NEFRITE LUPICA

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Dra TAISSA PINTO DE SOUZA
REUMATOLOGISTA
22/08/2018
INTRODUÇÃO
Morbimortalidade é maior nos pacientes com acometimento renal.
Acomete cerca de 60%  alterações tubulares, intersticiais, vasculares e glomerulares
Glomerulonefrite (GN) é a condição que mais requer internação hospitalar
Doses elevadas de corticosteroides (CE) e imunossupressores
Doença renal crônica estabelecida (DRCe)  TFG ≤ 15 ml/min
Necessidade de terapia renal substitutiva = 10 a 30%
Glomerulonefrite proliferativa
Biópsia renal
Remissão completa em < 50% 
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INTRODUÇÃO
Os níveis de evidência foram expressos de acordo com a classificação de Oxford:
A – Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência
B – Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência
C – Relatos de casos (estudos não controlados).
D – Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.
BIÓPSIA RENAL
Recomendações
Concordância
TFG < 30ml/min: tamanho renal normal (> 9 cm) e/ou evidência de doença renal ativa
Amostra adequada: mais de oito glomérulos e imuno-histoquímica.
Repetição da biópsia: nos pacientes sem resposta adequada ao tratamento  auxilia na identificação da causa da refratariedade.
parâmetros clínicos, imunológicos e laboratoriaisnão predizem os achados histológicos. 
A repetição da biópsia frente a novos surtos de atividade renal habitualmente não é necessária e não oferece informações adicionais quanto a desfechos renais em longo prazo
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BIÓPSIA RENAL
Proliferativa
Proliferativa
Padrão histológico da NL
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ÍNDICE DE CRONICIDADE
ÍNDICE DE ATIVIDADE
ESCLEROSE GLOMERULAR
Hipercelularidadeendocapilar
FIBROSE INTERTICIAL
Infiltraçãoleucocitária
ATROFIA TUBULAR
Depósitoshialinos subendoteliais
CRESCENTES FIBROSOS
Necrosefibrinoide–cariorrexe(2x)
Crescentecelular (2x)
0– 3 = 12
Inflamação interticial
0 -3 = 24
AVALIAÇÃO DA NEFRITE LÚPICA SEM BIÓPSIA RENAL
Parâmetros de glomerulonefrite em atividade:
Sedimento urinário ativo
 Hematúria dismórfica + leucocitúria + cilindrúria celular 
Proteinúria de 24 horas ou Relação Proteinúria/creatininúria 
HAS (recente) presente ou ausente
A positividade ou o aumento dos títulos dos anticorpos anti-dsDNA
Hipocomplementemia (C3)
AVALIAÇÃO DA NEFRITE LÚPICA SEM BIÓPSIA RENAL
Recomendações
Concordância
Especialmente baixos níveis de c3.
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AVALIAÇÃO DA NEFRITE LÚPICA SEM BIÓPSIA RENAL
Redução da filtração glomerular + proteinúria nefrótica + presença de HAS = maior gravidade e pior prognóstico
Anti-P ribosomal = possivelmente associado à nefrite membranosa no LES
CRITÉRIOS DE RESPOSTA AO TRATAMENTO
Recomendações
Concordância
CUIDADOS PARA PACIENTES IMUNOSSUPRIMIDOS
Recomendações
Concordância
PRINCIPALMENTE ANTES DA TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA.
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CUIDADOS PARA PACIENTES IMUNOSSUPRIMIDOS
Fatores de risco para as infecções mais importantes são: leuco/linfopenia, hipocomplementemia, hipogamaglobulinemia, esplenectomia, além do uso de CE e imunossupressores.
Hidroxicloroquina (HCLQ) está associado à menor frequência de infecções nos pacientes com LES.
ocompartilhamento de riscos e benefícios do tratamento como paciente e seus familiares, assim como também fornecer esclarecimento específico sobre os medicamentos empregados, incluindo a assinatura de termo de consentimento livre e esclarecido 
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VACINAÇÃO
Vacinas sem organismos vivos:
 Influenza (IM); pneumocócica; tétano; difteria; coqueluche; hemófilos tipo B; hepatite viral A e B; poliomielite (inativada – VIP); meningocócica; HPV; febre tifoide (IM) e raiva 
São seguras em qualquer fase do tratamento e geralmente determinam imunogenicidade adequada.
Vacinas com vírus vivos:
herpes zoster e febre amarela  apenas em casos especiais
As mais importantes:
Pneumococos (polissacarídica 23-valente): deve ser administrada a cada cinco anos 
Influenza: deve ser administrada anualmente.
Difteria e tétano (vacina dT): seguir o Programa Nacional de Imunizações.
Triplice viral
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PROFILAXIA ANTIMICROBIANA
GLOMERULONEFRITE MESANGIAL (CLASSE I E II): TERAPIA DE INDUÇÃO E MANUTENÇÃO
Na maioria, o tratamento é feito apenas com CE e HCLQ 
Recomendações
Concordância
CORTICOSTEROIDES – indução na GNP E GNM
Recomenda-se o uso de MP na dose de 0,5 a 1 g/i.v./dia (ou 10-30 mg/kg/dia em pediatria) por três dias:
mantendo prednisona na dose de 0,5 a 1 mg/kg/dia por três a quatro semanas
redução progressiva, tendo como meta, em seis meses, alcançar doses de 5-10 mg/dia. 
nova terapia de indução com MP  em caso de refratariedade após 6 meses do tratamento de indução
Pacientes com fatores de pior prognóstico, como a presença de crescentes celulares e necrose, assim como aqueles com maiores níveis de creatinina, devem receber doses maiores de prednisona (1,0 mg/kg/dia)
Com o objetivo de reduzir os efeitos colaterais das altas doses de CE e para permitir controle mais rápido do processo inflamatório
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GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVAS (III/IV): TERAPIA DE INDUÇÃO DE REMISSÃO
O tratamento deve ser imediato e intensivo nas formas proliferativas.
Risco de IRC é alto
A remissão completa tem como alvo ser em 6 meses.
Ciclofosfamida -CFM (1980)
Seu uso prolongado foi mais eficaz para a prevenção da recidiva e manutenção da função renal.
Insuficiência gonadal 
Estudos com metanálises mostraram que a CFM e o MMF possuem eficácia comparável na indução (A)
Desde 1980 vem sido estudado na NL
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GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVAS (III/IV): TERAPIA DE INDUÇÃO DE REMISSÃO
Dose da CFM:
500 mg (i.v.) a cada duas semanas por três meses (dose total de 3 g) 
Esquema clássico: na dose de 0,5 a 1 g/m² (i.v.) de superfície corpórea em intervalos mensais, por seis meses, seguido de aplicações em intervalos trimestrais por 18 meses
Oral: eficaz em chineses (C)
Uma revisão sistemática de dez estudos controlados e randomizados concluiu que doses baixas de CFM, quando comparadas com doses mais altas, teve eficácia semelhante na redução de recidivas, mas com menores taxas de infecção(A).
CFM oral é nível C (chineses)
afrodescendentes e hispânicos parecem ter tido melhor resposta ao MMF do que à CFM e os asiáticos apresentaram mais efeitos colaterais ao MMF. (C)
AZA não é recomendado.
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GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVAS (III/IV): TERAPIA DE INDUÇÃO DE REMISSÃO
Recomendações
Concordância
Mulheres q pretendem engravidar --- dar preferência ao MMF
Período de indução – maioria estabelece pelo menos 6 meses.
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GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVAS (III/IV): TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO
Azatioprina ou MMF associados à prednisona em doses baixas (5-10mg/dia)
CFM  não tem sido mais utilizada como manutenção (efeitos colaterais)
Sob possibilidade de gestação  AZATIOPRINA
Duração de 24 a 48 meses
Os pacientes sem marcadores de gravidade da NL e que tenham tido resposta completa podem receber a AZA como primeira escolha na manutenção. 
Resultados de alguns estudos e principalmente a opinião de alguns autores sugerem que a AZA poderia ser usada preferencialmente em indivíduos eurodescendentes e o MMF em afrodescendentes.
MMF é teratogênico 
Devido ao custo elevado do MMFe aos resultados favoráveis para as formas mais leves deNL, os pacientes sem marcadores de gravidade da NL e quetenham tido resposta completa podem receber a AZA comoprimeira escolha na manutenc¸ão. 
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GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVAS (III/IV): TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO
Recomendações
Concordância
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GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA (V): TRATAMENTO DE INDUÇÃO
GNM está presente em 10 – 20% dos casos submetidos à biópsia 
Isoladamente ou associação com outras classes histológicas
Hematúria (dismórfica), cilindros celulares, HAS e elevação precoce da creatinina sérica, são infrequentes. 
Pode evoluir de forma “silenciosa” incluindo proteinúria discretamente elevada.
A síndrome nefrótica (SN) ocorre em até 75% dos pacientes - maior risco para trombose venosa (3% a 22%), incluindo veias renais (risco ainda maior nos pacientes comSAF), doença arterial coronariana e de infarto agudo do miocárdio 
Associação da GNM às formas proliferativas determina pioria do prognóstico e mesmo nas formas isoladas 7% a 53% dos pacientes progridem para DRCe em 10 anos (C).
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GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA (V): TRATAMENTO DE INDUÇÃO
Azatioprina
GN mais brandas
Poucos estudos prospectivos
Estudo multicêntrico asiático em 12 meses  resultados com AZA + prednisona foram semelhantes ou melhores do que os obtidos com outros esquemas terapêuticos.
Ciclosporina A
Terapia opcional em casos refratários
Poucos estudos  queda da proteinúria, mas piora da função renal
Maior recidiva em comparação com a CFM
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GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA (V): TRATAMENTO DE INDUÇÃO
Ciclofosfamida
Estudo  Oral: 2-2,5 mg/kg/dia por 6 meses: em 12 meses a remissão completa/parcial foram em 55% e 35%, respectivamente.
Estudo CFM x MMF: um é tão eficaz quanto o outro, embora em ambos os grupos (CFM e MMF) as taxas de remissão completa/parcial tenham sido baixas (B)
MMF X Tacrolimus
Melhora da proteinúria em ambos os grupos 
Taxa de remissão avaliada após 24 meses
Tempo de tratamento para alcance da resposta (completa) ocorreu em 15,3 meses para o MMF e 21,7 meses para o TAC.
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GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA (V): TRATAMENTO DE INDUÇÃO
Em resumo, podemos admitir que em relação à GNM temos poucas evidências científicas para nortear as decisões clínicas mas é provável que não devamos considerá-las como formas leves de NL.
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GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA (V): TRATAMENTO DE INDUÇÃO
Recomendações
Concordância
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GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA (V): TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO
Azatioprina
Estudo chinês: AZA como agente potencial para uso no período de manutenção (C).
Estudo ALMS: não existem outros estudos randomizados e controlados que tenham analisado a AZA na manutenção da remissão na GNM 
Eular e ACR  AZA ou MMF (D)
Não há publicação ou consenso que estabeleça tempo máximo da terapia.
Ciclosporina A
Elevada frequência de recidiva (estudo  indução + manutenção)
Nefrotoxicidade
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GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA (V): TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO
Tacrolimus
Usado em casos com função renal normal, negatividade para os anticorpos antifosfolipídeos (AAF) e com proteinúria persistentemente elevada (D)
CFM
Pode ser considerada como opção de exceção para a manutenção nos pacientes com reconhecida má adesão ao tratamento (D)
 Nos casos de refratariedade da GNM, pode-se considerar o emprego de inibidores da calcineurina, principalmente o TAC e até mesmo o RTX
Dados pouco consistentes na literatura sobre o tratamento de manutenção da GNM
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GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA (V): TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO
Recomendações
Concordância
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TERAPIA ADJUVANTE NA NEFRITE LÚPICA
Orientação dietética para a prevenção e o controle de dislipidemia, diabetes, obesidade, HAS e osteoporose. Estimular uma dieta balanceada com proteínas, carboidratos e lipídeos e com baixo teor de sal (D).
Suplementação de vitamina D para todos os pacientes: doses de 800 a 4.000 UI/dia  níveis séricos da 25 OH vitamina D se mantenham acima de 30 ng/mL, apesar dos benefícios clínicos ainda serem pouco expressivos (B).
Dieta rica em cálcio e considerar a suplementação quando necessário, principalmente nos pacientes tratados com CE e nas mulheres pós-menopausa (C)
Evitar uso de medicamentos nefrotóxicos, especialmente os anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) (C).
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TERAPIA ADJUVANTE NA NEFRITE LÚPICA
Estimular fortemente a interrupção do tabagismo (C).
PA igual ou inferior a 130/80 mmHg, níveis nos quais há maior chance de preservação da função renal (A).
IECA ou BRA, cujas eficácias já estão bem estabelecidas para as nefropatias crônicas de outras etiologias (A).
Efeitos renoprotetores e antiproteinúricos
HCLQ está associada a taxas mais altas de resposta ao tratamento, menor frequência de recidivas, menor intensidade de dano renal, redução de eventos tromboembólicos e aumento da sobrevida (B).
Os anticoncepcionais com estrogênios e a terapia de reposição hormonal devem ser evitados, principalmente durante a fase ativa de doença ou se fatores de risco para fenômenos tromboembólicos (B).
Estatinas deve ser recomendado para pacientes com colesterol LDL > 100 (C).
A avaliac¸ão oftalmológica deve ser feita antes de iniciar o tratamento e repetida anualmente após cinco anos de uso contínuo, exceto nos casos com maior risco para o desenvolvimento de toxicidade retiniana 
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TERAPIA ADJUVANTE NA NEFRITE LÚPICA
Recomendações
Concordância
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NEFRITE LÚPICA REFRATÁRIA
Mais comum nas formas proliferativas
Fatores de risco:
Novos episódios de reativação renal, particularmente nos primeiros 18meses da doença, presença maciça de crescentes e/ou necrose vascular, transformação histológica ou a superposições de lesões secundárias à SAF. 
Retardo de início do tratamento eficaz, má adesão, infecções.
Medicamentos nefrotóxicos, HAS ou DM descompensados.
Coexistência com HIV ou HCV
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NEFRITE LÚPICA REFRATÁRIA
RTX: vem sendo usado com bons resultados na maioria dos centros de referência
EULAR e ACR  uso em pacientes refratários tanto nas GNP quanto para GNM
Tacrolimus: isoladamente ou em associação com o MMF
Risco trombótico nos pacientes com AAF (C)
Belimumabe: mais estudos são necessários
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DOENÇA RENAL CRÔNICA ESTABELECIDA NA NL
Cerca de 10 a 29% evoluem para DRCe
Início de TRS no LES (Brasil) = 38 anos de idade
Medicações mielotóxicas (metotrexato e CFM) devem ser evitadas
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FIM