Aula Antimicrobianos (antibióticos)

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
Prova Didática
Concurso Público para Professor Adjunto A
Farmacologia de Antimicrobianos
Dr. César Arruda Meschiari
 Macaé – RJ
Junho/2018
ROTEIRO DE AULA
Definição de antibióticos;
Origem dos antibióticos;
Classificação dos antibióticos de acordo com
a estrutura química;
Classificação dos antibióticos de acordo com o espectro de atividade;
Classificação dos antibióticos de acordo com o tipo
de atividade;
Mecanismo de ação dos antibióticos;
Toxicidade dos antibióticos;
Uso combinado dos antibióticos;
Resistência aos antibióticos.
Agentes antimicrobianos: fármacos utilizados no tratamento
de doenças Infeciosas.
Antimicrobianos são divididos em: 
Antibióticos: fármacos obtidos a partir de microrganismos; 
Quimioterápicos: compostos químicos sintéticos e semissintéticos.
DEFINIÇÕES
Histórico dos antimicrobianos
Em 1465 o mercúrio foi utilizado no tratamento da sífilis;
1630: os europeus utilizavam a quinina no tratamento da malária;
Nobel 1908: Paul Ehrlich - primeiro quimioterápico elaborado
em laboratório (Salvarsan, arsênico combinado com compostos orgânicos) utilizado no tratamento da sífilis;
1929: Alexander Fleming em 1929 observou de que culturas
e de estafilococos eram inibidas por colônias de Penicillium sp;
1932: Gehard Domagk sintetiza a primeira sulfunamida (Prontosil); 
1939: Domagk recebe prêmio Nobel de medicina;
1941: Chain e Florey purificam a penicilina e utilização dos antibióticos durante a Segunda Guerra Mundial;
1945: Fleming, Chain e Florey recebem o Nobel de medicina.
1961:
 513 fármacos
 antimicrobianos 
Atualmente:
 8000 fármacos
 antimicrobianos
Fármacos antimicrobianos
Fármacos antimicrobianos
FAIR; TOR, 2014;
Linha do tempo da introdução dos antibióticos no uso clínico.
Bases farmacocinéticas
do tratamento antimicrobiano
BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012.
Concentração inibitória mínima
Concentração que resulta em inibição de ≥ 99% 
Concentração mínima que deve alcançar o sítio de ação
Bases farmacocinéticas
do tratamento antimicrobiano
Bases farmacocinéticas
do tratamento antimicrobiano
Penetração dos antimicrobianos nos compartimentos anatômicos
Exemplo: Levofloxacino
Concentração de pico amostra/plasma:
Pele: 1,4
Lavado alveolar: 2,8
Urina: 67
Falência terapêutica:
Infecção de pele e tecidos moles: 16%
Infecções pulmonares: 3%
Infecções urinárias: 0%
1.
Estrutura celular bacteriana
ESTRUTURA CELULAR BACTERIANA
Ribossomos
Citoplasma
Plasmídeo
DNA
Membrana
celular
Parede celular
PAREDE
BACTERIANA:
COLORAÇÃO
DE GRAM
50-100 camadas de glicopeptideo de espessura
1 ou 2 camadas de glicopeptideo de espessura
Qual é a fundamentação 
do uso de fármacos antimicrobianos?
Explorar as diferenças celulares e moleculares entre o microrganismo e o hospedeiro, a fim de diminuir efeito adversos.
Mecanismos de ação das drogas antimicrobianas
TORTORA, FUNKE, CASE. Microbiology: An introduction. 10th ed. Adaptado.
Mecanismos de resistência a antimicrobianos
Inibidores da síntese da parece celular
1.
β-lactâmicos 
Estrutura molecular dos β-lactâmicos 
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemos
Monobactâmicos
PAREDE
BACTERIANA:
transpeptidação
BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012.
Mecanismo de ação dos β-lactâmicos
Inibição da transpeptidase
Ausência das ligações cruzadas
Desestabilização da parede celular
Fármacos β–lactâmicos são bactericidas!
Lise celular durante a replicação
Penicilinas
Estrutura molecular:
A: Anel tiazolina
B: Anel β-lactâmico 
A
B
BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012.
Fármacos impermeáveis à segunda membrana. A estrutura molecular deve conter grupamentos hidrofílicos para entrar pelos canais de porina
Resistencia às β-lactamases
BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012.
(naturais)
Inibidores das β-lactamases
Possuem atividade antimicrobiana intrínseca fraca;
Inibidores irreversíveis da β-lactamase;
Alta biodisponibilidade oral;
Utilizado em associação com penicilinas.
Cefalosporinas
Modificações em R1:
Resistance a ácidos;
Resistente a 
 β-lactamases;
Ampliação do espectro de ação;
Afinidade do fármaco pelo receptor. 
Modificações em R2:
Aumento no tempo de meia-vida.
BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012.
Espectro de ação das cefalosporinas
Anaeróbios
Monobactâmicos
Principal representante:
Aztreonam
Atividade:
Gram negativos;
Resistência moderada a β-lactamases
Pseudomonas ;
enterobacterias
Opção terapêutica para pacientes alérgicos
à penicilinas.
Carbapenemos
Caracterizado pelo anel de cinco átomos, que difere das penicilinas por conter ligação insaturada e um carbono no lugar do enxofre;
Resistente a atividade da β-lactamase;
Ação contra Gram positivo e negativo;
Ação contra bactérias aeróbias e anaeróbias;
EX: imipeném
Uso parenteral;
Fármaco é degradado rapidamente pela desidropeptidase no túbulo renal. Utilizado em conjunto com cilastatina, um inibidor dessa enzima
Reações alérgicas aos β-lactâmicos 
Fármaco é alergênico mas não é imunogênico, pois é uma molécula pequena;
O fármaco precisa estar ligado a uma proteína do hospedeiro para desencadear uma reação imunológica. 
Reações adversas aos 
Β-lactâmicos
Glicopeptídeos
	
2.
Vancomicina
Estrutura molecular dos glicopeptídeos
Glicopeptídeos
Estrutura molecular complexa:
Açúcares 
e aminoácidos
Tricíclicas: 
Vancomicina
Tetracíclicas:
Teicoplanina
VANCOMICINA:
Mecanismo de ação
Inibição das ligações cruzadas por bloqueio do sítio D-alanina-D-alanina da cadeia polipeptídica dos monômeros de glicopeptídeos.
VANCOMICINA:
Mecanismo de resistência bacteriana
Alteração da terminação 
D-alanina-D-alanina
Bacitracina
(polipeptídicos)
Estrutura molecular
Bacitracina
3.
Mecanismo de ação da bacitracina
Inibe na regeneração do transportador lipídico C55, bloqueando sua desfosforilação;
 Interfere com transporte dos monômeros de ácido N-acetil-murâmico, impedindo a formação da parede celular;
Ação contra gram positivos;
Efeito bactericida;
Uso tópico ou IM (nefrotoxicidade grave);
Associação com aminoglicosídeos (neomicina).
Ciclosserina
Estrutura molecular
Ciclosserina
4.
Mecanismo de ação da ciclosserina
Análogo da D-alanina;
Inibe a alanina racemase: conversão de L-alanina em D-alanina;
 Inibição D-alanina ligase, interrompendo a incorporação deste aminoácido a síntese da parede bacteriana;
Amplo espectro;
Efeito bactericida;
Uso oral;
Reações adversas: cefaleia, sonolência, psicose e suicídio. 
Polimixinas
(polipeptídicos)
Estrutura molecular das polimixinas
Polimixina B
5.
Mecanismo de ação das polimixinas
Semelhantes a detergentes câtionicos;
Interagem com os fosfolipídios e desorganizam a membrana celular;
Ação contra gram negativos;
Efeito bactericida;
Uso tópico ou parenteral;
Crescente interesse devido à resistência a outros antibióticos.
Reações adversas das polimixinas
Hipersensibilidade tópica é rara;
Nefrotóxicos;
Nefrotóxicos;
Potencialização dos efeitos adversos dos aminoglicosídeos.
Resumo dos inibidores da síntese da parede celular
RANG et al. 2007.
Inibidores da síntese proteica
Diferenças entre os ribossomos de procarioto e eucariotos 
Ribossomo procarioto e antibióticos 
Síntese proteína bacteriana:
Efeitos dos antibióticos na tradução do RNA mensageiro
RANG et al. 2007.
Síntese proteína bacteriana:
Efeitos dos antibióticos na tradução do RNA mensageiro
RANG et al. 2007.
Aminoglicosídeos
1.
Estrutura molecular dos aminoglicosídeos
Estreptomicina
Aminoglicosídeos
Passagem através da membrana interna depende de energia
Katzung
Local de ação dos β–lactâmicos 
Inibido por: anaerobiose (energia), Ca2+, Mg+, pH ácido (abcesso) e hiperosmolaridade.
Aminoglicosídeo
Mecanismo de ação dos aminoglicosídeos
Bacteriostáticos
Bactericidas
BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012.Mecanismo bacteriano de resistência aos aminoglicosídeos
Absorção diminuída (anaerobiose, Ca2+, Mg+, pH ácido e hiperosmolaridade);
Inativação por enzimas (acetilases, adenilases e fosforilases);
Modificação da estrutura do ribossomo 30S;
Expressão de proteínas de efluxo.
Mecanismo bacteriano de resistência aos aminoglicosídeos
BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012.
Reações adversas 
Ototoxicidade: 
0,5 a 25% dos pacientes;
Perda de audição, cefaléia, labirintite, perda de equilíbrio, náuseas e vômitos.
Nefrotoxicidade: 
8 a 26% dos pacientes;
Após 7 dias de tratamento.
Insuficiência renal aguda;
Bloqueio neuromuscular: 
Inibe a liberação pré-sináptica e a sensibilidade pós-sináptica à acetilcolina.
Tratamento: gluconato de cálcio
Esquema de ajuste posológico dos aminoglicosídeos na insuficiência renal
BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012.
Tetraciclinas
Estrutura molecular das tetraciclinas
Tetraciclina
2.
Mecanismo de ação das tetraciclinas
BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012.
Bloqueio da síntese proteína;
Liga-se a subnidade 30S;
Inibe ligação do RNA transportador ao sítio A;
Efeito bacteriostático.
(Excessão: Minoxiclina)
Excreção: circulação enterro-hepática pela bile, glucoronidação, e excreção renal.
Reações adversas 
Macrolídeos
Estrutura molecular das tetraciclinas
Eritromicina
3.
Mecanismo de ação dos macrolídeos
BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012.
Bloqueio da síntese proteína;
Liga-se a subnidade 50S;
Inibe translocação do RNA transportador do sítio A para o sítio P;
efeito bacteriostático.
Macrolídeos
Eritromicina:
Instável em meio ácidos;
Insolubilidade;
Ssolução: sintetizada na forma de sais orgânicos estolato, estearato, entre outros.
Azitromicina e claritromicina:
Resistentes à ácides.
Macrolídeos
Inibidor do CYP3A4
Antagonista do cloranfenicol: sitio de ação próximos na unidade 50S
Clindamicina
Estrutura molecular
Clindamicina
4.
Mecanismo de ação da clindamicina
BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012.
Semelhante aos macrolídeos;
Liga-se a subnidade 50S;
Inibe translocação do RNA transportador do sítio A para o sítio P;
Efeito bacteriostático.
Cloranfenicol
(derivados do nitrobenzenos)
Estrutura molecular
Cloranfenicol
5.
Mecanismo de ação do cloranfenicol
BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012.
Bloqueio da síntese proteína;
Liga-se a subnidade 50S;
Inibe a reação de transpeptidade;
Efeito bacteriostático.
Cloranfenicol
Pró-fármaco: ativado por lipases ou estearases;
Amplo espectro: gram positivos e negativos;
Atravessa barreira hemato-encefálica: tratamento de meningites. 
Inibidores duplicação do DNA ou RNA
Quinolonas
Estrutura molecular das quinolonas
Ciprofloxacina
1.
Semelhança com as bases nitrogenadas puricas
Mecanismo de ação das quinolonas
Inibição da helicase (DNA girase/topoisimerase II);
Quebra da fita de DNA bacteriano;
Mecanismo de ação das quinolonas
Em altas concentrações: 
		inibição da topoisimerase IV;
Inibição da separação das duas fitas de DNA.
Inibidor de CYP1A2, CYP3A4
Rifamicinas
Estrutura molecular das rifamicinas
Rifampicina
2.
Mecanismo de ação das rifamicinas
Ligação estável com a subunidade β da RNA polimerase bacteriana;
Inibe a síntese de RNA;
Uso oral e IV;
Tratamento da tuberculose;
Meia-vida de 3,5 h;
Depuração hepática;
Indutor de CYP1C2, CYP2C9 e CYP2C19;
Efeitos adversos: líquidos orgânicos avermelhados, exantemas, nefrite, trombocitopenia e colestase.
Inibidores da síntese de metabolitos essências 
Sulfonamidas
e trimetoprima
Estrutura molecular das sulfonamidas
Sulfanilamida
1.
Mecanismo de ação das sulfonamidas
Inibidor competitivo da diidropteroato-sintase;
Inibe a síntese de ácido fólico;
Resulta na inibição da síntese purinas, timidina e aminoácidos;
Efeito bacteriostático.
Diminuir dose = diminuir efeito adverso
Teratogênicas: Classe C
Destruição de hemácias = Kernicterus = toxicidade para o sistema nervoso do feto
glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)
Aumentam a produção de espécies reativas de oxigênio
EROs
Richard J. Fair1 and Yitzhak Tor Antibiotics and Bacterial Resistance in the 21st Century. Perspectives in Medicinal Chemistry. Perspectives in Medicinal Chemistry. 2014.
BRUNTON, L.L; CHABNER, B.A..; KNOLLMANN, B.C. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman. 12º ed . New York: Mc Gragw Hill, 2012. ISBN 0071624422.
RANG et al. Farmacologia – Rang & Dale. 7º ed. 2007. London:Elsevier Inc, 2007.
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