Malária: Prevenção e Tratamento

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Fármacos Antimaláricos
Noturno 2015
“International funding for malaria control has risen steeply in the past 
decade. Disbursements reached their highest ever levels in 2009 at US$ 
1.5 billion, but new commitments for malaria control appear to have 
stagnated in 2010, at US$ 1.8 billion.”
1970: 52.469
1980: 169.871
Década de 90: 632.000
2002: 349.896
Número de casos de malária no Brasil
2002: 349.896
2004: 459.000
2005: 597.000
2006: 546.000
Ciclo de vida do parasita
Sintomas
• Os sintomas da malária são febre, calafrios, 
cefaléia, vômito, anorexia, fadiga, diarréia e 
anemia. Se não tratada adequadamente a 
doença pode apresentar complicações como doença pode apresentar complicações como 
edema pulmonar, complicações renais, 
icterícia e obstrução de vasos sangüíneos no 
cérebro (nos casos graves da doença), 
situação que poderá levar à morte do 
indivíduo.
Organização mundial de saúde
Cinchona succiruba
N
N
HO
MeO Anopheles
Quinina-1820
N
Tratamento da malária
Plasmodium falciparum
300 milhões de casos agudos/ano
1 milhão mortes/ano
40% da população mundial sob risco
90% dos casos na África
África - 1 criança morre a cada 30s
N
N
HO 8
9
1
MeO
R
S
quinina
Ativa contra as formas 
Eritrocíticas do parasita
N
N
HO
MeO
R
S
N
N
HO
R
S
N
N
HO
S
R
quinidina cinchonidina cinchonina
N
N
HO
MeO
Quinina – começou a 
ser usada no sec. 17
N
MeO
Cl
HN
N
9
Quinacrina – 1934 – fraco antimalárico
4
Começo da II Guerra: preocupações com o fornecimento de Cinchona
Esforços sintéticos para novos antimaláricos mais potentes que quinacrina
N
MeO
HN
NH2
Primaquina
8-aminoquinolinas
N
HN
N
Cl
Cloroquina
4-aminoquinolinas
Esforços sintéticos para novos antimaláricos mais potentes que quinacrina
Esquizonticida
N
N
HO
MeO
N
HN
N
Cl
Cloroquina
Quinina
4-AMINOQUINOLINAS4-AMINOQUINOLINAS
N
N
HHO H
H
CF3
CF3
R
S
Mefloquina
N
Cl
Cl
F3C
HO
Halofantrina
Usada em casos 
de resistência
a cloroquina, 
mas possui
efeitos colaterais
Mecanismo de ação
4-AMINOQUINOLINAS
• Intercalação no DNA (?)
• Ferriprotoporfirina IX (FPIX)
Digestão da hemoglobina - hemozoína, que contém FPIX
FPIX fica ligada a proteína endógena (atóxica)
FPIX livre é toxica ao hospedeiro e parasita
quinolinas se ligariam a FPIX, levando a efeitos tóxicos
• Hipótese da base fraca
Quinolinas - bases fracas se acumulam nos lisossomas do parasita (pH 4,8-
5,2), provocando reações ácido-base que aumentam o pH no lisossoma, 
diminuindo sua capacidade de digestão de hemoglobina
8-AMINOQUINOLINAS8-AMINOQUINOLINAS
N
MeO
HN
NH2
Primaquina
N
MeO
HN
N
Pamaquina
Proposta de mecanismo de ação: auto-oxidação do grupo 8-amino, seguida de 
Escolha para tratamento das recaídas de P. 
vivax e P. ovale, além de ser ativa contra 
estágios hepático de P. falciparum
São hipnozoitos (formas exoeritrocíticas)
e gametocidas
Proposta de mecanismo de ação: auto-oxidação do grupo 8-amino, seguida de 
formação de espécies reativas de oxigênio
N
N N
N
OH
H2N
Ribose
N
N
N
N
H
OH
H2N
CH2O P O P
O
OH
O
OH
OH
H2N COOH
N
N
N
N
H
OH
H2N
N
H
COOH
Guanosina
várias
etapas
ác. p-aminobenzóico (PABA)
ác. diidropterióico
N
N
N
N
OH
H N
N
H
N
H
O COOH
COOH
N
N
OH
N
H
N
H
O COOH
COOH
diidropteroato sintetase
DHFR
Formação dos co-fatores do ácido fólico 
sulfas
N NH2N N N
H
H2NÁCIDO FÓLICO (FA)
(dieta)
ácido diidrofólico (FAH2)
N
N
H
N
N
H
OH
H2N
N
H
N
H
O COOH
COOH
ácido tetraidrofólico (FAH4)N
N
N
N
H
OH
H2N
NH2C
NH
O
COOHHOOC
5
10
5 10
N5,N10-metileno-FAH4
DHFR
Antimetabólitos
do ác. fólico
Serina-
hidroxi
metiltransferase
ANTICANCERÍGENOS, ANTIBACTERIANOS, ANTIPARASITÁRIOS
N
N N
N
OH
H2N
Ribose
N
N
N
N
H
OH
H2N
CH2O P O P
O
OH
O
OH
OH
H2N COOH
N
N
N
N
H
OH
H2N
N
H
COOH
Guanosina
várias
etapas ác. p-aminobenzóico (PABA)
ác. diidropterióico
diidropteroato sintetase
Co-fatores do ác fólico
X
Células bacterianas e parasitárias
N
N N
N
OH
H2N
Ribose
N
N
N
N
H
OH
H2N
CH2O P O P
O
OH
O
OH
OH
H2N SO2NH2
N
N
N
N
H
OH
H2N
N
H
SO2NH2
Guanosina
várias
etapas
sulfanilamida
diidropteroato sintetase
X
Falso substrato
H2N
S
N
H
O O
N
N
sulfadiazina H2N
S
N
H
O O N N
OMe
OMe
sulfadoxina
R = CH3 METOTREXATO
R = H AMINOPTERINA
N
N N
N
NH2
H2N
R
N
N
H
COOH
O COOH
MTX - não penetra nas células bacterianas
Toxicidade para as células humanas
Grupos lipofílicos
N
N
NH 2
H2N Cl
PIRIMETAMINA
N
N
OMe
OMe
OMe
NH2H2N
TRIMETOPRIM
antimalárico antibacteriano
Aumento nas 
interações de VDW
Fonte da enzima pirimetamina trimetoprim cicloguanil metotrexato 
Plasmodium berghei 0,5 70 3,6 0,7 
E. coli 25.000 5 - 1 
Fígado humano 1.800 300.000 - 90 
Fígado rato 700 260.000 - 2 
Eritrócito rato 1.000 1.000.000 1.600 - 
 
Seletividade na inibição da DHFR (IC50 em nm)
N
NH2 NH
COOH
O COOH
N
NH2
H N Cl
CICLOGUANIL
R = CH3 METOTREXATO
R = H AMINOPTERINA
N
N N
N
H2N
R
N
N
N
OMe
OMe
OMe
NH2H2N
TRIMETOPRIM
N
N
N
NH2
H2N Cl
Me
Me
N
H2N Cl
PIRIMETAMINA
N
N
NH 2
N
N
H
COOH
O COOH
N
N
N
N
OH
H2N
N
H
N
H
O COOH
COOH
ÁCIDO FÓLICO
N
NNH2 N
CH3 OCH3
OCH3PIRITREXIM
Antimetabólitos 
antineoplásicos
R = CH3 METOTREXATO
R = H AMINOPTERINA
N
N NH2N
R
N
N
NH2N N
OCH3
N
H
OCH3
OCH3
CH3
TRIMETOTREXATO
N
N
OMe
OMe
OMe
NH 2H2N
N
N
N
N
OH
H2N
N
H
N
H
O COOH
COOH
ÁCIDO FÓLICO
Antimetabólitos 
antimicrobianos
antibacterianoOMeTRIMETOPRIM
CICLOGUANIL
N
N
N
NH 2
H2N Cl
Me
Me
N
N
NH 2
H2N Cl
PIRIMETAMINA
N
N
HN
NH2
H2N Cl
Me
Me
In vivo
PROGUANIL
antibacteriano
antimaláricos
Artemisia annua
O
H
HO
OO
O
O
artemisinina
Fármaco esquizonticida e
gametocida 
SinteseSintese de de análogosanálogos
PreparadosPreparados a a partirpartir de de artemisininaartemisinina: : semisíntesesemisíntese
O
O
O
Me
H
Me O
O
Me
H
H
H
Artemisinin
O
O
OH
Me
H
Me O
O
Me
H
H
H
Dihydroartemisinin
NaBH4
O
O
OR
Me
H
Me O
O
Me
H
H
H
Artemether; R=CH
ROH
BF3.Et2O
Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether; R=CH3
Arteether; R=CH2CH3
CO2H
HO2C
Succinic acid
DCC, DMAP
O
O
O
Me
H
Me O
O
Me
H
H
H
O
O
O
Na
Sodium artesunate
O
O
H
HO
O
10
OR
R = H DIIDROARTEMISININA
R = Me ARTEMETER
R = Et ARTEETER
R = COCH2CH2COONa ARTESSUNATO DE SÓDIO
R = COOH ARTENILATO 
DE SÓDIO
RelaçãoRelação estruturaestrutura--atividadeatividade
••GrupoGrupo trioxanotrioxano é é essencialessencial parapara a a atividadeatividade antimaláricaantimalárica
••DihydroartemisininDihydroartemisinin, , artemetherartemether, , artetherartether e e artesunatoartesunato de de sódiosódio sãosão
maismais ativosativos queque artemisininaartemisinina
••DeoxoartemisininaDeoxoartemisinina é é tãotão ativoativo quantoquanto arteéterarteéter
••GrupoGrupolactonalactona nãonão é é essencialessencial
••AnálogosAnálogos semsem o o grupogrupo trioxanotrioxano tem tem poucapouca atividadeatividade
((desoxiartemisininadesoxiartemisinina e e deoxodesoxiartemisininadeoxodesoxiartemisinina))
Deoxoartemisinin
O
O
Me
H
Me O
O
Me
H
H
H
O
O
Me
H
Me
Me
H
H
H
O
Deoxodeoxyartemisinin
O
O
O
Me
H
Me
Me
H
H
H
O
Deoxyartemisinin
Hemoglobina 
Toxicidade seletiva
O
O
O
H
O
O
H FeII
O
O
O
H
O
FeIIIO
H
Hαααα
desloc
1,5-H O
O
O
H
HO
FeIIIO
H1
2 4
Ativação redutiva
O
O
O
H
HO
FeIII
H
O
O
O
O
H
HO
O
H
FeIVO
O
O
O
H
O H
HO
.
Alquilação de proteínas
Artemisinina - ativada pelo Fe para inibir a enzima 
PfATP6, que bombeia Ca++ para dentro das organelas
• Artemisinina sem endoperóxido - não inibe PfATP6
• Sequestrante de Fe - artemisinina não inibe PfATP6
Artemisinina - ativada pelo Fe para inibir a enzima 
PfATP6, que bombeia Ca++ para dentro das organelas
• Artemisinina sem endoperóxido - não inibe PfATP6
• Sequestrante de Fe - artemisinina não inibe PfATP6
PfATP6: Plasmodium calcium ATPase. 
• Artemisinina não inibe enzima homóloga do 
hospedeiro (Toxicidade seletiva)
Chem & Eng News 2003, 81 (34), 6 (agosto)
Nature 2003, 424, 957
• Artemisinina não inibe enzima homóloga do 
hospedeiro (Toxicidade seletiva)
Chem & Eng News 2003, 81 (34), 6 (agosto)
Nature 2003, 424, 957
Problemas que limitam o potencial terapêutico das artemisininas:
Vantagens da terapia com artemisinina
Problemas que limitam o potencial terapêutico das artemisininas:
• Químico: disponibilidade semi-sintética, pureza e custo
• Biofarmacêutico: baixa biodisponibilidade e farmacocinética limitada
• Tratamento: baixa adesão aos regimes longos de tratamento
Desenvolvimento de novos derivados contendo função peróxido
C12ββββ-
trioxano
R ED50 mg/Kg (µµµµmol/Kg) ED90 mg/Kg (µµµµmol/Kg)
subcutâneo oral subcutâneo oral
45g HOCH 3,4 (11,0) 5,5 (17,0) 6,8 (21,0) 12,0 (37,0)
Novos peróxidos antimaláricos: desenho baseado no mecanismo de ação
O
OMe
O
O3R
H
12
45g HOCH2 3,4 (11,0) 5,5 (17,0) 6,8 (21,0) 12,0 (37,0)
45j MeC(O)OCH2 2,8 (7,7) 14,0 (39,0) 6,0 (17,0) 22,0 (61,0)
45k p'-FPhCH2OCH2 3,5 (8,2) 3,8 (8,9) 7,1 (17,0) 6,8 (16,0)
45l F 6,8 (22,0) 10,0 (32,0) 13,0 (42,0) 23,0 (75,0)
Artemisinina 3,0 (11,0) - 8,5 (30,0) -
Cloroquina 1,0 (1,9) - 1,2 (2,3) -
OO
O
N
H
O
NH2
OO
O
O OH
OO
O
NH2
Novos trioxalanos antimaláricos Nature 2004, 430, 900-904
composto
IC50 (ng/mL) 1 x 3 mg/kg (oral) 3 x 10 mg/kg (oral)
Cura (%)
Cepa K1 Cepa 
NF54
Atividade
(%)
Sobrevivê
ncia (dias)
Atividade
(%)
Sobrevivê
ncia (dias)
Controle - - 0 5,2 0 5,2 0
5 6 7
Trioxolano 
5
34,0 ±±±± 6,0 45,0 ±±±± 6,0 50 9,0 Nt - -
Trioxolano 
6
0,39 ±±±± 0,06 0,42 ±±±± 0,06 99 10,0 >99,99 30,0 100
Trioxolano 
7
1,0 ±±±± 0,1 0,91 ±±±± 0,12 98 9,0 >99,99 26,2 67
Artesunato 1,3 ±±±± 0,2 1,6 ±±±± 0,1 33 6,6 97,0 11,0 0
Artemeter 0,74 ±±±±0,11 1,2 ±±±± 0,1 56 8,0 >99,99 22,3 0
Cloroquina 62,0 ±±±±4,0 5,1 ±±±± 0,8 85 7,9 99,99 18,2 0
Mefloquina 3,0 ±±±± 0,1 5,8 ±±±± 0,2 18 7,0 99,92 24,3 0
OO
O
N
H
O
NH2NH2
Boa atividade
Boas propriedades farmacêuticas
Baixa toxicidade
Facilidade sintética, com baixo custo
O
O
Me Me
X X
SimplificaçãoSimplificação molecularmolecular
••PlanejamentoPlanejamento de de análogosanálogos facilmentefacilmente obtidosobtidos porpor síntesesíntese
••RetençãoRetenção do do grupogrupo farmacofóricofarmacofórico ((grupogrupo trioxanotrioxano))
X= H or Me
••EndoperóxidosEndoperóxidos simétricossimétricos
••MecanismoMecanismo de de transposiçõatransposiçõa 1,5 do 1,5 do 
hidrogêniohidrogênio nãonão importandoimportando qualqual oxigêniooxigênio
iráirá reagirreagir com o com o íoníon ferrosoferroso
••CercaCerca de 7 de 7 vezesvezes menosmenos potentepotente queque
artemisininaartemisinina
Me
O
O
MeMe
OH
Me
OH
Me
O
O
Me
O
F3C
F3C
OutrosOutros produtosprodutos naturaisnaturais
Yingzhaosu Arteflene
••YingzhaosuYingzhaosu A A isoladoisolado de de 
umauma plantaplanta ornamental ornamental 
rararara
••ExtraçãoExtração difícildifícil
••ArtefleneArteflene é um é um análogoanálogo
sintéticosintético
••ArtefleneArteflene possuipossui metademetade dada
atividadeatividade de de artemisinaartemisina
Recomendações de combinações terapêuticas para a África (OMS)
Recomendações do Ministério da Saúde para o tratamento da malária:
No caso das infecções por P. vivax e P. malariae, é preciso eliminar os 
plasmódios que se encontram no fígado para evitar as recaídas da 
doença após a cura clínica.
Principais fármacos: cloroquina-base, primaquina, sulfato de quinina 
associado a doxiciclina e mefloquina. 
Os casos graves e complicados de infecção por P. falciparum são de 
emergência médica que exigem pronto emprego de medicação 
antimalária de ação rápida e eficaz. Em primeiro plano, estão sendo 
utilizados os derivados de Artemisinina, que se mostram superiores às 
quinolinas antimaláricas, no tratamento tanto da malária sem 
complicações quanto da malária grave.
Dados do ministério da saúde - 2007
http://portal.saude.gov.br/saude