Resumo_Imunidade inata e inflamção

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1UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO - UNIFESP
Curso de Farmácia e bioquímica - Imunologia Básica – 2009
Aula 2: Imunidade inata e Inflamação
Nas aulas anteriores vimos como se forma o sistema imunológico 
(ontogenia do sistema imune). Agora vamos começar a ver como este sistema 
nos defende contra as infecções.
As defesas do organismo incluem uma série de fatores que contribuem 
para dificultar a entrada de microorganismos nos tecidos, tais como: barreiras 
físicas (ex: pele), ácidos graxos na pele, lisozima nas secreções (ex: lágrimas e 
saliva), muco e cílios (ex: brônquios), pH ácido (ex: estômago e trato genital), 
fluxo de ar (tosse) e líquidos (urina), assim como a existência de 
microorganismos comensais que competem com os patogênicos (ex: bactérias 
da pele, intestino, trato genital e urinário).
Deste modo, a primeira dificuldade a ser enfrentada pelos 
microorganismos é passar pela eficaz barreira dos epitélios (pele e mucosas), 
que uma vez ultrapassada expõe o patógeno às células e moléculas presentes no 
tecido subepitelial. Quando os microorganismos invadem o organismo há uma 
primeira linha de defesa denominada resposta imune inata (pronta ao 
nascimento), que dificulta a disseminação dos patógenos para outros tecidos. 
Esta resposta caracteriza-se pelo reconhecimento rápido, mas pouco 
detalhado dos microorganismos, discriminado-os através do reconhecimento de 
moléculas que caracterizam grandes grupos de patógenos tais como: os 
lipopolissacarídeos (LPS, bactérias gram-negativas), manose (bactérias e 
fungos), RNA dupla-fita (alguns tipos de vírus), DNA não metilado, etc... As 
células dendríticas e macrófagos, que encontram-se na pele e mucosas, 
possuem receptores para estas moléculas e através deste reconhecimento são 
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capazes de fagocitar os microorganismos. Outra maneira bastante eficaz de 
reconhecimento e destruição dos patógenos é a ativação do sistema 
complemento, provavelmente um dos primeiros eventos decorrente da entrada 
dos microorganismos nos tecidos.
SISTEMA COMPLEMENTO- é composto por proteínas presentes em grandes 
quantidades no plasma e que agem em cascata (a clivagem de uma proteína ativa
a próxima da cascata). A via alternativa do sistema complemento, que não 
necessita de anticorpos para se ativar, inicia-se com o componente C3 que 
sofre clivagem espontânea pela água (hidrólise) gerando dois fragmentos. O 
fragmento maior denominado C3b é responsável pela principal função do 
sistema complemento, a opsonização (ou facilitação da fagocitose). O C3b liga-
se covalentemente à superfície do patógeno (grupos amina e hidroxila). Essa 
ligação se dá através de seu sítio tioéster exposto na clivagem e permite ao 
C3b recobrir o patógeno, facilitando sua fagocitose por células que possuem 
receptores para C3b (principalmente, macrófagos, células dendríticas e 
neutrófilos). O fragmento menor C3a é denominado anafilatoxina pois induz a 
liberação de substâncias vasoativas pelos mastócitos, além de aumentar a 
expressão de moléculas de adesão no endotélio vascular e nos leucócitos, 
contribuindo para a reação inflamatória no local da infecção. Quando existem 
muitas moléculas de C3b sobre a membrana celular do patógeno, elas adquirem 
a atividade de C5 convertase (quebram o C5). A cascata do complemento pode 
então continuar a ser ativada, havendo a formação de outros importantes 
componentes como o C5a (a mais potente anafilotoxina) e o C5b. Este último 
liga-se à superfície do patógeno, juntamente com os componentes C6,7,8,9. O 
C9, em forma de polímeros (MAC, membrane attack complex), sofre alterações 
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conformacionais com exposição de sítios hidrofóbicos, originando um canal na 
superfície do invasor que pode acabar por destruí-lo (lise).
Essas proteínas do sistema complemento ao se ligarem nas células do 
hospedeiro são inativadas por moléculas reguladoras presentes em sua 
superfície, que podem se associar a fatores inibitórios solúveis. Estas 
moléculas reguladoras aceleram o decaimento da C3 convertase, inativam a C3 
convertase e impedem a formação do MAC. Através destas moléculas 
reguladoras, o sistema complemento discrimina as células invasoras das células 
próprias. Exemplos de moléculas reguladoras do complemento que se 
encontram na superfície celular são o DAF (Delay-accelerating factor) e o CR1 
(Receptor 1 para complemento). Exemplos de fatores inibitórios solúveis são o 
Fator H e o Fator I.
A ativação do sistema complemento, além de facilitar o reconhecimento 
dos microrganismos pelos fagócitos (opsonização) ou eventualmente provocar a 
sua lise, é um fator importante para o desencadeamento do processo 
inflamatório. O evento que se segue à ativação do sistema complemento pelos 
microorganismos é, possivelmente, a degranulação dos mastócitos induzida 
pelos fragmentos C3a e C5a.
MASTÓCITOS são células que se encontram nos tecidos (basófilos são 
células semelhantes presentes no sangue) que ao entrarem em contato com as 
anafilatoxinas (C3a e C5a) do sistema complemento liberam seus grânulos 
contendo histamina. A histamina age nos vasos causando vasodilatação e 
aumento da permeabilidade capilar, contribuindo portanto para a reação 
inflamatória. A vasodilatação e o aumento da permeabilidade capilar permitem 
o extravasamento do plasma para os tecidos, provocando edema na região 
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infectada. Esse processo possibilita a entrada de substâncias do soro para os 
tecidos (ex: componentes do complemento, fatores da coagulação e 
anticorpos), além de facilitar a limpeza do local contaminado.
Um outro fator importante para o desencadeamento do processo 
inflamatório é a ativação dos macrófagos que são células presentes nos 
tecidos.
MACRÓFAGOS são células fagocíticas que, como falamos anteriormente, 
possuem receptores para constituintes relativamente invariáveis dos 
patógenos (vírus, bactérias, fungos, protozoários e helmintos), que estão 
freqüentemente associados a Toll-like-receptors, como os receptores para 
LPS (CD14), manose, glicana, hemaglutininas, lipofosfoglicanos e outros 
constituintes que não estão presentes nas células do organismo hospedeiro. 
Esse reconhecimento, como falamos acima, pode ser facilitado pela deposição 
de C3b na superfície dos microorganismos (opsonização), uma vez que os 
macrófagos possuem receptores para C3b. O reconhecimento dos 
microorganismos por estes receptores induz a ativação dos macrófagos, que 
contribui para a:
A) Ingestão e destruição do patógeno através da produção de 
metabólitos tóxicos do oxigênio, como o O- (radicais superóxido).
B) Produção de metabólitos do ácido araquidônico (mediadores lipídicos 
solúveis: prostaglandinas e leucotrienos), que também induzem vasodilatação e 
aumento da permeabilidade capilar, atuando juntamente com a histamina 
liberada pelos mastócitos e as anafilotoxinas do complemento (C3a e C5a). Em 
conjunto, estes mediadores contribuem para a resposta inflamatória local que 
se caracteriza por CALOR e RUBOR (efeitos da vasodilatação e aumento do 
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fluxo sangüíneo local) e DOR e TUMOR (conseqüências do aumento da 
permeabilidade capilar). Estas substâncias também atuam no endotélio vascular 
estimulando a expressão de P-selectinas, que determinam o rolamento dos 
neutrócitos e monócitos sobre a parede dos vasos, dando início ao processo de 
migração destas células do sangue para o tecido inflamado.
C) Produção de citocinas (proteínas solúveis que sinalizam células), tais 
como o TNF- (Fator de Necrose Tumoral), que estimula a ativação de outros 
macrófagos,
e induz a expressão de E-selectinas e ICAM-1 no endotélio 
vascular. Além de agir no local, o TNF- tem também ação sistêmica. No 
hipotálamo, esta substância leva ao aumento da temperatura corporal (febre), 
que dificulta a replicação do patógeno. Na medula óssea, induz a produção de 
mais neutrófilos e age no fígado, fazendo com que os hepatócitos produzam 
proteínas de fase aguda, como a MBP (proteína de ligação à manose) e a 
proteína reativa C, que se ligam a açúcares de bactérias e fungos recobrindo-
os e ativando o sistema complemento. Além disso, o TNF- mobiliza proteínas e 
energia do tecido muscular e adiposo. A IL-12 é outra citocina produzida pelos 
macrófagos que tem um papel central nas respostas imunes. Nessa fase inicial 
da resposta, a principal atividade da IL-12 é estimular a produção de IFN-
pelas células NK (natural killer). O IFN- é um potentíssimo ativador de 
macrófagos, estimulando a produção de óxido nítrico (NO) por estas células. O 
NO é um outro importante agente microbicida.
D) Produção de quimiocinas (citocinas envolvidas na locomoção celular, 
ex: IL-8) que são extremamente importantes para a migração das células do 
sangue para os tecidos. Associam-se às moléculas de proteoglicanas presentes 
no tecido e no endotélio vascular, induzindo a ativação das integrinas (ex: Mac-
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1 e LFA-1) presentes nos neutrófilos e monócitos. As integrinas ativadas 
ganham afinidade pelo ICAM-1, cuja expressão no endotélio vascular é induzida 
pelo TNF-, fazendo com que os neutrófilos e monócitos grudem fortemente à 
parede dos vasos. Quando aderidas, estes leucócitos passam entre as células 
do endotélio vascular, migrando para o tecido inflamado. As quimiocinas são 
também importantes para direcionar as células inflamatórias para o foco 
infeccioso. Uma vez associadas ao tecido, estas moléculas formam um 
gradiente de densidade. As células inflamatórias migram no sentido da maior 
densidade, chegando ao local contaminado.
NEUTRÓFILOS são os leucócitos mais freqüentes no sangue e as primeiras 
células a migrarem para o tecido inflamado. Os neutrófilos possuem vida 
bastante curta, com alto poder de fagocitose e de produção de radicais livres 
(derivados do oxigênio) e enzimas com ação microbicida. Estas células muita 
vezes morrem junto com os patógenos formando o pus.
MONÓCITOS são leucócitos do sangue que se transformam em 
macrófagos ou células dendríticas quando migram para os tecidos. Estas células
normalmente chegam ao foco inflamatório depois dos neutrófilos. Os 
macrófagos já foram descritos detalhadamente acima. As células dendríticas 
são importantes para carregar antígenos e partículas virais para os linfonodos, 
dando início à ativação dos linfócitos, como veremos na próxima aula.
Durante os processos infecciosos, os neutrófilos são as primeiras células 
a chegarem no foco inflamatório, seguidos pelos monócitos. A migração dessas 
células dos vasos para o local da infecção inicia-se com a interação de 
moléculas chamadas selectinas, que estão presentes na superfície de células 
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endoteliais, e reconhecem resíduos de açúcares (lectinas) presentes nos 
leucócitos (adressinas). Essa interação é fraca e permite o rolamento do 
leucócito ao longo do vaso. A IL-8 associada à proteoglicanas expressas no 
endotélio vascular ativa as moléculas de integrina (MAC-1 ou LFA-1) da 
superfície dos leucócitos, que alteram sua conformação, ganhado mais 
afinidade pelo ICAM-1 (moléculas presentes nas células do endotélio vascular 
estimulado pelo TNF-). A interação do ICAM-1 com as integrinas é forte, 
cessando o rolamento dos leucócitos e fazendo com que estas células 
atravessem por diapedese a parede do vaso e migrem para o local da infecção. 
A seguir, as células caminham pelos tecidos através de um gradiente de 
quimiocinas.
Além das células mielóides (neutrófilos, mastócitos, macrófagos, 
monócitos, células dendríticas, etc...), alguns tipos de linfócitos também podem 
ter um papel importante na imunidade inata. Estes linfócitos (células NK, 
linfócitos NKT, linfócitos T e linfócitos B1), no entanto, parecem ser 
diferentes dos convencionais (linfócitos B e T), pois estudos indicam que 
eles também reconhecem estruturas conservadas entre os microorganismos. 
Os linfócitos B e T (convencionais) não contribuem muito para o controle da 
fase inicial da infecção pois, devido à diversidade de seus receptores (BCR ou 
sIg e TCR), poucos possuem especificidade para o patógeno no começo da 
resposta imune. Acredita-se que os linfócitos não convencionais sejam mais 
parecidos com os primeiros linfócitos que surgiram durante a evolução, porém, 
pouco se sabe sobre a forma como estas células reconhecem os patógenos.
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CÉLULAS NK- As células NK encontram-se no sangue, mas podem migrar 
para os tecidos. Estas células pertencem à linhagem dos linfócitos, mas não 
têm TCR ou mIg (BCR). Talvez sejam “proto-linfócitos”, isto é, linfócitos 
primitivos que participam da imunidade inata. Alguns pesquisadores postulam 
que o sistema imune adaptativo (dos linfócitos B e T convencionais) tenha se 
originado a partir de células semelhantes às NK, que reconheceriam alterações 
nas células do próprio organismo, provocando a sua morte por apoptose. 
Evidências recentes sugerem que as células NK reconhecem diferentes tipos 
de vírus através das moléculas de MHC classe I, mas utilizam receptores 
diferentes do TCR. Além disso, estas células também parecem perceber a 
redução da expressão das moléculas de MHC classe I na superfície celular. 
Sabe-se que as infecções virais interferem com a síntese de proteínas das 
células do hospedeiro. Assim, as células infectadas expressam pouco MHC de 
classe I, dificultado o seu reconhecimento pelos linfócitos T CD8+. No entanto, 
a diminuição da expressão de moléculas de classe I é percebida pelas células 
NK, através de receptores diferentes do TCR. Uma vez feito este 
reconhecimento, as células NK fazem jus ao nome e induzem a morte por 
apoptose das células infectadas, dificultando que o vírus se dissemine. Como 
vimos acima, as células NK também são capazes de produzir IFN- em resposta
à IL-12 secretada pelos macrófagos. O IFN- é um potente ativador de 
macrófagos além de inibir a replicação viral.
LINFÓCITOS NKT- Estas células expressam em sua superfície moléculas 
características de células NK e linfócitos T convencionais. Elas possuem TCR
e utilizam estes receptores para reconhecerem substâncias não protéicas de 
microorganismos (ex: ceramidas que são lipídeos), expressas em uma molécula 
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apresentadora semelhante ao MHC classe I (denominada CD1d). No entanto, a 
maioria dos linfócitos NKT possui um único tipo de TCR (utilizam só 1 gene V e 
1 gene V), apresentando portando a mesma especificidade. Estas células são 
capazes de matar células infectadas por apoptose. São importante na proteção 
contra infecções no fígado (ex: malária).
LINFÓCITOS T - Estas células apresentam TCR com especificidades 
bastante restritas. Parecem reconhecer substâncias associadas ao stress
(heat shock proteins), mas parece que elas não interagem com moléculas do 
MHC. Encontram-se principalmente na pele e nas mucosas.
LINFÓCITOS B1- Estes linfócitos B produzem anticorpos quando entram 
em contato com açucares microbianos (resposta T-independente). Os 
anticorpos produzidos por estas células são de baixa afinidade, mas podem 
contribuir no controle da fase inicial das infecções. Falaremos das respostas 
T-independentes na próxima aula.
Os vírus, que possuem os lipídios
da membrana e os açucares (glicosilações) 
provenientes da célula hospedeira, são portanto mais parecidos com as 
células próprias, e não costumam ser grandes indutores de processos 
inflamatórios. Existe, no entanto, outros mecanismos inatos que podem 
contribuir para controlar a sua multiplicação. Sabe-se que as células 
infectadas com vírus produzem a proteína IFN- (Interferon ) que 
interfere com a replicação viral. Essas proteínas são produzidas em 
resposta à presença de RNA dupla fita, que é um constituinte de certos 
vírus, não sendo encontrado em mamíferos. Essas proteínas induzem a 
síntese da enzima endorribonuclease, que degrada o RNA viral ou induzem a 
síntese do um fator (IF-2) que inibe a síntese das proteínas virais. O IFN-
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 produzido pelas células infectadas pode atuar nas células vizinhas, 
impedindo sua contaminação.