Antianginosos e cardiotonicos

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Antianginosos 
•Fármacos utilizados no tratamento da angina de peito. 
•Angina de peito – sintoma de isquemia cardíaca. 
•Isquemia cardíaca – redução do fluxo sanguíneo 
coronariano. 
•Causas de isquemia cardíaca: 
•Placa de ateroma, 
•Trombo – agregação plaquetária, 
•Contração ou espasmos coronariano. 
 
COMO ACONTECE A ISQUEMIA? 
 
Determinantes do consumo de O2 pelo 
miocárdio 
Demanda 
de O2 
Pós-carga 
Pré-carga 
Frequência 
cardíaca 
Contratilidade 
Tensão 
parede 
Consumo é maior 
que fornecimento 
de O2 = isquemia 
Intervenção 
farmacológica para 
isquemia do miocárdio 
Objetivos: 
–  fluxo coronariano. 
–  necessidade 
energética/demanda 
1. Nitratos orgânicos 
2. Bloqueadores de canais para Ca2+ 
3. Ativadores de canais para K+ 
 
Agentes vasodilatadores 
•Nitroglicerina (Nitradisc®, Nitroderm®) 
•Mononitrato de isossorbida (Monocordil®), 
•Dinitrato de isossorbida (Isordil®, Isocord®) 
•Nitroprussiato de sódio (Nipride®), 
•Propatilnitrato (Sustrate®) 
 
Nitratos orgânicos Nitroglicerina 
(Trinitrato de glicerila) 
• Sintetizada em 1846, Ascarino Sobrero. 
• Pequena quantidade na língua produzia dores de 
cabeça. 
• Propriedades explosivas – Alfred Nobel (1893) – 
estabilização. 
Nitrato de amila 
• 1857 físico T. Lauder Brunton - Edinburgh inalou 
nitrato amila. 
• Alívio da dor angina em 30-60s. 
• Ação transitória 
• William Murrell – mecanismo de ação do nitrato de 
amila semelhante ao da nitroglicerina 
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NITRATOS 
(Doadores de NO) 
RELAXAMENTO 
 DA MUSCULATURA 
LISA VASCULAR 
NO GMPc 
 
DESFOSFORILAÇÃO 
DA CADEIA LEVE 
MIOSINA 
Guanilato 
ciclase 
 
GTP 
 
FECHAMENTO DE 
CANAIS PARA 
Ca+2 
Nitratos orgânicos NO – Molécula endógena 
• 1980 - Sinalização cardiovascular 
• Produzido inicialmente pelas células do 
endotélio vascular 
• Hoje 3 enzimas – eNOS, nNOS, iNOS 
• Diversos processos: controle da glicemia; 
processo inflamatório; neurotransmissão; 
controle da função renal, cardíaca e vascular 
etc. 
• Robert Furchgott – 1998 Nobel 
 
 
Mononitrato de isossorbida 
Usado na profilaxia das crises de angina. 
Farmacocinética: 
•Meia vida: 4hrs 
•Administração – via oral. 
 
 
Dinitrato de isossorbida 
Profilaxia das crises de angina. 
Farmacocinética: 
•Meia vida: 45min, preparações de longa duração 6hrs 
•Administração – sublingual, oral 
Nitroprussiato de sódio 
 Emergências médicas 
 Infusão intravenosa 
 
 
Nitrovasodilatador 
Efeitos na circulação periférica 
A) Dilatação venosa (+++): 
– Aumento da capacitância venosa; 
– Redução da pré-carga; 
– Redução do consumo de O2 miocárdico. 
 
B) Dilatação arterial (++) e arteriolar (+): 
– Redução da resistência vascular sistêmica; 
– Redução da pós-carga; 
– Redução do consumo de O2 miocárdico. 
Efeitos na circulação coronária 
• Dilatação das artérias coronárias; 
• Aumento do fluxo sanguíneo colateral; 
• Aumento da perfusão e oferta de O2 ás áreas 
isquêmicas. 
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Efeitos na circulação coronária 
• Dilatação das artérias coronárias; 
• Aumento do fluxo sanguíneo colateral; 
• Aumento da perfusão e oferta de O2 ás áreas 
isquêmicas. Nitratos orgânicos 
Vaso 
colateral 
dilatado 
Área 
normal 
Área 
isquêmica 
Vaso 
colateral 
 normal 
Placa 
de 
ateroma 
Área 
normal 
Área 
isquêmica 
Placa 
de 
ateroma 
Tolerância 
• TOLERÂNCIA: “Redução dos efeitos farmacológicos 
com dose constante, ou necessidade de aumentar a 
dose para obter efeitos similares, durante o uso 
crônico” 
 
• Todos os nitrovasodilatadores desenvolvem tolerância 
quando utilizados continuamente (24 h apenas); 
 
 
Prevenir tolerância 
• Desenvolve-se rapidamente com 
administração contínua. 
• Pode ser prevenida por 
– Uso somente para prevenir crises ao 
estresse ou exercício físico. 
– Tratamento intermitente. 
– Ou interromper o tratamento por 8 a 
12h/dia. 
Aplicações terapêuticas 
• Alívio e prevenção dos episódios isquêmicos agudos; 
• Infarto do miocárdio; 
• ICC. 
Efeitos indesejáveis 
• Cefaléia - + comum; 
• Hipotensão postural acentuada ; 
• Palpitações; 
• Dilatação cutânea; 
• Rubor facial; 
• Meta-hemoglobinemia (rara) – Nitroprussiato de sódio 
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Interações medicamentosas 
• Inibidores de fosfodiesterase - Citrato de sildenafil 
(vasodilatação pronunciada e hipotensão); 
 
Profa Dra Graziela S. Ceravolo 
Inibidores da Fosfodiesterase 5 
RELAXAMENTO 
 DA MUSCULATURA 
LISA 
NO GMPc 
 
DESFOSFORILAÇÃO 
DA CADEIA LEVE 
MIOSINA 
Guanilato 
ciclase 
 
GTP 
 PDE5 Inativação 
de GMPc 
Interações medicamentosas 
Inibidores da Fosfodiesterase 5 
RELAXAMENTO 
 DA MUSCULATURA 
LISA 
NO GMPc 
 
DESFOSFORILAÇÃO 
DA CADEIA LEVE 
MIOSINA 
Guanilato 
ciclase 
 
GTP 
 PDE5 
GMPc 
Interações medicamentosas 
X 
Redução da RVP Hipotensão 
Bloqueadores de Canais para 
Ca++ 
(BCCs) 
Bloqueadores de canais para Ca2+
Ca2+
+ ++
•Propriedades uso-dependente
•voltagem dependente
Bloqueiam com maior eficácia tecidos mais 
despolarizados e onde os canais estão mais 
ativos 
Mecanismo de 
ação 
• Bloqueio seletivo da 
subunidade 1 dos canais 
para Ca2+ do tipo L, inibindo 
o influxo de Ca2+ do espaço 
extracelular para o interior 
das células miocárdicas e 
células musculares lisas. 
5 
Ca 2+
+ 
Calmodulina
Complexo Ca2+_Calmodulina
Miosina quinase
(inativa)
Miosina quinase-PO4
(ativa)
Miosina
(inativa)
Miosina-PO4
(ativa)
+
Actina
RELAXAMENTO
ATP
ADP
Canais de Ca 2+
ATP
ADP
Membrana celular
Mecanismo de ação dos BCCs Verapamil 
Diltiazem 
vasodilatação 
Nifedipina 
FC - DC -  PA 
Efeitos sobre a isquemia 
cardíaca 
• Reduz consumo de O2 pelo miocárdio por: 
• Reduzir contração miocárdio 
• Reduzir RVP – reduz pós-carga. 
 
•Aumenta fornecimento de O2 
• Fazer vasodilatação coronariana 
Farmacocinética dos BCCs 
• Atuam em canais de cálcio do tipo voltagem 
dependente; 
 
• Bem absorvidos após administração oral pelo TGI (> 
90 %); 
 
• Alto metabolismo de 1a passagem; 
 
• Elevado grau de ligação à proteínas plasmáticas (80-
99 %). 
 
Dihidropiridinas
Nifedipina
Amlodipina
Felodipina
Lacidipina
Isradipina
Nicardipina
Nimodipina
Nitrendipina
Dihidropiridinas de longa duração
Efeitos adversos
Edema de tornozelo (15-20% ), 
hipotensão postural, vertigem, cefaléia, 
cansaço,
taquicardia reflexa, rubor facial
Efeitos indesejáveis 
Verapamil
Diltiazem
Ação antiarrítmica
 Contratilidade
 Condução AV SA
Efeitos Adversos
Constipação intestinal, bradicardia, 
bloqueio AV, insuficiência cardíaca, 
hipotensão postural, vertigem, cefaléia, 
cansaço, rubor facial
Efeitos indesejáveis 
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Ativadores canais para K+ 
• NICORANDIL 
• (+) canais K+ 
 
• efluxo K+ miócitos cardíacos 
  influxo Ca2+ e possui ação inotrópica 
negativa. 
MINOXIDIL 
Sulfato de minoxidil 
(+) 
ativação canais Potássio 
Hiperpolarização (MLV) 
Relaxamento 
Efeitos adversos 
dores de cabeça, 
congestão nasal, 
taquicardia e palpitação 
Agentes Cardiotônicos 
Incapacidade do coração bombear sangue para 
circulação sistêmica. (Débito Cardíaco (DC) insuficiente 
para atender as necessidades dos órgãos e tecidos). 
Insuficiência Cardíaca 
Fisiopatologia 
1 – Digitálicos 
 Digitoxina 
 Digoxina 
 
2 – Não digitálicos 
 Catecolaminas 
 Dopamina 
 Dobutamina 
 
 Inibidores da fosfodiesterase 3 
 Milrinona 
 Indapamida 
 
 Sensibilizadoresdo Cálcio 
 Levosimendana 
Agentes Cardiotônicos 
• Digitalis (dedaleira) é o nome do gênero da 
família de plantas que fornecem a maioria dos 
glicosídeos. 
Digitálicos 
Digitalis Purpurea Digitalis Lanata 
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Mecanismo de ação 
Inibidores da Na+/K+ ATPase, presente na 
membrana dos cardiomiócitos. 
Digitálicos 
Digitálicos Troca 
1. Inibem a Na+/K+ ATPase, presente na 
membrana do cardiomiócitos. 
2. Reduz atividade do trocador Na+/Ca+2 
3. Aumenta níveis intracelulares de Ca+2 
4. Aumenta recaptação de Ca+2 pelo R. 
sarcoplasmático. 
5. Aumenta contração na próxima 
despolarização. 
6. Atividade da bomba pode ser recuperada 
por aumento de K+ extracelular 
7. Hipopotassemia potencializa inibição da 
bomba. 
Mecanismo de ação 
Digitálicos Digitálicos 
Outras ações 
1.  Tônus vagal 
2. Consequentemente aumenta o tempo de 
diástole 
3. Diminui velocidade de condução 
átrio/ventricular. 
 
 
Intoxicação digitálica 
• Manifestações cardíacas 
Arritmias – causadas pelo aumento de [Ca+2]i 
Bradicardia 
 Parada cardíaca 
• Manifestações extra-cardíacas 
TGI – Naúsea, vômitos, diarréia. 
SNC – Cefaléia, astenia muscular, nevralgias (simulando 
nevralgia do trigêmio), desorientação, confusão mental e até 
mesmo delírios e alucinações 
Visuais – Alteração nas percepções de cores (troca de verde 
por amarela), visão dupla, visão branca (presença de halos 
brancos em objetos . 
Reversão da intoxicação digitálica 
• Administração de K+ 
• Atropina – reverter bloqueio AV. 
• Antiarrítmicos. 
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Farmacocinética 
Digoxina – 
Adm v.o. 
Absorção – 55-75% da dose administrada 
T1/2 – 36-48h 
Eliminação – renal e pouco TGI 
 
Digitoxina – 
Adm v.o. 
Absorção – 99-100% da dose administrada 
T1/2 – 4-6 dias 
Eliminação – biliar 
Digitálicos 
 
Em paciente com comprometimento renal substituir a 
digoxina pela digitoxina. 
Interações medicamentosas 
 
Verapamil e diltiazem – bloqueadores de canais para cálcio 
Digitálicos 
Cardiotônicos não-
digitálicos 
Classificação 
1. Fármacos que aumentam a concentração intracelular 
de AMPc, por aumentarem sua síntese. 
– Agonistas Beta-adrenérgicos 
– Agonistas Dopaminérgicos 
 
2. Fármacos que aumentam a concentração intracelular 
de AMPc, por reduzirem sua degradação 
– Inibidores da fosfodiesterase 3(PDE3) 
 
3. Fármacos que sensibilizam as proteínas contráteis ao 
cálcio 
 
• Agonistas dos receptores beta-adrenérgicos 
 
– Adrenalina 
– Noradrenalina 
– Dopamina 
– Dobutamina 
1 - Fármacos que aumentam a concentração 
intracelular de AMPc, por aumentarem sua síntese. 
 
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• Catecolamina sintética com atividade -adrenérgica dose-
dependente 
• Pode ser considerada um agonista de receptores 1-adrenérgico 
(dose terapêutica). 
DOBUTAMINA 1 
 Força de Contração 
(inotropismo positivo) 
 Débito Cardíaco 
Dobutamina 
EFEITOS INDESEJÁVEIS: [ ]  Arritmias, fibrilação atrial, 
aumento de PA (ação em 1) 
USO:  FC em Pacientes com Bradicardia, Parada ou Insuficiência 
Cardíaca Congestiva (tratamento agudo) 
DOPA 
MINA 
D1 
Rim, mesentério, 
coronárias 
Dilatação 
Aumenta AMPc 
 Filtração Glomerular,  Excreção de Na+ 
Precursor da noradrenalina e adrenalina 
DOPA 
MINA 
1 
 Força de Contração 
(inotropismo positivo) 
 Vasoconstrição  PA 
DOPA 
MINA 
1 
Dopamina 
DOSES MAIS ALTAS – utilizadas no choque por hipotensão 
• Inibidores da fosfodiesterase 3 
 
– Imanrinona (amrinona) 
– Milrinona 
– Enoximona 
– Piroximona 
 
2 - Fármacos que aumentam a concentração 
intracelular de AMPc, por reduzirem sua degradação 
 
PDE III 
AMP 
• Inibidores da fosfodiesterase 3 
 
– Imanrinona (amrinona) 
– Milrinona 
– Enoximona 
– Piroximona 
 
• Fármacos que atuam aumentando os níveis de 
AMPc – atividade inotrópica positiva. 
• Têm atividade vasodilatadora – reduz RVP – 
inodilatador. 
Inibidores da Fosfodiesterase 
RELAXAMENTO 
 DA MUSCULATURA 
LISA 
NO GMPc 
 
DESFOSFORILAÇÃO 
DA CADEIA LEVE 
MIOSINA 
Guanilato 
ciclase 
 
GTP 
 PDE 
GMPc 
Interações medicamentosas 
X 
Redução da RVP 
GSC 
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GSC 
Inibidores da Fosfodiesterase 
RELAXAMENTO 
 DA MUSCULATURA 
LISA 
NO GMPc 
 
DESFOSFORILAÇÃO 
DA CADEIA LEVE 
MIOSINA 
Guanilato 
ciclase 
 
GTP 
 PDE Inativação 
de GMPc 
Interações medicamentosas Inibidores da fosfodiesterase 3 
• Farmacicinética 
– T1/2 vida – 90 min. 
– Administrados IV – adm por VO aumenta 
mortalidade em pc com IC (arritmias). 
 
• Efeitos indesejáveis: 
• Trombocitopenia. 
• Arritmias. 
 
• Aumentam mortalidade em pc com IC 
 
Agentes sensibilizadores do cálcio Agentes sensibilizadores do cálcio 
Levosimendana 
Potencializa a sensibilidade das proteínas contráteis 
(troponina C) ao cálcio (mesmo em baixas concentrações). 
Aumentam interação da actina-miosina, mesmo com baixos 
níveis de cálcio. 
Agentes sensibilizadores do cálcio 
• Em vasos sanguíneos ativam canais para potássio 
sensíveis a ATP – vasodilatação; 
• Efeito inodilatador – assim como iPDE3, mas 
independe de AMPc; 
• Administração parenteral. 
 
Agentes sensibilizadores do cálcio 
Efeitos indesejáveis: 
• Cefaléia, arritmias, taquicardia, hipotensão, parada 
cardíaca... 
Uso clínico: 
• IC grave.