Farmacologia da inflamação e asma bronquica

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CURSO DE FÁRMACIA
DISCIPLINA: FARMACOLOGIA CLÍNICA
FARMACOLOGIA DA INFLAMAÇÃO E ASMA BRÔNQUICA
Anderson Wilbur Lopes Andrade
TERESINA – PI
2015
INFLAMAÇÃO
Consiste em uma complexa rede de respostas à lesão tecidual e infecção, caracterizada pelos sinais clínicos: 
A resposta inflamatória normal é um processo agudo, que sofre resolução após a remoção do estímulo desencadeante. 
Resposta inflamatória normal - progride para a inflamação crônica - resposta a longo prazo inapropriada a determinado estímulo (p. ex., alergias), ou devido à permanência do agente agressor (p. ex., infecção crônica, transplante e autoimunidade).
A inflamação é, antes de tudo, processo útil e benéfico para o organismo, compensando quebra de homeostasia e repondo normalidade tissular. 
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INFLAMAÇÃO
Com o estímulo lesivo (mudança de temperatura, lesão traumática, entre outras coisas), ocorre liberação de mediadores inflamatórios
Bradicinina,
Histamina,
Derivados do ácido araquidônico,
Citocinas pró-inflamatórias: fatores de necrose tumoral (TNF), interleucinas (IL) e quimiocitocinas. 
Os mediadores desencadeiam no organismo:
- Infiltração de leucócitos: ação rápida - fagocitose (agente agressor) - meia-vida curta. Ocorre formação de pus (destruição do neutrófilo).
- Ação vascular: vasodilatação - mobilizar um grupo maior de células de defesa ao local - aumento da temperatura - aumento da permeabilidade - exsudação de líquidos e formação de edema.
Ação algogênica: agem nas terminações nervosas sensitivas 
A histamina desencadeia a dor e a as prostaglandinas tornam essas terminações mais sensíveis às substâncias algogênicas. 
algogênica: Que provoca dores
A histamina, um dos iniciadores da resposta inflamatória, é
constitutivamente sintetizada e armazenada nos grânulos de
mastócitos e basófilos.
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EICOSANÓIDES
São metabólitos do ácido araquidônico - ácido graxo componente de fosfolipídios - encontrados na membrana plasmática de muitos tipos de células.
CITOCINAS
liberação enzimática (FOSFOLIPASE A2) de ácido araquidônico dos fosfolipídios celulares.
IL-1β, IL – 6
TNF – α
Interferon - γ (IFN- γ)
proteína quimioatraente dos macrófagos-1 (MCP-1)
estimulam
Essa reação importante - representa a primeira etapa na cascata do ácido araquidônico e geração dos eicosanóides
pode ser metabolizado por duas vias: ciclooxigenases, dando origem a vários prostanóides, ou pela 5-lipoxigenase, produzindo vários leucotrienos.
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SÍNTESE DOS EICOSANÓIDES
A fosfolipase A2 atua sobre os fosfolipídios fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, liberando ácido araquidônico. 
O ácido araquidônico não-esterificado é utilizado como substrato para as vias da ciclooxigenase e lipoxigenase.
As vias da ciclooxigenase produzem prostaglandinas, prostaciclina e tromboxano e as vias da lipoxigenase produzem leucotrienos e lipoxinas.
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SÍNTESE DOS EICOSANÓIDES
Nos seres humanos, são encontradas duas isoformas da ciclooxigenase, designadas como:
 COX-1 e COX-2.
A COX-1 é abundante em vários tecidos: endotélio vascular, rins, plaquetas, trato gastrintestinal. Na reação inflamatória, a aumenta um pouco (até 3 vezes).
A COX-2 tem baixa atividade no organismo; sua ação aumenta (em até 20 vezes) na reação inflamatória, quando ocorre estímulo lesivo
A COX-3, possivelmente uma variante da COX-1 (pois é derivada do mesmo gene dessa isorforma), encontra-se distribuída principalmente no córtex cerebral, medula espinhal e coração, sendo mais sensível ao acetaminofeno (paracetamol) do que a COX-1 e COX-2. Postulou-se que a inibição da COX-3 poderia representar o mecanismo central primário pelo qual as drogas analgésicas e antipiréticas do tipo AINE desenvolveriam suas atividades de redução da dor e da febre
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SÍNTESE DOS EICOSANÓIDES
COX-3???
A COX-3 - variante da COX-1 (derivada do mesmo gene), encontra-se distribuída principalmente no córtex cerebral, medula espinhal e coração.
Postulou-se que a inibição da COX-3 poderia representar o mecanismo central primário pelo qual as drogas analgésicas e antipiréticas do tipo AINE desenvolveriam suas atividades de redução da dor e da febre.
A COX-3, possivelmente uma variante da COX-1 (pois é derivada do mesmo gene dessa isorforma), encontra-se distribuída principalmente no córtex cerebral, medula espinhal e coração, sendo mais sensível ao acetaminofeno (paracetamol) do que a COX-1 e COX-2. Postulou-se que a inibição da COX-3 poderia representar o mecanismo central primário pelo qual as drogas analgésicas e antipiréticas do tipo AINE desenvolveriam suas atividades de redução da dor e da febre
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Expressão gênica 
SISTEMA IMUNOLÓGICO
LIBERAÇÃO DE MEDIADORES 
PRÓ-INFLAMATÓRIO 
IL-1β, IL-6, TNF-α, IFN- γ, MCP-1, Prostaglandinas, Prostaciclina, Óxido nítrico (NO), Leucotrienos, Histamina, Bradicinina.
FATOR NUCLEAR kapa B (NF-kB) 
COX 1-2 
+
5-Lipoxigenase
+
ÓXIDO NÍTRICO SINTASE INDUZIVÉL (iNOS)
Estímulo lesivo
Agente anti-inflamatório
Agente anti-inflamatório
Agente anti-inflamatório
INFLAMAÇÃO
Ação anti-inflamatória
A inflamação é uma resposta protetora para uma variedade de fatores, tais como, danos físico-químicos, reações imunológicas, infecções microbianas, toxinas, hipóxia, e danos nos tecidos [23]. A resposta inflamatória é um processo complexo que inclui a ativação de células do sangue e a liberação de mediadores pró-inflamatório do sistema imunológico, dentre estas as citocinas interleucina - IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, Fator de necrose tumoral (TNF), Interferon gama (IFN-γ) e fator estimulante de colônias granulócitos e macrófagos (GM-CSF).
O fator nuclear kapa β (NF-kβ) é um fator de transcrição e desempenha um papel importante na resposta inflamatória através da regulação das expressões de vários genes que codificam para as citocinas pró-inflamatórias, moléculas de adesão, quimiocinas, fatores de crescimento, enzimas indutoras, tais como a COX-2 e indutores da síntese do óxido nítrico (iNOS), que estimulam a produção dos mediadores pró-inflamatórios.
A bradicinina é um mediador da inflamação. A sua atividade vasodilatadora e permeabilizadora facilita a migração dos leucócitos
induzida pelo estímulo imunológico ou inflamatório é designada como iNOS.
O Óxido Nítrico (NO) é amplamente distribuída por todo o corpo e seus efeitos geralmente são benignos e importantes para a fisiologia celular.
O Óxido Nítrico (NO) é produzido nas células epiteliais da parede brônquica como parte do processo inflamatório - elevam os níveis de células, como eosinófilos e mastócitos e linfócitos nas vias aéreas provocando danos às células, edema e aumento secreção de muco e bronconstricção. 
O óxido nítrico (NO) é um radical livre, gasoso, inorgânico, incolor, que possui sete elétrons do nitrogênio e oito do oxigênio, tendo um elétron desemparelhado. Até meados da década de 1980, o NO era considerado apenas membro de uma família de poluentes ambientais indesejáveis e carcinógenos potenciais. Atualmente, o NO constitui um dos mais importantes mediadores de processos intra e extracelulares. Este radical é produzido a partir da L-arginina, por uma reação mediada pela enzima NO-sintase constitutiva (c-NOS) e induzível (i-NOS). O NO apresenta um papel dúbio, às vezes benéfico, outras vezes prejudicial ao organismo. Está envolvido no relaxamento vascular e tem um papel de grande importância na proteção do vaso sangüíneo. Constitui um importante mediador citotóxico de células imunes efetoras ativadas, capaz de destruir patógenos e células tumorais. Possui, ainda, um papel como mensageiro/modulador em diversos processos biológicos essenciais. No entanto o NO é potencialmente tóxico. A toxicidade se faz presente particularmente em situações de estresse oxidativo, geração de intermediários do oxigênio e deficiência do sistema antioxidante
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PROSTAGLANDINAS (PGs)
Todas as prostaglandinas compartilham uma estrutura química, denominada prostanóide, que consiste em um ácido carboxílico de 20 carbonos contendo um anel de ciclopentano
e um grupo hidroxila
A síntese das PGs inicia-se com as COX catalisando a adição de oxigênio molecular ao ácido araquidônico, formando-se um produto intermediário, o PGG ou prostaglandina G2. 
Estas PGs primárias, por assim dizer, têm pouca atividade, mas são substrato para formação das diversas PGs com atividade, como PGD2, PGE2, PGF2α, prostaciclinas (PGI2) e também dos tromboxanos (TX).
No outro lado da membrana, as COX cumprem sua função como peroxidases, reduzindo a PG2 a PGH2.
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PROSTAGLANDINAS (PGs), PROSTACICLINA (PGI2) 
E TROMBOXANO (TXA)
MECANISMO DE AÇÃO
- PGE2 e PGI2: são produzidas normalmente pela mucosa do estômago, diminuem a secreção de HCL, produzem mucina e bicarbonato (proteção) e mantêm o fluxo sanguíneo renal (causam uma certa vasodilatação para ajudar a perfusão renal), ativação de células inflamatórias (macrófagos, linfócitos, leucócitos, neutrófilos) e broncoconstricção. 
- PGE2: aumenta a síntese de muco protetor (estomago).
TXA: agregação plaquetária. As plaquetas devem aderir nos locais onde há lesão para formar o coágulo. 
PGI2: antiagregante plaquetário, regulação da pressão arterial sistêmica e trombogênese.
- PGF2α: importante no trabalho de parto, na permeabilidade da luz vascular no embrião. 
Por isso, há a contraindicação da administração de anti-inflamatórios em grávidas (evitar o fechamento precoce do canal arterial) e mulheres em trabalho de parto.
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PROSTAGLANDINAS
 isoformas   Gs, estimulação; GI, inibição;  Gq regula a fosfolipase C, Gk, Go
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LEUCOTRIENOS (LT)
Os leucotrienos (LT) são os produtos das vias das lipoxigenases. 
Localizam-se no citosol e são encontradas nos pulmões, nas plaquetas, nos mastócitos e nos leucócitos.
LT contendo cisteinil LTC4 , LTD4 e LTE4
Ácido araquidônico 
5-lipoxigenase
ácido 5-hidroperoxieicosatetraenóico (5-HPETE)
LTA4 
convertido
enzimaticamente
LTB4
síntese
Atua sobre receptores específicos - causa aderência, quimiotaxia e ativação de polimorfonucleares e monócitos, estimula a proliferação de macrófagos e linfócitos e a produção de citocinas.
Os cisteinil-leucotrienos provocam: - contração do músculo brônquico; - vasodilatação na maioria dos vasos, porém vasoconstrição coronária.
ASMA
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AINEs
Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) - inibem cicloxigenase (1 e/ou 2, dependendo do fármaco), diminuindo a produção de tromboxano, prostaglandina e prostaciclina. 
O ideal é só inibir a COX- 2 para não prejudicar os processos fisiológicos.
Analgésico, antipirético, antiagregante e anti-inflamatório.
 Escolha do AINE: deve-se levar em conta: Eficácia, Custo, Toxicidade e Fatores individuais (uso de outros fármacos, doenças concomitantes, adesão ao tratamento) 
Podem ser classificados como: 
Todos os AINEs possuem eficácia a
Por conseguinte, a escolha de um AINE requer uma consideração de sua eficácia, custo, toxicidade e numerosos fatores individuais (uso de outros fármacos, doenças concomitantes, adesão ao tratamento) de modo que não existe nenhum AINE “melhor” para todos os pacientes.
proximadamente igual e tendem a ser diferenciados com base na sua toxicidade e custo.
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AINEs
Os AINEs podem ser classificados quanto a sua capacidade de inibição das enzimas ciclooxigenases 1 e 2: 
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AINEs
INDICAÇÃO 
Manifestações sintomáticas musculoesqueléticas em pacientes com artrite reumatoide, polimiosite, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica progressiva, poliarterite nodosa, espondilite anquilosante e entesopatias
Usados como adjuvantes no tratamento da gota aguda e em osteoartrose.
Não se recomendam AINEs para dores leves e moderadas em geral - não possuem efeito superior ao de analgésicos sem efeito anti-inflamatório (risco de efeitos adversos). 
Não estão indicados na forma injetável para tratamento de dores intensas (como a pós-operatória) - utilização de analgésicos opioides e tampouco em situações em que a reação inflamatória não deva ser inibida, como traumas e infecções.
CONTRA- INDICAÇÃO 
Polimiosite é uma doença inflamatória crônica do tecido conjuntivo que leva à dor e degenerescência dos músculos
A poliarterite nodosa doença auto-imune – inflamação de artérias de médio e pequeno calibres
A espondilite anquilosante - inflamação das articulações da coluna e grandes articulações, como os quadris, ombros e outras regiões
Entesopatias – Doenças inflamatórias dos tendões e fáscias musculares 
Fáscia é um tecido conjuntivo que envolve músculos.
Artroplastia é o tratamento cirúrgico de substituição de uma articulação comprometida pelo osteoartrose que levou a dor persistente
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AINEs
RESTRIÇÕES 
Gestantes - uso limitado - risco de alterações fetais (inibição da síntese de PGs durante a vida fetal pode provocar alterações na adaptação à vida extra-uterina).
Se necessário, ácido acetilsalicílico em baixas doses é provavelmente o mais seguro, pois não se associa a efeitos teratogênicos em humanos. 
Deve ser suspenso antes do tempo previsto para o parto a fim de evitar complicações como trabalho de parto prolongado (PGF2α) e aumento de hemorragia pós-parto (TXA). 
Crianças - uso restrito - uso prolongado - risco do aparecimento de síndrome de Reye (doença grave, rápida progressão, fatal - acomete o cérebro e o fígado) - SALICILATOS. Exceção é o uso de ibuprofeno e paracetamol.
Pacientes com história de ulceração péptica ou em alto risco para o desenvolvimento de efeitos adversos gastrintestinais preferencialmente não devem receber AINE. Se o tratamento for imprescindível, medidas de proteção gástrica devem ser providenciadas (p.ex.: uso de antissecretores gástricos).
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AINEs
Tipos de reações causadas pelos AINEs
Asma,
Efeitos gastrintestinais (Vômitos, gastrite, ulceração GI)
Rinite, 
Reações cutâneas - reações urticariformes,
Anafilaxia (alérgica ou não alérgica) - angioedema, edema de glote,
Meningite asséptica,
Pneumonite de hipersensibilidade,
Aumento do tempo de sangramento,
Alterações hematopoiéticas - trombocitopenia: aumenta o risco de hemorragia,
Comprometimento do SNC - cefaleia, tontura, depressão cardiovascular e do centro respiratório (altas doses),
Nefrite e insuficiência renal (derivados propiônicos) - diminuição das PGs - diminuição do fluxo renal - por ação irritante direta sobre os néfrons,
Pancreatite aguda (Indometacina) - lesão direta sobre o pâncreas,
Alterações hepáticas (Indometacina, Fenilbutazona, Naproxeno, Ibuprofeno) - ação direta e de seus metabólitos sobre o fígado.
Efeitos gastrintestinais:
 
- Causados pela diminuição de COX1 e, conseqüentemente, de PGE e PGF, o que gera diminuição do muco protetor e aumento da secreção de HCl. A própria ação ácida de alguns fármacos é irritante.
 
- Vômitos, gastrite, ulceração gastrintestinal
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AINEs
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
Fármacos anti-hipertensivos: iECA (captopril, enalapril); diuréticos (furosemida, hidroxiclortiazida); beta-bloqueadores (propranolol, atenolol) necessitam das PGs renais para exercerem o seu mecanismo de ação - modulam a vasodilatação, a filtração glomerular, a secreção tubular de sódio/água e o sistema renina-angiotensinaaldosterona, os quais são fatores essenciais no controle da pressão arterial.
 
Lítio: possui baixo índice terapêutico - AINEs aumenta sua concentração plasmática através da redução da taxa de filtração glomerular - acarretar efeitos adversos, tais como: poliúria, polidipsia, náusea, vômitos, diarréia, tremores e sedação.
Anticoagulante: Os efeitos de fármacos anticoagulantes, como a varfarina e a heparina são aumentados pelos AINES, podendo elevar o risco de hemorragias.
Outros Anti-inflamatórios não-esteroidais: Os AINES estão associados à nefrotoxicidade, particularmente quando o uso é crônico ou quando é utilizado em combinação com outro AINE.
Efeitos gastrintestinais:
 
- Causados pela diminuição de COX1 e, conseqüentemente, de PGE e PGF, o que gera diminuição do muco protetor e aumento da secreção de HCl. A própria ação
ácida de alguns fármacos é irritante.
 
- Vômitos, gastrite, ulceração gastrintestinal
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AINEs
ASMA INDUZIDA POR ASPIRINA - AIA
Doença inflamatória das vias aéreas, adquirida, contínua e agressiva, associada à exacerbação da asma e rinite após ingestão de AAS e da maioria dos AINEs.
Inicia-se com rinite persistente, seguida por asma, sensibilidade, podendo estar associada à sinusite recorrente e posteriormente crônica . 
A asma e a sensibilidade à aspirina manifestam-se em média de um a cinco anos após o início da rinite.
A produção de PGE2 diminuída nas células sanguíneas periféricas 
n° de receptores E-prostanóide-2 
diminui a ação de reduzir a síntese de 5-LOX 
desestabilização dos mastócitos 
liberação de histamina, triptase, PGD2 e LTs 
induz
Alteração da permeabilidade vascular
Aumento da secreção de muco (congestão)
Constrição brônquica
ASMA
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ASMA BRÔNQUICA 
Por outro lado, no processo inflamatório crônico, os níveis de células, como eosinófilos e mastócitos e linfócitos são persistentemente elevados provocando nas vias aéreas: 
Na resposta inflamatória aguda, há um fluxo rápido, mas de curta duração de células e mediadores para o local da lesão limitar a infecção e iniciar processos de reparação tecidual. 
A ASMA é uma doença inflamatória crônica que leva à limitação do fluxo aéreo e uma maior sensibilidade de resposta aos alérgenos. 
Danos celulares;
Edema nos tecidos, 
Aumento na secreção de muco
Bronconstricção. 
Este tipo de inflamação, chamado inflamação eosinofílica, também é uma característica da ASMA BRÔNQUICA
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ASMA BRÔNQUICA 
Etiologia: genética - predisposição genética de certos indivíduos para a síntese, inapropriada, de IgE específica para componentes proteicos de aeroalérgenos ambientais inalados. 
É uma doença caracterizada pela inflamação crônica das vias aéreas, na qual participam particularmente mastócitos, eosinófilos e linfócitos T. 
Em indivíduos suscetíveis, esta inflamação causa episódios recorrentes de broncoespasmo, dispnéia, opressão torácica e tosse predominantemente noturna ou no início da manhã.
As três manifestações clínicas mais importantes da asma são sibilos, dispneia e tosse.
Sibilos - sons adventícios contínuos (musical) predominantemente expiratórios na asma - a ausência de sibilos sinaliza gravidade - fluxos aéreos baixos.
O mecanismo da dispneia ainda não é conhecido - ocorre devido ao esforço requerido para a manutenção da adequada ventilação.
A tosse é quase que constante na asma - decorrente do aumento da resistência ao fluxo nas vias aéreas centrais, onde os receptores da tosse são mais abundantes.
Os sibilos são sons adventícios contínuos, de caráter musical, predominantemente expiratórios na asma, produzidos pela aceleração do ar nas vias aéreas estreitadas, gerando oscilações de suas paredes. A ausência de sibilos em um paciente asmático sinaliza como uma advertência de muita gravidade, sugerindo que os fluxos aéreos são tão baixos que não geram oscilações de parede, não determinando portanto manifestação acústica
O mecanismo da dispnéia ainda não é de todo conhecido. Ocorre devido ao esforço requerido para a manutenção da adequada ventilação
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IL – interleucinas, GM-CSF - fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrofagos 
TNF – fator de necrose tumoral, TGF - fator de crescimento tecidual
PG - prostaglandinas, LT - leucotrienos, PAF- fator de ativação de plaquetas. 
PATOGENIA DA ASMA
liberação de mediadores da anafilaxia
contração do músculo liso das vias aéreas 
queda imediata do volume expiratório 
liberação de citocinas
atraem e ativam
ECP- proteínas catiônicas , MBP - Proteina básica principal, PAF - fator de ativação de plaquetas 
edema, hipersecreção de muco, contração do músculo liso e aumento da reatividade brônquica associados à resposta asmática tardia
síntese de IgE 
A exposição a determinado alergeno provoca a síntese de IgE que se liga aos mastócitos na mucosa das vias aéreas.
. Estes agentes provocam contração do músculo liso das vias aéreas causando uma queda imediata do volume expiratório forçado]
A exposição ao alérgeno também induz a síntese e a liberação de diversas citocinas: fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrofagos (GM-CSF) TNF e fator de crescimento tecidual (TGF) das células T e dos mastócitos 
atraem e ativam eosinófilos e neutrófilos cujos seus produtos incluem proteínas catiônicas (ECP) Proteina básica principal (MBP) proteases e fator de ativação de plaquetas (PAF) 
A resposta tardia da asma configura a fase de inflamação crônica da mucosa das vias aéreas
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ASMA BRÔNQUICA 
As drogas mais utilizadas no tratamento da asma consistem em:
CORTICOSTEROIDES INALADOS (empregados como agentes de controle ou anti-inflamatório), 
AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS (broncodilatadores), 
XANTINAS, 
ANTICOLINÉRGICOS, 
INIBIDORES DA VIA DE LEUCOTRIENOS
ESTABILIZADORES DE MASTÓCITOS.
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ASMA
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CORTICOSTEROIDES
A gravidade dos sintomas
Calibre das vias aéreas
Reatividade brônquica, 
Frequência das exacerbações 
Qualidade de vida
Em virtude dos graves efeitos adversos observados com sua administração crônica, os corticosteroides orais e parenterais são reservados para pacientes que necessitam de tratamento urgentes – pacientes que não melhoram satisfatoriamente com broncodilatadores ou exibem agravamento dos sintomas.
Indicar uso de corticosteróides na forma de aerossol.
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CORTICOSTEROIDES
A administração na forma de aerossol constitui a maneira mais eficaz de diminuir os efeitos adversos sistêmicos (absorção sistêmica mínima). 
Corticosteroides lipossolúveis 
Beclometasona, triancinolona, flunisolida, fluticasona, budesonida e mometasona
Administração por via inalatória –.
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ASMA
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CORTICOSTEROIDES
Os corticoides atualmente utilizados por inalação são bioestáveis nas vias aéreas, sendo inativados no fígado pelo citocromo 450-3A (CYP450-3A). 
- concentração nos sítios de ação 
dose administrada 
do dispositivo utilizado 
tamanho das partículas 
da distribuição na árvore brônquica,
taxa e velocidade de absorção 
biotransformação.
A ação terapêutica dos corticoides inalados dependem:
A fração de corticoide inalada e que se deposita na orofaringe, não alcançando os pulmões, é deglutida e absorvida pelo trato gastrintestinal, sendo eficientemente inativada pela primeira passagem pelo fígado - baixa biodisponibilidade oral e sistêmica.
Farmacocinéticas - alta biodisponibilidade pulmonar, alta afinidade com os receptores de corticoides (NR3C1 - nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1), alta ligação proteica plasmática, grande volume de distribuição, alta afinidade lipídica, rápido clearance sistêmico.
Farmacodinâmicas - alta potência intrínseca, alta deposição pulmonar, longo tempo de permanência em tecido broncopulmonar (pequenas partículas). 
Clearance, também chamado de depuração ou depuração plasmática, refere-se à velocidade (mL/min) que o fármaco ou um certo metabólito leva para ser eliminado do organismo, pela urina
NR3C1 – inibição do FATOR NUCLEAR - KB
Beclometasona, triancinolona, flunisolida, fluticasona, budesonida e mometasona
Administração por via inalatória –.
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CORTICOSTEROIDES
A primeira droga utilizada em grande escala no tratamento da asma foi o DIPROPIONATO DE BECLOMETASONA (DPB).
É um corticoide halogenado 5.000x mais potente que a hidrocortisona.
BUDESONIDA - 980x mais potente que a dexametasona e apresenta baixa biodisponibilidade sistêmica (11%) devido à primeira e efetiva passagem da droga pelo fígado.
Beclometasona, triancinolona, flunisolida, fluticasona, budesonida e mometasona
Administração por via inalatória –.
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CORTICOSTEROIDES
O FUROATO DE MOMETASONA : alta potência quando utilizado por inalação (spray nasal), apresentando a vantagem de utilização em dose única diária. É rapidamente e intensivamente metabolizada após administração, não havendo evidências
de metabólitos nas fezes, urina e sangue.
O PROPIONATO DE FLUTICASONA é 2x mais potente que o dipropionato de beclometasona e 3x mais potente que a budesonida. É bastante lipofílico - proporciona maior penetração e deposição no tecido pulmonar. Maior afinidade pelos receptores de corticosteroides, ocupando-os por tempo mais prolongado. 
O furoato de mometasona foi originalmente desenvolvido como um produto para uso dermatológico
Administração por via inalatória –.
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CORTICOSTEROIDES
Apresentam riscos de toxicidade insignificantes em comparação aos orais. 
Desprovidos de outras complicações a curto prazo, mas podem aumentar o risco de osteoporose e catarata com seu uso prolongado. 
Nas crianças pode diminuir a velocidade de crescimento.
candidíase orofaríngea
Rouquidão – resulta do efeito local direto dos corticosteroides as cordas vocais.
Os corticosteroides inalatórios não são curativos, na maioria dos pacientes, as manifestações da asma reaparecem dentro de poucas semanas após a interrupção da terapia.
Um problema especial ocasionado corticosteroides inalatórios consiste no desenvolvimento de candidíase orofaríngea. O risco dessa complicação pode ser reduzido higienização da cavidade oral após cada inalação.
Rouquidão – resulta do efeito local direto dos corticosteroides as cordas vocais.
Desprevidos de outras complicações a curto prazo, mas podem aumentar o risco de osteoporose e catarata com seu uso prolongado. 
Nas crianças pode diminuir a velocidade de crescimento.
Os corticosteroides inalados não são curativos, na maioria dos pacientes, as manifestações da asma reaparecem dentro de poucas semanas após a interrupção da terapia.
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CORTICOSTEROIDES
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
- Insulina: antagonismo fisiológico - promove a função inversa da insulina (hiperglicemiante).
- Indutores enzimáticos (citocromo P450): cetoconazol, barbitúricos e benzodiazepínicos aumentam a biotransformação dos glicocorticóides (diminuição da meia-vida).
- Estrógenos (reposição hormonal) e Anticoncepcionais Orais: aumentam a produção hepática de globulina, aumentam a meia-vida dos corticosteroides. 
A fração livre do fármaco diminui e a fração ligada aumenta.
Beclometasona, triancinolona, flunisolida, fluticasona, budesonida e mometasona
Administração por via inalatória –.
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 A medicação, geralmente ministrada por meio de inaladores - o mais comum é o Nebulímetro - deve estar sempre posicionado em forma de "L", com o bocal virado para baixo.
Usá-lo de forma inadequada pode fazer com que as partículas se depositem no céu da boca ou garganta.
Agite vigorosamente de cinco a oito vezes antes da inalação. 
Diluição e homogeneização dos gases do aerosol - dose inalada uniforme
DISPOSITIVOS INALATÓRIOS
Beclometasona, triancinolona, flunisolida, fluticasona, budesonida e mometasona
Administração por via inalatória –.
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INALADORES DE PÓ
Os inaladores de pó seco são considerados ecologicamente corretos, uma vez que o medicamento se encontra em estado puro ou misturado a carreadores, como a lactose, não dependendo de propelente para inalação. Nestes, o aerossol é gerado e disparado pelo fluxo inspiratório
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DISPOSITIVOS INALATÓRIOS
- Soltar o ar dos pulmões (Expirar);
- Colocar a bombinha na boca, entre os dentes e fechar os lábios;
- Respirar profundamente pela boca, enchendo os pulmões de ar (Inspirar);
- Retirar o inalador da boca e parar a respiração por 10 segundos ou mais;
- Lavar a boca, sem engolir para que vestígios do medicamento não fiquem acumulados na boca ou no estômago.
- Se for necessário usar a bombinha 2 vezes seguida, espere cerca de 30 segundos e então repita os passos começando pelo primeiro passo.
- Colocar a máscara no rosto do bebê, cobrindo nariz e boca;
- Disparar a bombinha em spray 1 vez e espere o bebê inspirar por cerca de 5 a 10 vezes através da máscara;
- Retire a máscara do rosto do bebê;
- Limpar a boca do bebê com uma fralda limpa molhada somente com água;
- Lavar a máscara e o espaçador somente com água e sabão neutro, deixando secar naturalmente, sem passar toalha ou pano de prato.
- Se for necessário usar a bombinha mais uma vez, comece pelo passo 2.
MODO DE USO:
Beclometasona, triancinolona, flunisolida, fluticasona, budesonida e mometasona
Administração por via inalatória –.
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Beclometasona, triancinolona, flunisolida, fluticasona, budesonida e mometasona
Administração por via inalatória –.
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Inibem a 5-lipoxigenase - impedindo a síntese de LT e inibindo a ligação do LTD4 a seu receptor nos tecidos-alvo – bloqueia sua ação.
Seus efeitos sobre os sintomas, calibre das vias aéreas, a reatividade brônquica e a inflamação das vias aéreas são menos acentuados do que dos corticosteroides inalatórios.
Sua vantagem reside na sua administração por VO – crianças, idosos e pacientes que não se adaptam às terapias inaladas.
Importante papel na AIA.
INIBIDORES DA VIA DE LEUCOTRIENOS
Inibe a 5-Lipoxigenase - elevada hepatotoxicidade – administração 4x/dia.
Antagonistas dos receptores LT (CysLt1 e CysLt2)– mais seguros
Inibe o sistema citocromo P450 hepático - interações com drogas metabolizadas por este sistema 
fenobarbital, fenitoína, rifampicina
POTENCIALIZA
Vasculite sistêmica caracterizada por agravamento da asma, infiltrados pulmonares e eosinofilia
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INIBIDORES DA VIA DE LEUCOTRIENOS
FLAP - proteína ativadora da 5-lipoxigenase
5-HPETE – Ácido araquidônico 5-hidroperoxido
Arachidonic acid 5-hydroperoxide (5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid, 5-HPETE
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BRONCODILATADORES
Eferente leva – aferente – conduz tras impulso nervoso
O sistema nervoso é dividido em Sistema Nervoso Central (SNC) e Sistema Nervoso Periférico. O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula. O Periférico é formado por terminações aferentes (sensoriais, levam informações ao SNC) e por terminações eferentes (levam a reposta do SNC até o local). A divisão aferente é chamada de Sistema Nervoso Autônomo e a divisão eferente é chamada de Sistema Nervoso Somático.
O controle autônomo é involuntário e também é chamado de Sistema Nervoso Vegetativo. O Somático é caracterizado por ações de controle voluntário, mas possui reflexos involuntários.
O Sistema Nervoso Autônomo (SNA) é dividido em Simpático e Parassimpático. O Simpático tem a função de preparar o organismo para situações de estresse, luta ou fuga. O Parassimpático tem a função de manter a homeostase do corpo, controlar as funções do organismo; ele é essencial à vida. Normalmente, existe um equilíbrio entre simpático e parassimpático. Em determinadas situações, a ação de um predomina sobre o outro.
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BRONCODILATADORES
 Catecolaminas: norepinefrina, epinefrina e dopamina
RECEPTORES ADRENÉRGICOS 
β
α 
α1 α2
 β1 β2 β3 
Glicogenólise é a degradação de glicogênio 
Gliconeogênese é o processo através do qual precursores como lactato, piruvato, glicerol e aminoácidos são convertidos em glicose.
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BRONCODILATADORES
M1 
M2 
M3
M4 
M5
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AGONISTAS β-ADRENÉRGICOS
Relaxam o músculo liso das vias aéreas 
Inibem a liberação de substâncias broncoconstrictoras pelos mastócitos.
Inibem o extravasamento microvascular 
Aumenta o atividade mucociliar e alteram a composição das secreções mucosas
Os agentes simpaticomiméticos têm sido amplamente utilizado no tratamento da asma:
Agentes β2 seletivos 
- Ação rápida (3-6 h):
Salbutamol ou Albuterol (Aerolin; Clenil®) (V.O. cp)*
Terbutalina (Bricanyl®) (V.O. cp)*
Fenoterol (Berotec®)
- Ação prolongada (12h):
Salmeterol (Serevent®)
Formoterol (Foradil®)
Não Seletivos 
(inicio: 5-15min, dur. 60-90min) 
Adrenalina (S.C*)
Isoproterenol
Administração por via inalatória*
Acao rapida São as mais utilizadas; causam menos efeitos sobre o sistema cardiovascular, pois são seletivos para β2
Acao prolongada e mais potentes – é em decorrencia da sua alta lipossolubilidade que permite a sua dissolução na membrana
da célulamuscular lisa em altas concentrações - interagem com corticosteroides inalatorios melhorando o controle da asma
Usados na asma noturna na profilaxia do broncoespasmo.
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AGONISTAS β-ADRENÉRGICOS
 EFEITOS ADVERSOS:
 
- Tremor das extremidades (aumento da descarga no fuso muscular)
 
- Agitação, ansiedade, alterações do humor,
 
- Taquicardia, Arritmia (em altas doses): por causa da não-seletividade
 
- Hipoglicemia: estímulo de receptor β2 aumenta a liberação de insulina.
O uso frequente e duradouro de agonista de receptor causa 
dessensibilização dos receptores.
Glicogenólise é a degradação de glicogênio 
Gliconeogênese é o processo através do qual precursores como lactato, piruvato, glicerol e aminoácidos são convertidos em glicose.
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ANTICOLINÉRGICOS - ANTIMUSCARÍNICOS
atropina
Inibem as ações muscarínicas da acetilcolina.
Agem por antagonismo competitivo (se ligam aos receptores muscarínicos).
EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS: 
constipação, 
midríase, 
diminuição das secreções, inclusive da própria secreção da árvore traqueobrônquica,
Xerostomia,
Fotossensibilidade,
Tremores e Fadiga.
Atropina - Não se usa atropina, pois ela se distribui amplamente; causaria muitos efeitos colaterais indesejáveis (constipação, midríase, diminuição das secreções, inclusive da própria secreção da árvore traqueobrônquica).
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Brometo de Ipratrópio (Atrovent®)
Menor ação broncodilatadora que os adrenérgicos e resposta clínica variável - bloqueio dos receptores não produz broncodilatação e sim diminui a bronconstricção causada pela acetilcolina.
MECANISMO DE AÇÃO:
- Bloqueio dos receptores muscarínicos (M3) inibindo o tônus vagal intrínseco das vias aéreas broncodilatação: impede a broncoconstricção
 Pode ser associados a e β-adrenérgicos e derivados da xantina - intensificar o efeito broncodilatador
- Pouco lipossolúvel; não atravessa barreira hemato-encefálica.
- Age localmente depois de ser inalado.
ANTICOLINÉRGICOS - ANTIMUSCARÍNICOS
Beclometasona, triancinolona, flunisolida, fluticasona, budesonida e mometasona
Administração por via inalatória –.
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EFEITOS COLATERAIS:
- Xerostomia: diminuição da secreção salivar (“boca seca”)
Distúrbios GI : constipação, diarréia e vômito,
 Cefaléia
Irritação nasal: diminuição da secreção traqueobrônquica; ressecamento.
Reações alérgicas: rash cutâneo, prurido, edema de língua, lábios e face.
- Retenção urinária: é rara; ocorre devido à má absorção; depende da dose e da frequência.
ANTICOLINÉRGICOS - ANTIMUSCARÍNICOS
O uso frequente e duradouro de antagonista aumenta o número de receptores
BRONCOCONSTRICÇÃO
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XANTINAS
Sintéticas ou propilxantinas:
Naturais ou Metilxantinas:
As 3 metilxantinas mais importantes são a teofilina, a teobromina e a cafeína.
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XANTINAS
As metilxantinas exercem efeitos sobre o SNC, rim, músculos cardíaco e esquelético, bem como o músculo liso.
A teofilina é a mais seletiva em seus efeitos sobre a musculatura lisa.
TRATAMENTO DA ASMA:
FOSFODIESTERASE NUCLEOTÍDICA CÍCLICA (PDE) 
clivagem de ligações fosfodiéster dos mensageiros secundários 
AMPc
GMPc
degradação
AMP
GMP
Redução da ativação de células inflamatórias e células musculares lisa do pulmão.
Adenil ciclase 
(AC)
ATP
BRONCODILATAÇÃO
XANTINAS
Adenosina A1
PDEconstitui um grupo de enzimas envolvidas na clivagem de ligações fosfodiéster dos mensageiros secundários AMPc e GMPc, levando a degradação desses compostos. O aumento da concentração intracelular de AMPc está relacionado com a redução da ativação de células inflamatórias e células residentes do pulmão. células T, eosinófilos, mastócitos, células musculares lisas das vias aéreas
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XANTINAS
A broncodilatação (Bloqueio PDE e receptores de adenosina) e inibem a liberação de histamina do tecido pulmonar induzida antigenicamente
Teofilina (Teolong®)
Aminofilina
Bamifilina (Bamifix®)
 
TEOFILINA - Seu uso diminuiu devido a maior eficácia dos agentes que atuam em receptores adrenérgicos inalatórios para asma aguda e dos agentes anti-inflamatórios inalatórios para asma crônica. 
O seu baixo custo representa uma importante vantagem para pacientes com dificuldades econômicas e com recursos e assistência médica limitadas.
A aminofilina, um complexo da teofilina com etilenodiamina, libera prontamente a teofilina no organismo
Bamifilina -  droga da classe química das xantinas que atua como um receptor de adenosina A1 antagonista seletivo.[1]
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XANTINAS
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Corticosteroides: hipernatremia. 
Fenitoína, primidona ou rifampicina: estimula o metabolismo hepático, aumentando a depuração da teofilina. Xantinas pode inibir a absorção da fenitoína.
Betabloqueadores: pode resultar em inibição mútua dos efeitos terapêuticos; além disso, pode haver diminuição da depuração da teofilina
Cimetidina, eritromicina, ranitidina: pode diminuir a depuração hepática da teofilina, resultando em concentrações séricas aumentadas de teofilina e/ou toxicidade. 
O uso das xantinas em fumantes resulta em depuração aumentada da teofilina e concentrações séricas diminuídas, sendo que os fumantes podem requerer uma posologia 50 a 100% maior. 
A absorção teofilina pode ser diminuída quando ingerida com alimentos.
CUIDADO nos pacientes com: insuficiência cardíaca severa (problemas cardíacos), hipertensão arterial (pressão alta) grave e não tratada, insuficiência hepática (do fígado) e renal (do rim), úlcera gástrica (do estômago) e hipertireoidismo (disfunção da tireoide).
A teofilina metabolizada no fígado resulta nos metabólitos: ácido 1,3-dimetilurico e ácido 1-metilurico, através do 1-metilxantina intermediário e 3- -metilxantina excretados pelos rins
depuração plasmática, um conceito largamente aplicado no estudo de eliminação de substância do corpo
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BRONCODILATADORES
AC- Adenil ciclase 
PDE inibidores da fosfodiesterase 
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ESTABILIZADORES DE MASTÓCITOS
CROMOGLICATO DE SÓDIO 
O mecanismo de ação do ainda é pouco conhecido – alvo mastócito.
Seu efeito no tratamento da asma associado com a sua ação direta sobre mastócitos, impedindo a liberação de histamina e de outros mediadores inflamatórios, bem como bloqueio da produção de eicosanóides. 
Broncodilatação
Broncodilatação
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CROMOGLICATO DE SÓDIO 
ESTABILIZADORES DE MASTÓCITOS
Os efeitos colaterais do cromoglicato de sódio são reduzidos, sendo restritos à irritação das vias aéreas superiores. 
Sua eficiência é considerada menor do que aquela obtida com baixas doses de corticosteroides inalados, provavelmente devido ao reduzido tempo de ação dessas substâncias. 
Devido ao seu curto tempo de ação, as cromonas inaladas devem ser administradas quatro vezes ao dia, um regime inconveniente sobretudo para o tratamento de longo prazo.
Interações Medicamentosas: Não foram relatadas interações medicamentosas com o cromoglicato dissódico.
Beclometasona, triancinolona, flunisolida, fluticasona, budesonida e mometasona
Administração por via inalatória –.
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OBRIGADO
Administração por via inalatória –.
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