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Sistema Complemento Roteiro de Aula Conjunto de proteínas funcionalmente ligadas que interagem entre si para executar muitas funções efetoras de imunidade inata e humoral. É desencadeado pela presença de anticorpos na superfície do MO ou simplesmente pelas estruturas de carboidratos presentes na superfície do mesmo. Atua na defesa Inata e interage com a Adquirida (humoral). PROTEÍNAS DO COMPLEMENTO Ptn séricas que agem em uma cascata de reações para atacar o patógeno extracelular ou marcá-lo para a destruição por fagócitos. Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal Produzidas no fígado e por macrófagos Neutrófilos podem armazenar grande quantidade de ptn. Assim as ptn estão facilmente disponíveis para a defesa nos locais onde macrófagos e neutrófilos se acumulam. FUNÇÕES DO SISTEMA COMPLEMENTO Lise Bacteriana Componentes ativados medeia a Citólise –formação de poros da membrana (Lise osmótica) – MAC (complexo de ataque à membrana) Opsonização Ligação das ptn (opsoninas) à superfície do MO. Fagócitos expressam receptores específicos para opsoninas Quimiotaxia Movimento direcionado da cél sob a influência de um gradiente de concentração química Algumas ptn do SC são potentes quimiotáticos para neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e basófilos SC é o principal colaborador da inflamação aguda Inflamação Algumas ptn do SC, chamadas anafilatoxinas, medeiam a inflamação por que promovem contração muscular, aumento da permeabilidade vascular e atraem fagócitos para o local da inflamação. Ocorre então influxo de fluidos ricos em Ac e fagócitos Remoção de Complexos Imunes Complexos imunes (Ag+Ac) não eliminados pelos fagócitos, atingem a circulação; Esses complexos imunes solúveis no sangue, precisam ser removidos, caso contrário, acumulam-se nas paredes dos vasos sanguíneos, principalmente nos rins. Eles são carreados pelos eritrócitos até o fígado e baço para serem removidos NOMENCLATURA DAS PROTEÍNAS Moléculas precursoras: C (1-9) Via clássica e B, D, P Via Alternativa Fragmentos: letras a, b Componente inativado: prefixo i (iC3b) Produto ativo: barra (C1s) VIAS DE ATIVAÇÃO 3 vias diferentes: Via CLÁSSICA Via da LECTINA Via ALTERNATIVA Via ALTERNATIVA e via da LECTINA são diretamente ativadas por MO e portanto desencadeiam uma resposta imune inata Via CLÁSSICA é ativada por Ac ligados ao Ag e portanto funciona apenas em associação à resposta imune adquirida Todas as Via terminam no MAC (Complexo de ataque á membrana) COMPONENTES DO SISTEMA COMPLEMENTO Via clássica: C1 (C1q, C1r, C1s) C4 (C4a, C4b) C2 (C2a, C2b) C3 (C3a, C3b ou C3i) C5 (C5a, C5b) C6, C7, C8 e C9 Via da lectina: MBP, MASP-I, MASP-II Via alternativa (fatores): D, B (Ba e Bb) Proteínas reguladoras: DAF, C4BP, MCP , H, I e C1lNH VIA CLÁSSICA É ativada por uma interação Ag-Ac (Imunocomplexos) Somente IgM e IgG ativam Complemento A ligação Ag-Ac provoca uma mudança conformacional no Ac, que abre um sítio de ligação para C1. C1qr2s2 Inicia a via clássica C1q - Conecta-se à porção Fc do anticorpo que se ligou ao antígeno C1r - cliva C1s para torná-la ativa C1s - cliva C4 e C2 C1qr2s2 se liga ao complexo Ag-AC – Ativação do Sistema Complemento C1 ativada quebra C4 em C4a e C4b C4a (circulação) - estimula a inflamação (anafilatoxina) C4b se liga à superfície do microrganismo ou célula C4b se liga a C2 para clivagem por Cs1 C2 clivagem em C2a e C2b C2b (anafilatoxina) C4b2a cliva C3 (C3 convertase) C3 clivada em C3a e C3b C3a (circulação) estimula a inflamação (anafilatoxina) C3b se liga à superfície do microorganismo, onde atua como uma opsonina e como convertase para C5 C4b2a3b (C5 convertase) C5 clivada em C5a e C5b C5a estimula a inflamação (anafilatoxina) C5b inicia a montagem do MAC – Complexo de Ataque à Membrana Cascata do Complemento COMPLEXO DE ATAQUE A MEMBRANA (MAC) A etapa final da ativação do Sistema Complemento envolve C5b, C6, C7, C8 e C9, que interagem em sequência para formar uma estrutura molecular chamada Complexo de Ataque a Membrana (MAC). O MAC forma um canal na membrana da cél alvo, permitindo que íons e pequenas molécs atravessem livremente a membrana, assim a cél não consegue manter sua estabilidade osmótica e morre pela entrada de água e perda de eletrólitos (= lise osmótica). C6 - se liga a C5b e aceita C7 C7 - se liga a C5b6 e se insere nas membranas lipídicas (C5b67) C8 - se liga a C5b67 e inicia a ligação e a polimerização de C9 C9 – se liga a C5b678 e se polimeriza para formar os poros da membrana Via Clássica Até o MAC VIA DA LECTINA Ocorre na ausência de anticorpos; Ao invés de C1, a ativação se dá através de proteínas homólogas, que se ligam aos carboidratos das sup. Bacterianas (Homólogos a C1q = MBP, C1s = MASP-I, C1r = MASP-II) A Proteína Ligadora de Manose (MBP) do plasma se liga a carboidratos encontrados nas céls bacterianas. Esta ligação ativa o Sist Complemento. MBP é ptn de fase aguda produzida na resposta inflamatória Após ativação, ocorrem as reações subsequentes da via clássica; VIA ALTERNATIVA Desencadeada quando os componentes do sistema complemento, presentes na corrente sanguínea, entram em contato com epítopos dos MO (Ex.: contato com parede celular de Gram + e –) A via alternativa amplifica a deposição de C3b no patógeno, obtida pela via clássica; REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO A atividade dos componentes terminais do complemento também é regulado por proteínas reguladoras da superfície de células próprias; Essas proteínas reguladoras impedem que o complemento atue sobre as próprias células do organismo; Produtos de degradação das proteínas do complemento podem difundir-se para células adjacentes e lesá-las. Proteínas: C1 INH; DAF, MCP; CR1; CD59 Regulação da atividade de C1 pelo inibidor de C1 (C1 INH) Inibição da formação das convertases C3 Clivagem de C3b mediada pelo Fator I
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