estimulando-os.
Os antidepressivos tricíclicos (ADTs), os inibidores não seletivos da recaptação (SNRIs) e os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs) são capazes de inibir a proteína responsável pela recaptação de 5-HT. Já a inibição da proteína responsável pela recaptação de NE é realizada somente pelos TCAs e SNRIs.
O excesso de NE na fenda sináptica se liga a receptores α2 pré-sinápticos inibitórios, estimulando-os. Ao serem estimulados, esses receptores produzem uma resposta intracelular que leva à diminuição da liberação de NE. Os antidepressivos são capazes de interagir com receptores α2, inibindo-os. No início do tratamento, esses fármacos promovem estimulação desses receptores e, portanto, promovem diminuição da liberação de NE. Porém, da mesma forma que ocorre para a estimulação de receptores α1 por esses fármacos, a inibição de receptores α2 ocorre após certo tempo de tratamento, pois esses receptores se tornam progressivamente menos responsivos. Apesar de esses mecanismos ocorrerem no início do tratamento, os sintomas do paciente não pioram, pois a quantidade de NE presente na fenda sináptica será maior, devido ao mecanismo de inibição da recaptação desse neurotransmissor.
Fisiologicamente, os mecanismos descritos ocorrem de forma a manter o equilíbrio da concentração de NE pré-sináptica, pós-sináptica e na fenda sináptica, ou seja, são mecanismos moduladores.
Os inibidores da MAO, que são outros tipos de antidepressivos presentes no mercado, não são muito utilizados, sendo reservados para casos refratários aos mais comuns, devido aogrande número de efeitos adversos que eles proporcionam ao paciente, que deve, inclusive, realizar uma dieta especial para a utilização desses fármacos. Ao inibir a MAO, esses fármacos inibem a metabolização da NE recaptada presente no citoplasma do neurônio, ou seja, que não foi englobada em vesículas após a recaptação. Dessa forma, a NE se acumula no citoplasma, sendo novamente liberada para a fenda sináptica, se ligando aos receptores α1 pós-sinápticos.
Diante de um excesso de NE na fenda sináptica, sua liberação pode ser inibida tanto a partir da estimulação de receptores α2 inibitórios presentes no neurônio noradrenérgico pré-sináptico por NE, quanto pela estimulação de receptores serotoninérgios inibitórios presentes nesse mesmo neurônio pela serotonina. Da mesma forma, diante de um excesso de serotonina na fenda sináptica, a liberação desse neurotransmissor pode ser inibida tanto a partir da estimulação de receptores serotoninérgicos inibitórios presentes no neurônio serotoninérgico pré-sináptico pela serotonina, quanto através da estimulação de receptores noradrenérgicos inibitórios presentes nesse mesmo neurônio pela NE. Logo, percebe-se que há uma relação entre neurônios serotoninérgicos e noradrenérgicos, uma vez que a NE pode modular a quantidade de 5-HT, assim como 5-HT pode modular a quantidade de NE.
Antidepressivos:
Os medicamentos mais comumente usados, muitas vezes chamados de antidepressivos de segunda geração, são os inibidores seletivos de receptação da serotonina (ISRSs) e os inibidores não seletivos da recaptação (INSR), que têm maior eficácia e segurança em relação à maioria dos medicamentos mais antigos (ou seja, os antidepressivos da primeira geração), que são os IMAOs e os antidepressivos tricíclicos. Embora eficazes, os agentes de primeira geração apresentam efeitos adversos e interações medicamentosas e alimentares que limitam a sua utilização relativamente aos antidepressivos mais recentes.
De modo geral, os antidepressivos melhoram a transmissão serotoninérgica ou noradrenérgica, embora a natureza desse efeito possa mudar com o tratamento crônico.
Antidepressivos tricíclicos (ADTs):
Os antidepressivos tricíclicos apresentam em sua estrutura química 3 anéis. Os principais exemplos de antidepressivos tricíclicos são: amitriptilina, imipramina e clomipramina. Esses fármacos não inibem seletivamente a recaptação de serotonina, ou seja, podem inibir tanto a proteína responsável pela recaptação de serotonina quanto a proteína responsável pela recaptação de NE, logo, também podem ser classificados como inibidores não seletivos da recaptação. Esses fármacos apresentam algumas diferenças com relação à recaptação de serotonina e noradrenalina. A amitriptilina e a imipramina, por exemplo, inibem a recaptação tanto da norepinefrina quanto da serotonina, enquanto a clomipramina é um tanto seletiva para a inibição da recaptação da serotonina.
Inibidores não seletivos da recaptação (INSRs):
Assim como os antidepressivos tricíclicos, os inibidores não seletivos da recaptação (INSRs) podem inibir tanto a recaptação de serotonina quanto a recaptação de norepinefrina, se diferenciando dos antidepressivos tricíclicos pela estrutura. Os principais exemplos de fármacos dessa classe são: venlafaxina e duloxetina.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs):
Diferentemente das outras classes de antidepressivos, os ISRSs inibem seletivamente a proteína responsável pela recaptação de serotonina e, portanto, não inibem a recaptação de noradrenalina. Os principais exemplos são: fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram e escitalopram.
Inibidores da MAO (IMAOs):
A primeira classe de fármacos com efeitos antidepressivos relativamente específicos foi a de inibidores da MAO. Os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), não inibem a recaptação dos neurotrasmissores, apenas inibem a ação da MAO, que é responsável pela degradação dessas substâncias quando tais são recaptadas. Dessa forma, esses fármacos inibem o metabolismo de serotonina e noradrenalina, permitindo que esses neurotransmissores se acumulem no citoplasma do neurônio pré-sináptico respectivo, e, assim, sejam armazenado nos grânulos secretores, e, portanto, sejam liberados novamente para a fenda sináptica, estimulando seus receptores pós-sinápticos.
O principais exemplos de fármacos IMAOs são: tranilcipromina e moclobemida. Esses fármacos raramente são utilizados devido à sua toxicidade e importantes interações medicamentosas e alimentares.
Antagonistas de receptores serotoninérgicos (5-HT):
Os antagonistas de receptores serotoninérgicos são utilizados para casos em que os receptores serotoninérgicos não respondem à interação com a serotonina ou respondem através de inibição, logo, devem ser antagonizados para gerar efeito. Os principais exemplos são: trazodona e mirtazapina. Esses fármacos também são reservados para situações nas quais a utilização de fármacos das outras classes de antidepressivos não é efetiva, assim como os IMAOs.
Outros:
Além das classes citadas, existem outros fármacos que também são utilizados como antidepressivos. Um exemplo é a bupropiona, que foi sintetizada como antidepressivo, porém não se mostrou muito eficaz, sendo seu uso desviado para auxiliar contra o tabagismo. Outros exemplos são os antipsicóticos atípicos, como aripiprazol e olanzapina. A psicose é uma doença mental grave, na qual o paciente se desagrega da realidade, ou seja, apresenta personalidade desagregada, sendo a esquizofrenia o tipo de psicose mais comum e mais estudado. A psicose pode levar à depressão e, por isso, os antipsicóticos podem ser utilizados para o tratamento de depressão decorrente de psicose. Em casos onde a depressão não é provocada por psicose, esses fármacos não devem ser utilizados.
Farmacocinética:
Observando-se o quadro acima, percebe-se, com relação aos antidepressivos tricíclicos, que a amitriptilina é ativa e apresenta tempo de meia-vida (t1/2) de 16h. Além disso, também é capaz de gerar metabólitos ativos, que apresentam t1/2 ainda maior (30h). A clomipramina também é ativa e apresenta t1/2 de 32h e, além disso, também é capaz de gerar metabólitos ativos, que apresentam t1/2 de 70h. Logo, pode-se dizer que esses fármacos apresentam ação bastante prolongada e, por isso, são utilizados somente 1 vez ao dia.
Entre os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), observa-se que a fluoxetina apresenta t1/2 ainda maior que os antidepressivos tricíclicos (53h), e seu metabólito ativo apresentam t1/2 de 240h, logo, esse fármaco apresenta ação ainda mais prolongada e, por isso, também é utilizado somente 1 vez ao dia.
Em contrapartida, a trazodona, que é um antagonista de receptor de serotonina, apresenta t1/2 curto (6h), necessitando, algumas vezes, ser administrada mais de 1 vez ao dia.
Outras ações farmacológicas:
Além da ação antidepressiva, os fármacos antidepressivos apresentam outras ações. Antidepressivos tricíclicos e INSR apresentam ação sedativa. Dessa forma, em casos onde o paciente depressivo apresenta agitação, seria interessante a utilização desses fármacos para controlá-lo.
A depressão é também chamada distúrbio do humor, uma vez que o humor fica depressivo. Os fármacos antidepressivos não são estimulantes do SNC, eles apenas são capazes retornarem o humor e a disposição do paciente, que estavam depreciados, para a normalidade. Dessa forma, pacientes normais, que não apresentam um quadro de depressão, ao utilizar esses fármacos apresentam excesso de sono, devido ao efeito sedativo desses fármacos, assim como diminuição do reflexo e dificuldade de raciocínio, além de outros efeitos adversos provocados por antidepressivos.
Os antidepressivos também apresentam ação antimuscarínica, antagonista α1 adrenérgica, cardiovascular (hipotensão e arritmias cardíacas – tricíclicos e INSRs, pois apresentam ação adrenérgica, logo, podem estimular o coração, provocando arritmias, e podem levar à hipotensão por ação central, pois diminuem a transmissão noradrenérgica notronco encefálico, produzindo vasodilatação) e adrenérgica. Percebe-se, portanto, que, ao mesmo tempo em que possui ação adrenérgica, antagoniza receptores α1 adrenérgicos, uma vez que sua estrutura permite a ligação nos receptores, com ações diferentes.
Indicações terapêuticas:
Todos os fármacos são indicados para o tratamento da depressão, mas podem ser indicados para outras ações terapêuticas:
Amitriptilina: pode ser utilizada para tratar dor neuropática (dor “fantasma” sentida após amputação, neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética);
Clomipramina: pode ser utilizada para tratar síndrome do pânico e TOC;
ISRSs: podem ser utilizados para o tratamento de ansiedade generalizada, síndrome do pânico, ansiedade social e TOC;
Setralina e paroxetina: podem ser utilizados para tratamento de síndrome do estresse pós-traumático;
Citalopram: pode ser utilizado para tratamento da síndrome disfórica pré-menstrual.
Considerações clínicas:
Após o início do tratamento com fármacos antidepressivos, geralmente há uma "defasagem terapêutica" com duração de 3-4 semanas antes de uma resposta terapêutica mensurável tomar-se evidente. Esta é a razão pela qual a eletroconvulsoterapia (ECT) pode ser o tratamento de escolha para pacientes agitados, deprimidos, com um elevado risco de suicídio. Não se conhece o mecanismo pelo qual essa terapia é eficaz, mas sabe-se que ocorre uma reorganização da transmissão neuronal após a ECT.
No período de latência desses fármacos, podem surgir efeitos adversos, mas tais são bem tolerados pelos pacientes.
Observa-se melhora de 50% dos sintomas em 2/3 dos pacientes tratados com antidepressivos. Em 1/3 dos pacientes é possível observar remissão completa com um único antidepressivo. Em geral, se um paciente não responde a um determinado antidepressivo após uma tentativa de oito semanas em uma dose adequada, então mudar para outro fármaco com mecanismo de ação diferente é o próximo passo razoável. Se uma resposta parcial for observada, outros fármacos podem ser adicionados aos medicamentos ISRS ou INSR primário. Estes medicamentos aditivos incluem o fármaco antidepressivo bupropiona, ou um antipsicótico atípico (aripiprazol ou olanzapina).
Após a fase de sucesso do tratamento inicial, o médico deve manter o tratamento por 6-12 meses e retirar o antidepressivo gradualmente, pois pode haver recidivas. A avaliação do uso de antidepressivos pelos pacientes deve ocorrer a cada 6 meses, verificando a necessidade de continuação de uso desses fármacos.
O desafio do manejo do episódio depressivo através da "defasagem terapêutica" é agravado pelo aparecimento precoce de efeitos adversos. A maioria das reações adversas é bem tolerada. Um aspecto significativo do tratamento eficaz da depressão é informar ao paciente sobre a evolução temporal tanto dos efeitos terapêuticos quanto dos adversos de medicamentos e incentivar a persistência no tratamento. Antidepressivos raramente causam dependência.
O uso prolongado pode aumentar a vulnerabilidade à depressão bioquímica e piorar o resultado em longo prazo (depressão maior pós-resolução). Isso ocorre quando o paciente está curado da depressão, mas o médico não realiza a avaliação desse paciente e continua prescrevendo o antidepressivo. Dessa forma, o paciente se torna mais vulnerável a mudanças bioquímicas de inibição e estimulação de receptores, e, clinicamente, ele retorna ao quadro de depressão.
A fluoxetina pode ser administrada com ou sem alimento.
Deve-se ter um cuidado maior com o uso de antidepressivos em idosos, uma vez que antidepressivos tricíclicos e antagonistas de receptores de serotonina apresentam risco de queda nesses pacientes, pois são fármacos depressores, por produzirem sedação, relaxamento muscular e diminuição de reflexo.
Síndrome da serotonina:
A síndrome da serotonina é potencialmente fatal, e ocorre devido à associação de dois ou mais ISRS (principalmente) ou devido à associação de ISRS com outros fármacos, como: meperidina (analgésico opioide), triptanos (grupo de fármaco desenvolvido para o tratamento de enxaqueca), dextrometorfano (antitussígeno), sibutramina (moderador de apetite) e erva-de-são-joão (fitoterápico antidepressivo).
Em 75% dos pacientes, essa síndrome inicia-se após 24h do uso em associação destes fármacos, e se caracteriza por: hipertermia (elevação da temperatura corporal); taquicardia; hipertensão; taquipneia (aceleração da respiração); confusão mental; agitação; letargia; coma; mioclonia (contrações musculares repentinas, incontroláveis e involuntárias); hiperreflexia (reflexo exagerado); tremor; acatisia (condição psicomotora onde o paciente sente grande dificuldade em permanecer parado, sentado ou imóvel); sudorese; convulsões; e coma.
Efeitos adversos:
Antidepressivos tricíclicos (ADT):
Os ADTs são antagonistas potentes dos receptores de histamina H1, o antagonismo ao receptor de H1 contribui para os efeitos sedativos dos ADTs. O antagonismo dos receptores muscarínicos de acetilcolina contribui para o entorpecimento cognitivo, bem como para uma variedade de efeitos adversos mediados pelo sistema nervoso parassimpático (visão turva, boca seca, taquicardia, constipação, dificuldade para urinar). O antagonismo de receptores α1-adrenérgicos contribui para a hipotensão ortostática e sedação. O ganho de peso é outro efeito colateral desta classe de antidepressivos.
Alguns efeitos adversos leves relacionados ao uso de ADTs são: ganho de peso, constipação, xerostomia (boca seca), tontura, cefaleia, sonolência, visão borrada e retenção urinária, que são, normalmente, efeitos relacionados à ação antimuscarínica desses fármacos.
Alguns efeitos adversos graves são: arritmias cardíacas, anormalidades no eletrocardiograma (intervalo Q-T aumentando), infarto do miocárdio e morte súbita.
Além desses efeitos, os ADTs também podem produzir: agranulocitose, hepatotoxicidade, convulsões, depressão, pensamentos suicidas e suicídio.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs):
Os ISRSs, ao contrário dos ADTs, não causam efeitos colaterais cardiovasculares maiores. Os ISRSs geralmente são livres de efeitos colaterais antimuscarínicos (boca seca, retenção urinária, confusão), não bloqueiam a histamina ou os receptores α-adrenérgicos e não são sedativos. O perfil favorável de efeitos colaterais dos ISRSs pode levar a uma melhor adesão do paciente se comparado ao dos ADTs. Contudo, os ISRSs não são isentos de efeitos colaterais. A estimulação excessiva dos receptores cerebrais de 5-HT2 pode resultar em insônia, aumento da ansiedade, irritabilidade e diminuição da libido, agravando efetivamente os sintomas depressivos proeminentes.
A estimulação dos receptores 5-HT3 no SNC e na periferia contribui para os efeitos gastrointestinais, que, em geral, são limitados a náuseas, mas podem incluir diarreia e vômitos.
Alguns efeitos adversos leves são: diarreia, indigestão, perda do apetite (controverso – acontece devido à própria depressão), náusea, xerostomia, astenia (sensação de fraqueza), tontura, insônia (mais comum que sonolência), sonolência, tremor, ansiedade, nervosismo, faringite, rinite e sintomas semelhantes à gripe.
Alguns efeitos adversos graves são: prolongamento do intervalo Q-T (arritmia), eritema multiforme, hiponatremia, sangramento, reação anafilática, convulsão, depressão, mania, pensamento suicida, síndrome da serotonina.
Tolerância e dependência:
Antidepressivos podem produzir tolerância e dependência, apesar de esses efeitos serem raros. A tolerância pode ocorrer aos efeitos sedativos e autonômicos iniciais dos ADTs, como boca seca, constipação, retenção urinária e pele seca, à náusea produzida inicialmente pelos ISRS, e também há casos de tolerância aos efeitos benéficos dos antidepressivos, principalmente ISRS.
A dependência ocorre eventualmente, principalmente dependência física, caso o medicamento seja suspendido repentinamente. Os principais sintomas são: para os ADTs observa-se indisposição, tremor, coriza, mialgia, distúrbios do sono; para os ISRS observam-seos mesmos sintomas dos ADTs, além de sintomas gastrointestinais, parestesia e irritabilidade; para os IMAO observam-se efeitos mais graves, com início em 24 – 72h após a interrupção, além de náusea, vômito, pesadelos, indisposição, agitação, psicose e convulsão. São sinais de psicose: escutar vozes ameaçadoras, sinais de alucinação e sensação de perseguição.
A dependência parece ser mais intensa para a paroxetina e venlafaxina, em comparação com outros antidepressivos, devido a suas meias-vidas relativamente curtas e, no caso da paroxetina, ausência de metabólitos ativos. Por outro lado, o metabólito ativo da fluoxetina tem uma meia-vida tão longa que poucos pacientes apresentam sintomas de abstinência quando se interrompem o uso de fluoxetina.
FARMACOTERAPIA DA ÚLCERA
Secreção ácida gástrica:
A mucosa estomacal apresenta vilosidades e é composta por células parietais, células mucosas e, associadas a algumas células parietais, existem células endócrinas. As células parietais produzem a secreção ácida gástrica a partir da estimulação por gastrina, histamina e acetilcolina.
A enzima H+K+ATPase (“bomba de prótons”), realiza o antiporte de H+ e K+, através da utilização de uma molécula de ATP, no qual o H+ presente no interior da célula é liberado para a luz do estômago, e o K+ presente na luz estomacal é transportado para o interior da célula.
O cloreto e o bicarbonato sofrem antiporte através de um transportador presente na membrana da célula parietal. O cloreto presente na corrente sanguínea é transportado para o interior da célula, enquanto o bicarbonato, formado a partir do ácido carbônico, que, por sua vez, é produzido a partir da reação entre água e CO2, catalisada pela anidrase carbônica, é transportado para a corrente sanguínea. O cloreto que entrou na célula sofre simporte com o potássio, através de outra proteína presente na membrana da célula parietal. O cloreto e potássio são, então, liberados para a luz estomacal. O Cl- reage com o H+ na luz estomacal, formando HCl.
Uma célula semelhante à enterocromafim produz histamina a partir da interação de acetilcolina com os receptores muscarínicos e da gastrina com os receptores CCK2. Essa histamina se liga a receptores H2 presentes na célula parietal estimulando a produção de HCl. Alguns autores acreditam que, nessa célula, há também receptores para histamina, e assim, a histamina a estimularia a liberar mais histamina. Outros autores acreditam que somente as células parietais possuem receptores pra histamina.
Da mesma forma, a gastrina se liga a seus receptores (CCK2) presentes na célula parietal, e a acetilcolina se liga a receptores muscarínicos (M3), estimulando também a produção de HCl, a partir da liberação de H+ pela bomba de prótons.
Há, também, um receptor para prostaglandina na célula parietal, que, ao se ligar à PG, desencadeia uma resposta intracelular que leva à inibição da atividade da bomba de prótons, como uma forma de modular a produção de HCl. Dessa forma, se a quantidade de HCl estiver exacerbada, a prostaglandina é liberada, se liga a seus receptores e inibe a produção de HCl. De forma contrária, diante da normalidade, não há liberação de prostaglandina, logo, ela não exercerá essa função.
Na célula epitelial superficial, existe receptores para PGE e receptores muscarinicos para ACh. A ativação desses dois receptores leva à produção de muco protetor da mucosa gástrica, e de bicarbonato, que também protege a mucosa gástrica.
A produção de HCl ocorre na porção mais inferior das vilosidades, e atingem a luz estomacal. O ácido clorídrico flui para a mucosa, encontra o muco protetor, e é tamponado por ele, já que tal apresenta pH alcalino, protegendo a mucosa estomacal do pH altamente ácido do HCl. Da mesma forma, como mecanismo de proteção da mucosa, o bicarbonato, proveniente da corrente sanguínea, também atua neutralizando a acidez do HCl, quando tal atinge a mucosa gástrica. As PGs exercem um papel muito importante no mecanismo de proteção da mucosa gástrica, uma vez que controlam a produção de HCl, proporciona a manutenção do muco protetor da mucosa espesso, já que regula sua produção, e controla a chegada de bicarbonato.
A segunda maior causa de úlceras é a utilização de AINEs, que são fármacos que inibem a COX1, enzima responsável pela produção de PGs importantes na proteção gástrica. A primeira maior causa de úlcera (80-85%) é a infecção por Helicobacter pylori. A úlcera é, geralmente, uma doença infecciosa e pode ser transmitida devido a maus hábitos de higiene. Todos possuem H. pylori no estômago, porém a infecção ocorre quando há reprodução dessa bactéria, que passa a lesar a mucosa gástrica.
Úlcera X dispepsia:
A dispepsia se manifesta por indigestão, queimação (pirose), além de dor ou desconforto abdominal superior (esôfago), e pode ser ulcerosa ou não. Podem surgir outros sintomas, como náusea, saciedade precoce e sensação de “estômago inchado”, que podem ou não ter relação com alimentos. 
Na úlcera, a dor é aliviada sempre após a ingestão de alimentos, o que pode não ser observado na dispepsia.
O diagnóstico de dispepsia crônica é feito quando tal está presente por 3 meses ou mais. Metade dos pacientes com dispepsia crônica não apresentam ulceração, lesões focais ou doença sistêmica. A dispepsia não necessariamente evolui para a úlcera, e uma pessoa com úlcera pode apresentar dispepsia.
Farmacoterapia antiulcerosa:
A farmacoterapia antiulcerosa tem por objetivo promover pH = 3,0 no interior do estômago que, normalmente, apresenta pH de 1,2-1,8. O pH não deve ser maior que 3,0, uma vez que a pepsina apresenta ação somente em pH menor ou igual a 3, sendo que em pH maior que 3, ela desnatura. Além disso, o pH = 3 favorece a cicatrização das úlceras, que ocorre das partes mais profundas para as mais superficiais.
O pH também não deve ser maior ou igual a 5,0, pois isso levaria à: redução da absorção de alguns nutrientes que são absorvidos no estômago; redução da absorção de ferro (Fe3+); favorecimento de infecção bacteriana; e estimulação da secreção ácida.
Fármacos antiulcerosos:
Antiácidos:
Os antiácidos foram muito utilizados no tratamento de úlceras antes de se saber da existência da bactéria H. pylori. A úlcera provocada por H. pylori também é passível de ser tratada com antiácidos, uma vez que esses fármacos são capazes de cicatrizá-la. Porém, o esquema posológico desses fármacos é muito complicado.
Antiácidos são fármacos que fornecem íons alumínio, magnésio ou cálcio, para reagir com o HCl estomacal, reduzindo a acidez.
Exemplos de antiácidos sólidos são: Kolantyl®, que é composto por hidróxido de alumínio (240mg), hidróxido de magnésio (144mg), trissilicato de magnésio (90mg) e metilcelulose (50mg); Mylanta Plus®, que é composto por hidróxido de alumínio (400mg), hidróxido de magnésio (400mg) e dimeticona (30mg); e Maalox Plus®, que é também composto por hidróxido de alumínio (153mg), hidróxido de magnésio (200mg) e dimeticona (25mg).
Dimeticona (ou cimeticona) é um composto de sílica com capacidade de quebrar a tensão superficial de bolhas de gás, formando uma espécie de espuma. Logo, um indivíduo com gases intestinais, ao utilizar dimeticona, tem o rompimento da tensão superficial das bolhas, formando uma espécie de espuma que é eliminada nas fezes. Apesar disso, não se tem comprovação científica da eficácia desse fármaco.
A metilcelulose é uma alga liofilizada, que é dissolvida na água para utilização, ou é utilizada na forma de cápsula. Ao atingir o intestino, a metilcelulose adsorve água e, então, incha. Ao inchar, a metilcelulose pressiona a parede intestinal, que é, portanto, estimulada aos movimentos peristálticos. Por essa ação, a metilcelulose pode ser utilizada no tratamento de constipação.
A atividade dos antiácidos sólidos é determinada por meio da potência antiácida total, realizada através de titulação. Para isso, coloca-se, em um erlenmeyer, uma solução do antiácido, que será titulado com HCl 0,1 N presente em uma bureta, até que o pH do antiácido atinja o valorde 3,0. A potência antiácida total é dada pelo volume de HCl 0,1N necessária para que o pH do antiácido atinja o valor de 3,0 e mantenha-o. O antiácido mais potente é aquele que necessita de maior quantidade de HCl na titulação, pois isso indica que ele é mais resistente à diminuição (virada) do pH. Quanto mais potente o antiácido, menor a dose a ser utilizada.
A tabela acima mostra a potência antiácida total (PAT) de 3 antiácidos, o tempo final de cada um deles, ou seja, o tempo de duração do efeito antiácido (tempo durante o qual o pH permanece em 3), a dose unitária e a dose diária recomendada. Observa-se que o antiácido mais potente é o Mylanta Plus®, uma vez que sua PAT é maior que a dos outros dois medicamentos. Além disso, seu tempo de duração do efeito é maior, e a dose necessária é menor.
O hidróxido de alumínio reage com o HCl, através de uma reação lenta, produzindo AlCl3 e água. O hidróxido de magnésio reage um pouco mais rapidamente com o HCl, formando MgCl2 e água. O bicarbonato de sódio reage com o HCl, através de uma reação rápida, formando NaCl, água e CO2. Além de esta última reação ser rápida, o efeito antiácido do NaHCO3 também é rápido.
O íon alumínio apresenta ação adstringente, logo, pode provocar constipação. Ao contrário, o íon magnésio apresenta ação laxante, podendo provocar diarreia. Dessa forma, ao utilizar em um medicamento um fármaco que produz diarreia juntamente com um fármaco que produz constipação, haverá um equilíbrio e, portanto, não ocorrerá alteração dos movimentos intestinais. Alguns medicamentos antiácidos possuem somente hidróxido de alumínio em sua composição, mas não existem medicamentos antiácidos que apresentam somente hidróxido de magnésio em sua composição. Geralmente, o hidróxido de magnésio sozinho é utilizado para reposição de magnésio em casos de hipomagnesemia.
Os carbonatos (carbonato de alumínio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc) liberam CO2, podendo provocar eructação (eliminação de gases por vias superiores) e flatulência (eliminação de gases por vias inferiores).
O pH ≥ 5,0 estimula a secreção ácida. Além disso, a liberação de CO2 também estimula a secreção ácida, uma vez que o CO2 provoca distensão da mucosa gástrica, funcionando, portanto, como estímulo mecânico para a secreção ácida.
Alguns efeitos adversos provocados por medicamentos antiácidos são constipação e diarreia. O bicarbonato de sódio é muito solúvel, logo, pode ser absorvido e provocar alcalinização do sangue, diferentemente dos outros medicamentos, que são eliminados nas fezes. Por ser muito solúvel, o bicarbonato de sódio é usado, inclusive, na forma de solução parenteral para desintoxicação, produzindo, portanto, urina alcalina, que favorece a eliminação de alguns produtos e/ou fármacos tóxicos para o organismo, como fenobarbital. Não se sabe a dose de bicarbonato de sódio necessária para produzir ação antiácida e, dessa forma, alguns efeitos adversos podem ser devido ao uso inadequado de bicarbonato de sódio, já que algumas pessoas podem utilizar uma quantidade maior do que deveria, pois a medida é feita de forma caseira.
Antagonista H2 (ARH2):
Sabendo-se que histamina se liga a receptores H2 presentes tanto na célula semelhante à enterocromoafim, quanto na célula parietal, os antagonistas H2 atuam antagonizando esse receptor nessas células, provocado diminuição da secreção e produção de histamina e, consequentemente, a ativação da bomba de prótons (H+K+ATPase), que ocorre mediante a interação da histamina com os receptores H2 presentes nas células parietais do estômago. A menor ativação da H+K+ATPase leva a uma menor produção de HCl. Ao diminuir a secreção ácida, esses fármacos favorecem a cicatrização da úlcera, que ocorre da parte mais interna para a mais externa.
Observou-se que ao utilizar um fármaco antagonista H2, a secreção ácida diminui em cerca de 70%, enquanto que, com a utilização de outros fármacos, a secreção é diminuída em apenas 20%. Logo, acredita-se que a histamina age em mais de um local para a diminuição da secreção ácida.
Os principais fármacos antagonistas H2 são: cimetidina, ranitidina, famotidina. Esses fármacos estão sendo progressivamente menos utilizados após o surgimento do omeprazol (inibidor da bomba de prótons). A cimetidina foi o primeiro fármaco antagonista H2 liberado para o comércio, porém, atualmente, esse fármaco é o menos utilizado entre os antagonistas H2, uma vez que apresenta maior toxicidade e favorece maior quantidade de interações medicamentosas.
Esses fármacos são indicados para o tratamento de úlcera não complicada, quando necessário o uso contínuo de AINE. Nesse caso, o médico deve prescrever o AINE juntamente com o medicamento contendo antagonista H2. Não são eficazes em casos de úlceras complicadas com presença de hemorragia. Também são indicados para a prevenção de úlceras duodenais provocadas pelo uso crônico de AINEs e, nesse caso, utiliza-se dose dupla na prevenção de úlceras (gástricas e duodenais), em pacientes que já foram acometidos com úlcera, impedindo a ocorrência de recidivas. Há também indicação no tratamento de úlceras ativas, doença do refluxo gastroesofágico (o conteúdo do estômago reflui para o esôfago, produzindo lesões nas células esofágicas, que não foram preparadas para receber o conteúdo altamente ácido do estômago. Essas células se modificam com o passar do tempo. Essas lesões podem vir acompanhadas de rouquidão e tosse algumas vezes, devido à irritabilidade das células esofágicas), esofagite erosiva (inflamação no esôfago com presença de úlcera) e dispepsia funcional.
Alguns efeitos adversos leves relacionados ao uso de antagonistas H2 são: dor abdominal, constipação, diarreia e cefaleia. A cimetidina pode produzir ginecomastia, em até 4% dos homens que utilizam esses medicamentos, mais um motivo para a cimetidina ser o fármaco antagonista H2 menos utilizado. Dentre os efeitos adversos graves tem-se: bradiarritmia, síndrome do Stevens-Johnson (síndrome grave em que ocorre aparecimento de bolhas na pele, que estouram, expondo a derme), trombocitopenia, hepatite colestática (grumos formados nos canalículos hepáticos, que os obstruem, impedindo a circulação da bile) e rabdomiólise (reação grave, rara, caracterizada por lesão muscular, principalmente nas pernas, que pode levar à necrose). A cimetidina pode produzir, ainda, câncer gástrico, pancreatite e transtorno psicótico.
Inibidores da bomba de prótons (IBP ou PPI):
Os principais exemplos de IBPs são: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol e rabeprazol. Todos esses fármacos são pró-fármacos, ou seja, são ativos somente após sua metabolização, onde há a formação do fármaco propriamente dito. Os medicamentos que contém esses fármacos são apresentados, geralmente, na forma de comprimidos revestidos gastrorresistentes, sendo protegidos da ação gástrica, já que devem ser absorvidos no intestino.
A imagem acima representa a transformação do omeprazol para sua forma ativa, na célula parietal, e sua ligação à H+K+ATPase. O omeprazol é protonado, transformando-se em ácido sulfênico que, por sua vez, se transforma em sulfenamida, que é capaz de se ligar covalentemente à enzima H+K+ATPase, promovendo a inibição da bomba de prótons e, consequentemente, diminuição a produção de HCl. A partir disso, observa-se que o revestimento do comprimido, tornando-o resistente à ação gástrica, garante que a protonação não ocorrerá no estômago (protonação precoce), apenas na célula parietal. Isso deve ser feito porque, caso esses fármacos sejam ativados no estômago, eles atingirão o intestino na forma protonada (ácida), que apresenta menor absorção, já que o intestino apresenta pH alcalino.
Após a sua absorção na circulação sistêmica, o pró-fármaco difunde-se nas células parietais do estômago e acumula-se nos canalículos secretores ácidos, onde é ativado pela formação da sulfenamida, retendo o fármaco de modo que ele não pode difundir-se novamente através da membrana canalicular. A seguir, a forma ativada liga-se de modo covalentea grupos sulfidrila de cisteínas na H+K+ATPase, inativando irreversivelmente a molécula da bomba. A secreção de ácido só retoma após a síntese de novas moléculas da bomba e sua inserção na membrana luminal, proporcionando, assim, uma supressão prolongada da secreção ácida (de até 24-48 h), apesar das meias-vidas plasmáticas muito mais curtas do composto original (0,5-2 h). Como bloqueiam a etapa final na produção de ácido, os inibidores da bomba de prótons são eficazes na supressão ácida, independentemente de outros fatores estimuladores.
Esses fármacos devem ser administrados em jejum, ou seja, 1h antes da ingestão de alimento ou 2h após sua ingestão, uma vez que, quando o paciente está em jejum, o piloro fica entreaberto, permitindo que o fármaco atinja o intestino mais rapidamente. Para o omeprazol, observou-se que ele é efetivo mesmo sendo administrado 30 minutos antes da ingestão de alimento.
Os inibidores da bomba de prótons podem sofrer efeitos dos alimentos. O omeprazol pode ter sua absorção reduzida por alguns alimentos e, por isso, deve ser administrado em jejum, uma vez que, se for administrado na presença de algum alimento, ele pode ser protonado no estômago, tendo sua absorção diminuída no intestino, e, portanto, será eliminado nas fezes.
O esomeprazol, na presença de alimento, tem absorção reduzida em 43% – 53%, ou seja, a concentração plasmática desse fármaco será reduzida à metade, podendo não ser eficaz no tratamento. O lansoprazol também terá sua absorção reduzida na presença de alimento. Com relação ao pantoprazol, não se observa grandes alterações na AUC (área sob a curva – quantidade de fármaco no organismo) e na Cmax (concentração máxima), porém, o Tmax (tempo máximo) é variável, e, portanto, a absorção será atrasada. Assim, este fármaco pode ser administrado na presença de alimentos, pois não ocorrerão alterações graves com relação á sua cinética.
Comprimidos de liberação entérica de rabeprazol, quando administrados na presença de alimento, não se observa muitas alterações com relação à Cmax e à AUC. O Tmax é atrasado em até 4h quando administrados na presença de alimentos gordurosos. Dessa forma, podem ser administrados na presença ou não de alimentos. Assim, os únicos fármacos que devem ser administrados em jejum são: Lansoprazol, Esomeprazol e Omeprazol (LEO).
Os IBPs são indicados para: tratamento de úlceras gástricas e duodenais ativas e não complicadas; alto risco de complicações ulcerosas induzidas por AINEs; incluir em regimes terapêuticos para úlceras recentemente diagnosticadas ou recorrentes por H. pylori (juntamente com antibióticos, nesse caso) ou por uso de AINEs; doença do refluxo gastroesofágico; síndrome de Zollinger-Ellison (caracterizada por um tumor benigno que estimula a secreção ácida gástrica. Esse tumor pode aparecer no estômago, mas podem existir tumores no pâncreas, por exemplo, que provocam aumento da secreção ácida gástrica também. As doses utilizadas devem ser altas – 20-160mg/dia de omeprazol e 30-165mg/dia de lansoprazol, ou seja, várias doses ao dia. A outra opção, nesse caso, é a cirurgia, mas o uso de medicamentos é a primeira escolha para o tratamento).
Como efeitos adversos leves do omeprazol têm-se: dor abdominal, flatulência, diarreia, náusea, vômito e cefaleia. Como efeitos adversos graves do omeprazol têm-se: diarreia provocada por Clostridium difficile (diarreia difícil de ser tratada, devendo-se utilizar antibióticos mais potentes, que são reservados para uso hospitalar. Pode levar à desidratação e morte), síndrome de Stevens-Johnson, anafilaxia (em casos de reações alérgicas ao omeprazol), fratura óssea, rabdomiólise, pancreatite, necrose hepática, insuficiência hepática, agranulocitose e anemia hemolítica.
A diarreia por Clostridium difficile com o uso de IBPs apresenta como sintomas: fezes aquosas, dor abdominal, febre e condições intestinais graves durante o uso de IBP. A doença pode se difundir em hospitais.
Pode ocorrer, como efeito adverso, hipomagnesemia, com o uso de omeprazol e rabeprazol, após 3 meses ou mais de terapia, sendo que na maioria dos casos ocorre após 1 ano. A hipomagnesemia pode levar à tetania, arritmias e convulsões. O tratamento é feito com reposição de magnésio, aliado à suspensão o uso do IBP.
FARMACOTERAPIA DA ÚLCERA PÉPTICA
Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são capazes de diminuir a dor e cicatrizar a úlcera péptica mais rapidamente que os antagonistas de receptor H2 (ARH2). Com relação à cicatrização em 4 semanas, os IBPs mostram-se eficazes na cicatrização em 90-100% dos casos, enquanto os ARH2 mostram-se eficazes em 70% dos casos. Para úlceras maiores de 2cm, o tratamento deve ter maior duração.
Os IBPs apresentam maior grau e duração da supressão da úlcera, quando comparados aos ARH2. Em pacientes com doença do refluxo gastroesofágico (GERD), os efeitos dependerão da escolha do fármaco e do regime terapêutico adotado. Existem esquemas triplos durante 10 dias, com IBPs associados a antibióticos, além de esquemas quádruplos, com IBP, 2 antibióticos e 1 antiácido (como o subsalicilato de bismuto), por 14 dias. O subsalicilato de bismuto, além de atuar como antiácido, forma uma camada protetora sobre a úlcera (ação demulcente).
FARMACOLOGIA DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1
Histamina:
A histamina é uma substância da classe das aminas biogênicas, sintetizada a partir do aminoácido histidina, através da enzima histidina descarboxilase, que promove a descarboxilação da histidina. Após ser sintetizada, a histamina é armazenada na forma de grânulos no interior de mastócitos e basófilos, podendo ser liberada mediante a um estímulo externo, que pode ser: imunológico, através da estimulação da imunoglobulina G (IgG), que ocorre principalmente em processos alérgicos, já que a histamina é um importante mediador de processos alérgicos e inflamatórios; químico, ou seja, estimulado a partir de outras substâncias; ou mecânico, devido a rupturas de mastócitos e basófilos, havendo, então, liberação do seu conteúdo independente de uma estimulação externa. Além disso, a morfina é capaz de deslocar a histamina da ligação com a proteína no interior dos grânulos, logo, também seria um estímulo para a liberação de histamina.
Receptor histaminérgico:
O receptor histaminérgico é um receptor que apresenta 7 segmentos transmembranares, e está acoplado a proteína G, que estimula a sinalização intracelular aumentando ou diminuindo a quantidade de Ca2+ no interior da célula, dependendo da proteína G a qual o receptor está acoplado. Quando ligado à proteína Gq, a estimulação do receptor histaminérgico promove aumento de Ca2+ intracelular e, consequentemente, liberação de histamina dos grânulos. Quando ligado à proteína Gi (inibitória), a estimulação do receptor histaminérgico promove diminuição de Ca2+ intracelular e, consequentemente, diminui a liberação de histamina dos grânulos.
Os receptores histaminérgicos ativos (sensíveis à histamina) apresentam conformação diferente dos receptores histaminérgicos inativos (insensíveis à histamina). No estado basal, esses receptores estão presentes em igual quantidade na membrana da célula. A interação da histamina com o receptor ativo desloca o equilíbrio para a expressão de receptores histamínicos ativos, aumentando a resposta da célula à ação da histamina (efeito agonista). Em contrapartida, a interação de substâncias agonistas inversos com receptores histamínicos inativos desloca o equilíbrio para a expressão de receptores inativos, diminuindo a resposta da célula à ação da histamina, já que os receptores inativos não são sensíveis a esse mediador (efeito agonista inverso).
Uma substância agonista externa é capaz de se ligar ao receptor induzindo a mesma resposta de uma substância endógena ao se ligar nesse mesmo receptor. Uma substância antagonista, ao contrário, não é capaz de induzir resposta, apenas de impedir que uma substância agonista se ligue e induza resposta, logo, é incorreto dizer que um antagonista apresenta efeito farmacológico. Uma substância agonistainverso, por sua vez, se liga ao receptor com a mesma (ou maior) afinidade do agonista, porém, induz uma resposta oposta à resposta induzida pelo agonista. Os fármacos anti-histamínicos foram classificados, durante muito tempo, como fármacos antagonistas histamínicos, porém, na verdade, atuam como agonistas inversos.
Os receptores histamínicos estão amplamente distribuídos no organismo, e podem ser de 4 tipos: HR1, HR2, HR3 e HR4, sendo que cada um apresenta uma determinada distribuição. Os receptores HR1 estão distribuídos nos neurônios, epitélio, endotélio de vias aéreas e vasos, e estão relacionados a processos alérgicos, sendo, portanto, responsáveis pelo desencadeamento de diversos sintomas alérgicos, tais como: aumento do prurido; dor, já que a histamina é um dos inúmeros mediadores da via ascendente da dor, atuando em receptores HR1; vasodilatação; permeabilidade vascular, podendo provocar edema; hipotensão, que é uma reação importante no choque anafilático; broncoconstrição; e tosse. Dentre os receptores de histaminas, os receptores HR1 possuem maior afinidade por essa substância, podendo ser ativado diante de pequenas quantidades de histamina. Dessa forma, baixas concentrações de histamina são capazes de ativar esses receptores, induzindo uma resposta rápida e de curta duração, característica de processos alérgicos.
Os receptores HR2 estão distribuídos principalmente na mucosa gástrica, estando envolvidos na modulação da secreção gástrica, mas também podem ser encontrados nas fibras cardíacas, em células de defesa e em músculo liso. Sendo assim, ao interagir com a histamina, os receptores HR2 de histamina, além de estimular o aumento da secreção gástrica, são capazes de induzir respostas como: aumento da permeabilidade vascular; broncodilatação; e produção de muco nas vias aéreas, que é um dos fatores responsáveis pela tosse.
Os receptores HR3 estão distribuídos em neurônios histaminérgicos e, ao interagir com a histamina, promovem: diminuição da broncoconstrição; prurido; e inibição da liberação de histamina.
Os receptores HR4 são menos conhecidos, e estão distribuídos na medula óssea, fibroblastos e células de defesa. Portanto, acredita-se que esses receptores medeiam a diferenciação de células da medula óssea.
Fármacos e Histamina:
Dentre as classes de fármacos com ação anti-histamínica, tem-se: antagonistas fisiológicos, como a epinefrina, que é utilizada, principalmente, em caso de choque anafilático, onde a histamina promove brococonstrição do músculo liso das vias respiratórias, atuando, portanto, como broncodilatador; inibidores da liberação de histamina, que são fármacos que diminuem a degranulação de mastócitos, como cromolin e nedocromil, utilizados em associação; e agonistas inversos H1, que são os fármacos anti-histamínicos.
Anti-histamínicos:
Anti-histamínicos de 1 ª geração:
Os principais fármacos anti-histamínicos de 1ª geração são: dexclorfeniramina; difenidramina; prometazina; carbinoxamina; e dimenidrinato. Os anti-histamínicos de 1ª geração apresentam ação anti-histamina por possuírem, em sua estrutura, etilamina, que também está presente na histamina. Esse grupo é um grupo farmacofórico não específico, uma vez que existem diversas moléculas no organismo que interagem com outros receptores através desse mesmo grupo. Logo, esses fármacos são capazes de interagir com diversos receptores no organismo, e, portanto, podem provocar diversos efeitos adversos.
Esses fármacos passaram a ser utilizados na clínica médica sem apresentar requisitos prévios de segurança para o paciente, pois, na época, não existiam muitos fármacos eficientes para o tratamento de reações alérgicas. Os efeitos adversos e a toxicidade foram observados no decorrer da utilização.
Os anti-histamínicos de 1ª geração são fármacos altamente lipossolúveis, podendo interagir com o tecido adiposo, se depositando em tal, e até mesmo ultrapassar a barreira placentária e a barreira hematoencefálica. Por esse motivo, é capaz de produzir sedação.
Anti-histamínicos de 2ª geração:
Diante dos efeitos tóxicos dos anti-histamínicos de 1ª geração, realizaram-se pesquisas para a síntese de fármacos mais específicos, diminuindo a ocorrência de efeitos adversos, e com característica menos lipofílica. Dessa forma, foram sintetizados os anti-histamínicos de 2ª geração, que, além de apresentarem eficácia equivalente ou superior aos anti-histamínicos de 1ª geração, são fármacos mais hidrofílicos, e, portanto, não são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica e/ou placentária, sendo fármacos mais seguros.
Exemplos de anti-histamínicos de 2ª geração são: cetirizina; loratadina; desloratadina; e fexofenadina.
Farmacocinética e farmacodinâmica:
Fármacos anti-histamínicos de 1ª geração apresentam maior probabilidade de interação com outros medicamentos, em comparação aos fármacos anti-histamínicos de 2ª geração.
Deve-se realizar ajuste da dose de anti-histamínicos de 1ª geração (principalmente difenidramina e hidroxizine) para pacientes que apresentam insuficiência hepática, uma vez que esses fármacos são metabolizados em maior extensão no fígado. Para fármacos anti-histamínicos de 2ª geração, deve-se ajustar a dose para pacientes que apresentam insuficiência renal, uma vez que esses fármacos são mais hidrofílicos, e, portanto sua excreção ocorre em maior extensão nos rins.
As diferenças entre anti-histamínicos de 1ª e 2ª geração são baseadas na estrutura química do fármaco. Em geral, os anti-histamínicos de 1ª geração são absorvidos mais rapidamente, uma vez que apresentam maior facilidade para atravessar as barreiras celulares, já que são fármacos muito lipossolúveis. Por esse motivo, seu início de ação é mais rápido, porém são degradados mais rapidamente, ou seja, apresentam t1/2 menor, e, por isso, devem ser administrados com uma frequência maior (3 a 4 vezes ao dia). Além disso, apresentam efeitos adversos mais graves, já que são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica, sendo que já foi identificada dose letal em lactentes e crianças, o que representa um problema, pois os anti-histamínicos são fármacos de venda livre.
Com relação aos anti-histamínicos de 2ª geração, são fármacos absorvidos mais lentamente, por serem menos lipossolúveis e, portanto, seu início de ação é um pouco mais demorado. Em contrapartida, apresentam maior tempo e duração da ação, sendo administrados com frequência menor (1 a 2 vezes ao dia). Não são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica e, portanto, apresentam efeitos adversos mais brandos e não existem relatos de fatalidade em superdosagem e poucos relatos sobre toxicidade.
Aplicações terapêuticas:
Os anti-histamínicos são utilizados, principalmente, no tratamento de reações alérgicas, tais como: rinite alérgica; conjuntivite alérgica (colírios); choque anafilático, em associação com a epinefrina, pois, o anti-histamínico, nesse caso, será administrado para manter a estabilidade do paciente após a administração de epinefrina, que age imediatamente; urticária aguda e crônica; angioedema, como edema de glote, geralmente em reação alérgica a alimentos; dermatite atópica (necessário uso de esteroide); e febre do feno ( reação alérgica ao pólen de algumas plantas, em especial gramíneas (constituintes do feno) e árvores).
O critério de escolha do anti-histamínico para o tratamento de reações alérgicas deve considerar a adaptação do paciente ao tratamento com o fármaco, devendo-se observar o uso anterior de algum desses fármacos pelo paceinte, e os efeitos adversos. Geralmente, os fármacos de 2ª geração são mais prescritos, já que apresentam menos efeitos adversos. Não existe diferença, com relação à eficácia, entre anti-histamínicos de 1ª e 2ª geração, embora existam alguns estudos que indicam que os fármacos de 2ª geração, além de diminuírem a liberação de histamina, inibem a degranulação de mastócitos.
Esses fármacos são ineficazes no tratamento de asma, uma vez que a asma é uma reação inflamatória que envolve diversos outros mediadores além da histamina.Dessa forma, o uso de anti-histamínicos não será suficiente para melhorar o quadro clínico do paciente.
Os anti-histamínicos de 1ª geração podem ser utilizados como hipnóticos e sedativos, por serem capazes de atravessar a barreia hematoencefálica e, portanto, atingir o SNC. A difenidramina é o mais indicado para essa utilização na prática médica.
Anti-histamínicos também são utilizados para o tratamento de cinetose (qualquer distúrbio causado por um movimento não habitual do corpo, como enjoo em viagens de navio e avião), distúrbios do vestíbulo (principalmente labirintite) e vertigens em geral. Prometazina, dimenidrinato e meclizina são os mais indicados para essa utilização. O dimenidrinato apresenta ação antialérgica muito baixa, sendo utilizado somente para cinetose, além de apresentar ação sedativa.
Esses fármacos também podem ser utilizados para o tratamento da síndrome de Parkinson, por serem capazes de diminuir tremores, devido aos efeitos anticolinérgicos. O fármaco mais utilizado, nesse caso, é a difenidramina, por via IV, quando o paciente não apresenta condições de administrar fármacos mais eficazes.
Efeitos adversos:
Devido à inespecificidade do grupo farmacofórico (etilamina) desses fármacos, eles são capazes de interagir com diversos receptores no organismo, como receptores colinérgicos, adrenérgicos, serotoninérgicos e canais cardíacos, e não somente com receptores histaminérgicos, e, por isso, podem provocar diversos efeitos adversos.
Os efeitos adversos causados pela interação desses fármacos com receptores H1 e receptores colinérgicos são mais comuns para os fármacos de 1ª geração. Como efeitos adversos relacionados à interação com receptores histaminérgicos H1, tem-se: diminuição da neurotransmissão no SNC; sedação, que pode ser um efeito adverso ou não, dependendo da finalidade do uso; diminuição do rendimento cognitivo; diminuição da coordenação motora; alteração no balanço hídrico; alteração do controle da temperatura corporal, uma vez que agem no hipotálamo; e aumento do apetite. Os efeitos adversos de sedação, diminuição do rendimento cognitivo e diminuição da coordenação motora são semelhantes aos efeitos adversos de benzodiazepínicos e, por isso, podem ser potencializados por esses fármacos e por depressores do SNC e álcool.
Dentre os efeitos adversos relacionados à interação com receptores colinérgicos, pode-se destacar: xerostomia; retenção urinária; e taquicardia. Os efeitos adversos relacionados à interação com receptores adrenérgicos estão mais envolvidos com os receptores β. Dentre esses efeitos, pode-se citar: hipotensão; tontura e taquicardia reflexa.
Um dos efeitos relacionados à interação com receptores serotoninérgicos é o aumento de apetite, também observado com relação à interação com receptores histaminérgicos H1. Por esse motivo, esses fármacos podem levar a aumento de peso nos pacientes.
Os efeitos adversos relacionados à interação com canais cardíacos são mais observados em fármacos de 2ª geração. Dentre esses efeitos, pode-se citar: prolongamento do intervalo Q-T e arritmias ventriculares.
Existem estudos mostrando toxicidade cardíaca elevada com o uso de: terfenadina e astemizol associado à cetoconazol (antimicótico), itraconazol (antimicótico) ou eritromicina (antimicrobiano), que são fármacos inibidores enzimáticos, e, portanto, podem interagir com os fármacos anti-histamínicos dessa forma, elevando sua concentração, podendo produzir toxicidade. A terfenadina não é mais comercializada, uma vez que pode produzir alguns efeitos cardíacos, como arritmias, sem a necessidade de associações.
Estudos observaram que os anti-histamínicos de 1ª geração aumentam a concentração de metoprolol (β-bloqueador), tramadol (analgésico opioide) e antidepressivos tricíclicos (ADTs), e, consequentemente, aumenta os efeitos adversos desses fármacos. Além disso, por serem capaz de atuarem no SNC, podem interagir com depressores do SNC, potencializando os efeitos adversos centrais, como sedação. A doxilamina, que é um anti-histamínico de 1ª geração, é um possível agente teratogênico. 
Existem estudos demonstrando tolerância com o uso desses fármacos, ou seja, com o passar do tempo de uso, pode ser necessário o aumento da dose para promover o mesmo efeito. Porém, não há estudos demonstrando dependência. Em casos de superdosagem, observa-se estimulação paradoxal, coma e morte. Na estimulação paradoxal, o paciente, ao invés de apresentar sedação com o uso desses fármacos, apresenta agitação, principalmente crianças e idosos, que, algumas vezes, pode não estar relacionado à superdosagem.
Muitos efeitos adversos dependem da sensibilidade individual de cada paciente, podendo ocorrer em alguns e outros não.
FARMACOLOGIA DOS CALMANTES DA TOSSE
Tosse - definição e causas:
A tosse é uma expiração brusca e barulhenta, involuntária ou voluntária, de ar contido nos pulmões, e pode ser classificada em: aguda, quando tem duração de, no máximo, 1 semana; subaguda, quando a duração é de 2-3 semanas; ou crônica, quando a duração é maior que 3 semanas. A tosse pode causar interferências no sono, disfonia, vômitos, cefaleia e incontinência urinária.
As causas podem ser infecciosas ou não infecciosas. Dentre as causas infecciosas, destacam-se: vírus (gripe, resfriado e bronquiolite); bactérias (coqueluche, rinossinusite, pneumonias bacterianas e tuberculose); parasitas (esquistossomose pulmonar e eosinofilia pulmonar parasitária); protozoários (leishmaniose visceral); e fungos (aspergilose e blastomicose). Dentre as causas não infecciosas, destacam-se: medicamentos (iECA, β-bloqueadores, antagonistas de canais de cálcio e metrotrexato); doenças cardiovasculares (edema pulmonar e embolia pulmonar); refluxo gastroesofágico; neoplasias; asma; e aspiração de corpo estranho.
A tosse provocada por agentes infecciosos é chamada de tosse produtiva, onde há produção de muco, que é uma resposta do sistema imunológico à infecção, e tem como objetivo eliminar as toxinas produzidas e os microorganismos fagocitados. A presença do muco no trato respiratório provoca tosse, uma vez que diminui o limiar de tosse nas células que recebem esse estímulo. A tosse provocada por agentes não infecciosos é chamada de tosse não produtiva, pois não há produção de muco (tosse seca).
Fisiopatologia da tosse:
Diante de um estímulo externo no trato respiratório, que pode ser químico (histamina, bradicinina, mediadores inflamatórios), mecânico ou inflamatório, ocorre ativação de receptores da tosse e de nervos sensoriais, que, por vias aferentes, levam a mensagem até o bulbo (centro da tosse), que a codifica, enviando a resposta, através do nervo vago (via eferente), para os órgãos efetores da tosse (glote, músculos expiratórios e assoalho pélvico), provocando o reflexo da tosse.
Antitussígenos:
Os principais fármacos utilizados para o tratamento da tosse são os antitussígenos e os expectorantes e mucolíticos. Os antitussígenos inibem o reflexo da tosse no bulbo e nos receptores do trato respiratório, e são indicados em caso de tosse não produtiva, ou seja, em caso de tosse provocada por agentes não infecciosos, e tosse noturna. Não são indicados para casos de tosse produtiva, pois, ao inibir o reflexo da tosse, não haverá eliminação do muco, podendo piorar o quadro clínico do paciente.
Antitussígenos opioideis:
Os principais fármacos antitussígenos opioides são: codeína; butorfanol; e hidrocodona. Os dois últimos fármacos não são comercializados no Brasil, apenas nos EUA.
Dentre os efeitos adversos provocados por esses fármacos, pode-se citar: sedação; tontura; náusea; constipação; ressecamento das vias aéreas, podendo piorar a tosse; analgesia, quando em altas doses; potencial de abuso; dependência; e tolerância.
Antitussígenos não opioides:
Os principais fármacos antitussígenos não opioides são: dextrometorfano; dropropizina; cloperastina; noscapina; fedrilato; pipazepato; clofedanol; e clobutinol.
O dextrometorfano atua aumentando o limiar para o estímulo do centro da tosse, logo, será necessárioum estímulo maior para que ocorra o reflexo da tosse. Embora não seja opioide, é capaz de agir no SNC, e, portanto, pode potencializar o efeito de outros fármacos que agem no SNC, como iMAO, sibutramina, fluoxetina e depressores do SNC, inclusive aumentando o nível plasmático dessas substâncias e seus potenciais efeitos adversos. Apesar disso, é um fármaco mais seguro, com relação aos antitussígenos opioides, porém menos efetivo que tais. Como efeitos adversos, pode provocar: confusão mental; inquietude; náusea; vômito; e dor epigástrica.
A dorpropizina atua bloqueando os receptores aferentes (periféricos), impedindo que o estímulo que é recebido no trato respiratório chegue ao bulbo. Por essa razão, não age no SNC, logo, produz menos efeitos adversos centrais em comparação aos antitussígenos opioides e o dextrometorfano. Além disso, apresenta certa ação anti-histamínica H1, o que é interessando quando a tosse é de origem alérgica, não necessitando da associação com outro fármaco anti-histamínico. O principal efeito adverso é a hipotensão, uma vez que apresentam ação antiadrenérgica, bloqueando receptores α-adrenérgicos.
A cloperastina e o clofenadol atuam suprimindo o reflexo da tosse no bulbo (SNC), além de apresentarem ação anestésica local, diminuindo o reflexo da tosse. Como efeitos adversos, pode-se citar: estimulação do SNC e efeitos antimuscarínicos, já que bloqueiam os receptores colinérgicos. Por atuarem no SNC, podem interagir com iMAO e depressores do SNC, potencializando seus efeitos.
Outros produtos usados no tratamento da tosse:
Além dos fármacos antitussígenos, outros produtos podem ser utilizados no tratamento da tosse, como demulcentes (mel, licor, xaropes e acácia), que formam uma fina camada protetora do trato respiratório superior ao serem deglutidos, diminuindo o reflexo da tosse, atuando como um agente anestésico local, porém bem menos potente. Os anestésicos locais, como lidocaína e xilazina, também podem ser utilizados no tratamento da tosse, porém, o efeito é pouco duradouro e são utilizados em casos mais graves (tosse contínua).
Expectorantes e mucolíticos:
Ao contrário dos antitussígenos, os expectorantes e mucolíticos são utilizados em casos de tosse produtiva, que é, geralmente, causada por um agente infeccioso, principalmente em excreção purulenta de difícil remoção, e, por isso, devem ser utilizados em associação com agentes antimicrobianos ou antivirais, já que se deve tratar também a causa da tosse.
Os expectorantes atuam estimulando o reflexo da tosse por irritação brônquica, e os mucolíticos diminuem a viscosidade e/ou fluidez do muco, já que o muco mais líquido (fluido) é mais fácil de ser eliminado. Exemplos de expectorantes são: bromexina, guaifenesina e ambroxol.
A bromexina é um derivado da vasicina (espécie vegetal), e atua diminuindo a viscosidade do muco e aumentando a atividade ciliar do trato respiratório, facilitando a expectoração. Como principais efeitos adversos, destacam-se: diarreia, náuseas e vômitos.
A guaifenesina é um derivado do guaco. Sua eficácia é discutível, e alguns estudos demonstram que pode causar urolitíase. Seu mecanismo não é elucidado e, dentre os efeitos adversos, destacam-se: cefaleia, náusea, vômito e irritação gástrica.
O ambroxol atua aumentando a secreção de surfactante pulmonar, diminuindo a tensão superficial nas vias aéreas. Também diminui a viscosidade do muco e aumenta a atividade ciliar. Como efeito adverso pode causar: náuseas, vômitos, dores abdominais e erupção cutânea. Em casos mais graves, observa-se dispneia, ataxia e convulsões.
Exemplos de mucolíticos são: acetilcisteína/carbocisteína, enzimas proteolíticas, agentes umidificadores e iodetos. A acetilcisteína e carbocisteíma atuam rompendo as pontes dissulfeto do muco e, consequentemente, diminuindo a viscosidade do muco, facilitando sua eliminação. É indicado para tratamento da fibrose cística e bronquite crônica. O principal efeito adverso associado ao uso desses fármacos é o broncoespasmo e, portanto, deve-se ter precaução quanto ao seu uso em pacientes asmáticos.
O principal fármaco enzima proteolítica é o Dornase alfa (Pulmozime®), que é de uso restrito a hospitais, para casos de fibrose cística, porém, não apresenta eficácia comprovada.
Os agentes umidificadres são utilizados como nebulizadores para hidratação venosa e nasal, e atuam liquefazendo o muco, estimulando a tosse.
Os iodetos são utilizados na forma de xarope e não apresentam eficácia comprovada. Podem provocar efeitos adversos, tais como: coriza, eritema de face, acne, inchaço nas glândulas salivares, hipotireoidismo (em caso de uso crônico) e cardiototoxicidade (para o iodeto de potássio).
MEDICAMENTOS PARA ALÍVIO DOS SINTOMAS DA GRIPE E RESFRIADOS
A gripe e o resfriado são doenças respiratórias muito comuns e são confundidas entre si, já que apresentam sintomas muito semelhantes. A gripe é uma doença que, em imunossuprimidos, idosos e crianças, pode ser grave, inclusive, podendo levar ao óbito do paciente.
Gripe:
A gripe é uma infecção respiratória aguda provocada pelo vírus influenza, que apresenta diversos sorotipos e alta capacidade mutagênica, que ocorre anualmente, o que dificulta o tratamento e o desenvolvimento de vacinas e medicamentos. Geralmente ocorre como epidemia no inverno, uma vez que há mais aglomerações e o clima é mais seco nessa época do ano, o que propicia a transmissão do vírus da gripe. A cada inverno o vírus sofre mais mutações e, muitas vezes, um medicamento que era eficaz para o tratamento da gripe em um ano, não apresenta a mesma eficácia em outro.
Os principais sintomas da gripe são: febre intermitente (principal sintoma característico de gripe), prostração (fraqueza e cansaço), coriza (devido ao extravasamento de líquido dos vasos sanguíneos nasais), tosse e cefaleia. A gripe favorece, ainda, a ocorrência de infecções bacterianas secundárias, que podem provocar laringite e outras infecções do trato respiratório superior.
Resfriado:
O resfriado é uma infecção aguda virótica provocada pelo rinovírus e, diferentemente da gripe, geralmente o paciente não apresenta febre e, quando apresenta, a febre não é intermitente, ocorrendo apenas em alguns períodos do dia. As principais manifestações clínicas estão relacionadas às vias aéreas superiores, diferentemente da gripe, que atinge também as vias aéreas inferiores. Os principais sintomas são: coriza ou congestão nasal, que é desconfortável para o paciente, sendo o principal sintoma que leva o paciente a procurar algum medicamento. São sintomas mais brandos que os sintomas da gripe.
Assim como a gripe, a infecção pelo rinovírus pode ser facilitada por fadiga excessiva, distúrbios emocionais e distúrbios alérgicos.
Medicamentos para alívio dos sintomas da gripe e resfriado: “antigripais”
O termo antigripal é farmacologicamente incorreto e, portanto, a recomendação da ANVISA é que esses medicamentos sejam chamados de medicamentos para alívio dos sintomas da gripe e resfriado. Alguns exemplos são:
Trimedal®:
O Trimedal® é composto por paracetamol (500 mg), dimetindeno (0,5 mg), hidroxietil-rutosídeos (15 mg), fenilefrina (0,2 mg) e ácido ascórbico (40 mg).
O paracetamol é um analgésico, sendo útil para aliviar os sintomas de cefaleia e dores musculares.
O dimetindeno é um anti-histamínico de 1ª geração, sendo útil para o alívio da coriza e congestão nasal, porém, nessa formulação, ele se encontra em uma concentração abaixo do que seria a dose necessária para que este fármaco apresente ação terapêutica adequada (3-6 mg).
Hidroxietil-rutosídeos é uma mistura de produtos de espécies vegetais utilizada, nessa formulação, como vasoconstritor, sendo útil para a redução da congestão nasal, uma vez que provocaria vasoconstrição em vasos da região nasal, diminuindo o extravasamento de líquido. Porém, na literatura, não há indicações desse produto como vasoconstritor, apenas como agente para reverter hipotensão e, mesmo assim, na dose de 300-900 mg, logo, nessa formulação, ele se apresenta abaixo da doseusual.
A fenilefrina também é um agente vasoconstritor, por atuar em receptores α1 nos vasos sanguíneos. Logo, provoca vasoconstrição local, diminuindo o extravasamento de líquido e, consequentemente a coriza e congestão nasal. Na literatura, ela é indicada como agente vasoconstritor, porém para reverter quadros de hipotensão e como adjuvante em anestesia. Além disso, nessa formulação, esse fármaco também se encontra abaixo da dose usual. O problema de se utilizar esse fármaco é que não se sabe a respeito da ocorrência de efeitos adversos em concentrações mais baixas, como aumento da pressão arterial e taquicardia, sendo, inclusive, contraindicado para pacientes hipertensos.
O ácido ascórbico é popularmente utilizado para melhorar o quadro clínico geral de gripe, apesar de não existir, na literatura, indicações que comprovem que tal seja eficaz para o alívio dos sintomas da gripe, apenas para reposição de vitamina C, tratamento do escorbuto e promover o aumento da absorção de ferro no organismo. Nessa formulação, esse fármaco também se encontra abaixo da dose usual (70-200 mg).
Logo, observa-se que, nessa formulação, o único fármaco com algum efeito benéfico é o paracetamol, pois todos os outros estão abaixo da dose usual. Logo, não seria eficaz para o alívio dos outros sintomas da gripe e resfriado, apenas para o alívio das dores musculares e da cefaleia.
Naldecon® dia e Naldecon® noite:
O Naldecon® dia é composto por: paracetamol (800 mg) e fenilefrina (20 mg). Nessa formulação, a fenilefrina encontra-se numa dose abaixo da ususal (30 mg), enquanto o paracetamol (analgésico) encontra-se acima da dose usual (500 mg), o que poderia trazer complicações para o paciente, principalmente complicações hepáticas, devido à hepatotoxicidade do paracetamol, já que esses medicamentos são utilizados, geralmente, 4 vezes ao dia.
O Naldecon® noite é composto por paracetamol (800 mg), fenilefrina (20 mg) e carbinoxamina (4 mg). Essa formulação se difere da anterior apenas pela presença de carbinoxamina, que é um anti-histamínico H1 de 1ª geração, que se encontra na dose usual. A associação de carbinoxamina e fenilefrina potencializa o efeito vasoconstritor, amenizando a coriza e congestão nasal, porém, essa associação é um pouco irracional, pois, além de potencializar o efeito benéfico, pode potencializar também os efeitos adversos. Por conter carbinoxamina, o Naldecon® noite é indicado para o período noturno, uma vez que esse fármaco é capaz de interagir com receptores do SNC, provocando sedação.
Benegrip®:
O Benegrip® é composto por: dipirona (250 + 250 mg), clorfeniramina (2 mg) e cafeína (30 mg). A dipirona, assim como o paracetamol encontrado nas formulações anteriores, é um fármaco analgésico e, portanto, é utilizado, nessa formulação, para alívio da dor muscular e cefaleia observada na gripe e resfriado. Com relação à eficácia clínica, o paracetamol e a dipirona apresenta a mesma eficácia. Alguns pacientes relatam apresentar sonolência ao utilizar dipirona e, dessa forma, sua associação com anti-histamínicos de 1ª geração pode potencializar o efeito sedativo nesse paciente.
A clorferinamina é um anti-histamínico H1, sendo utilizado para alívio na coriza e congestão nasal, por atuar como vasoconstritor. Porém, apresenta-se abaixo da dose usual (4 mg). A cafeína apresenta indicação clínica como estimulante do SNC e, além disso, existem estudos que comprovam que a cafeína é útil para a redução da cefaleia, por promover vasoconstrição no SNC, diminuindo a pressão intracraniana. Alega-se que a cafeína é utilizada em formulação de medicamentos utilizados para o alívio dos sintomas da gripe e resfriado para diminuir o efeito adverso de sedação provocado pelo anti-histamínico H1, o que, farmacologicamente, é considerada uma questão polêmica, já que seria possível trocar o anti-histamínico por outro que produz menor efeito de sedação. Estudos indicam que a cafeína é eficaz como estimulante do SNC na dose de 100 mg, logo, percebe-se que, nessa formulação, a cafeína encontra-se abaixo da dose usual, então, não pode-se dizer que ela seja efetiva, mas não sabe-se a respeito da produção de efeitos adversos, como aumento da pressão arterial e taquicardia, já que atua como estimulante do SNC.
Cimegrip®, Multigrip® e Fluviral®:
Esses medicamentos são compostos por: paracetamol (400 mg), clorfeniramina (4 mg) e fenilefrina (4 mg). Nessa formulação, o único fármaco presente na dose usual é a clorfeniramina. Tanto paracetamol quando fenilefrina apresentam-se em subdose. Logo, esses fármacos podem não ser efetivos para o alívio da sintomatologia da gripe e resfriado, mas não se sabe a respeito da ocorrência de efeitos adversos. Da mesma forma que no Naldecon® noite, a associação de um anti-histamínico H1 de 1ª geração (clorfeniramina) e fenilefrina, pode potencializar a ação vasoconstritora (sinergismo), sendo útil para a diminuição da coriza e congestão nasal.
Coristina D®:
A Coristina D® é compsota por: ácido acetilsalicílico (400 mg), dexclorfeniramina (1 mg), fenilefrina (10 mg) e cafeína (30 mg). Esse medicamento é indicado para uso 3 vezes ao dia, devido à presença de AAS, que é um fármaco anti-inflamatório não esteroidal. Nessa formulação, esse fármaco se encontra abaixo da dose usual (500 mg). A vantagem dessa formulação é a presença do AAS, que seria mais eficiente como analgésico, em comparação ao paracetamol e à dipirona, embora se apresente abaixo da dose usual, nesse caso.
A dexclorfeniramina é um anti-histamínico, atuando, portanto, como vasoconstritor local para alívio da coriza e congestão nasal. Porém, nessa formulação, esse fármaco se encontra abaixo da dose usual (2 mg). Os anti-histamínicos são muito utilizados em fármacos para alívio dos sintomas da gripe e resfriado, pois, geralmente, existem reações alérgicas associadas a esses quadros.
A fenilefrina, nessa formulação, apresenta-se em dose maior que nas outras formulações, mas ainda em subdose. Da mesma forma, esse fármaco é utilizado para potencializar o efeito vasoconstritor do anti-histamínico, aliviando os sintomas de coriza e congestão nasal.
A cafeína, da mesma forma que nas outras formulações, atua como estimulante do SNC, porém também se encontra em subdose.
Problemas relacionados ao uso de antigripais:
Presença de vários princípios ativos, podendo ocorrer interações de antagonismo ou sinergismo entre eles, logo, os efeitos desses fármacos podem ser diminuídos (não sendo eficazes) ou potencializados;
Substâncias contraindicadas, logo, o paciente pode não tolerar muito bem uma determinada substância, principalmente formulações que apresentam produtos vegetais, devendo-se avalizar sua toxicidade;
Sobredose e subdose. A maior parte dos medicamentos antigripais apresenta, em sua composição, fármacos em subdose e, portanto, esses medicamentos tem sua efetividade questionada e até mesmo o “porque” são liberados para o comércio, já que a literatura preconiza as doses usuais;
Ausência de sintomas que justifiquem o tratamento;
Presença de substâncias sem eficácia comprovada, como alguns fármacos antitussígenos;
Observa-se, portanto, que o ideal seria a utilização de um medicamento para cada sintoma, uma vez que, nem sempre, o paciente apresenta todos os sintomas ou os apresentam numa intensidade que justifique o tratamento.
Os únicos fármacos eficazes nas formulações apresentadas são os analgésicos, pois a maior parte dos outros fármacos não apresenta eficácia ou estão presentes em subdoses. Logo, esses medicamentos não seriam eficazes para o tratamento de quadros gripais e de resfriado.