Apoptose: Morte Celular Programada

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APÍTULO 18 - APOPTOSE 
As células nascem, crescem, se reproduzem e morrem​. 
 
A morte celular é bem importante no desenvolvimento de animais e plantas 
( no nosso caso só animais mesmo foda-se as planta). Em um humano saudável 
bilhões e bilhões de células morrem por hora. 
As células são expostas a centenas de estímulos (como receber e enviar 
sinais) fundamentais para a sua sobrevivência. Cada célula tem uma 
combinação específica de estímulos (sinais) que servem tanto para a 
diferenciação quanto para a proliferação celular. Já quando não há sinais as 
células ativam um programa de morte intracelular e matam a si mesmas de uma 
maneira controlada ( tudo suicida), esse processo é conhecido como ​morte 
celular programada​. 
A morte celular não é um processo aleatório, mas ocorre por uma sequência 
de eventos moleculares programados, nos quais a célula se autodestrói 
sistematicamente e é fagocitada por outras células, não deixando traços. 
A morte celular também funciona como um processo de controle de 
qualidade no desenvolvimento, eliminando células que são anormais, 
posicionadas incorretamente, não funcionais ou potencialmente perigosas ao 
animal. 
 As células podem sofrer morte celular de duas maneiras: 
1. Acidental 
2. Programada (não acidental, suicídio celular) Promovidos e regulados por 
proteínas (sintetizadas pela célula suicida) 
3. Ocorre em resposta a diversos sinais ambientais.Ex.: danos no DNA 
4. Detectado, regulado e ativado por um complexo sistema molecular. 
 
 
 
 
Via extrínseca 
★ Proteínas de sinalização extracelular ligam-se a receptores de morte na 
superfície celular disparando a via extrínseca da apoptose. Receptores de 
ligação são proteínas transmembrana contendo um domínio extracelular de 
ligação ao ligante, um domínio de morte intracelular, o qual é requerido pelos 
receptores para ativar o programa apoptótico. 
★ Nesse caso, as proteínas receptoras da superfície celular são chamadas 
receptores de morte (Fas). Estes receptores de morte se ligam à moléculas 
ligantes (Fas ligante) que se encontram na superfície de outras células, e o 
resultado é a apoptose dessas células. 
 
★ O Fas ligante é expresso principalmente por linfócitos T citotóxicos. Enquanto 
o Fas (receptor de morte) é expresso na maioria das células do organismo, 
seu ligante FasL é observado nas membranas das células citotóxicas das 
respostas imune. 
 
 
 
 
 
Via intrínseca 
➔ As células também podem ativar seus programas de apoptose de dentro da 
célula, geralmente em resposta a injúria ou estresses como por exemplo uma 
danificação no DNA, fala de nutrientes ou falta de oxigênio ou falta de sinais 
de sobrevivência extracelular. 
➔ A via intrínseca depende da liberação no citosol de proteínas mitocondriais. 
Algumas das proteínas liberadas ativam a cascata proteolítica da caspase 
levando a apoptose. 
➔ Uma proteína-chave na via intrínseca é o citocromo C, um componente 
solúvel em água da cadeia transportadora de elétrons da mitocôndria. 
➔O programa de morte é regulado pela família Bcl2 de proteínas intracelulares. 
Alguns membros dessa família de proteínas promovem a ativação da 
pró-caspase e da morte celular, e outras inibem esses processos. Dois dos 
membros mais importantes da família promotora da morte são as proteínas 
chamadas de Bax e Bak. Essas proteínas ativam as pró-caspases 
indiretamente, pela indução da liberação do citocromo c a partir das 
mitocôndrias para o citosol. O citocromo c promove a montagem de uma 
grande estrutura de sete braços semelhante a um catavento que recruta 
moléculas de pró-caspases específicas, formando um complexo protéico 
chamado de apoptossomo. As moléculas de caspases se tornam ativadas 
dentro do apoptossomo, acionando uma cascata da caspase que conduz à 
apoptose. As proteínas Bax e Bak são ativadas por outros membros da 
família Bcl2 promotores da morte, que são produzidos ou ativados por várias 
lesões à célula, como o dano no DNA. 
 
INIBIÇÃO (IAPs) ​​Inibidores de apoptose 
➔ Pelo fato de a ativação da cascata de caspases causar morte certa, as célula 
empregam múltiplos mecanismos robustos para assegurar que essas 
proteases sejam ativadas apenas quando necessário. 
➔ Outros membros da família Bcl2, incluindo a própria Bcl2, atuam para inibir a 
ativação da pró-caspase e da apoptose, em vez de promovê-las. Uma 
maneira delas o fazerem é bloqueando a capacidade de Bax e Bak de liberar 
citocromo c a partir das mitocôndrias. Alguns dos membros da família Bcl2 
que promovem a apoptose, incluindo a proteína denominada Bad, assim o 
fazem se ligando e bloqueando a atividade de Bcl2 e outros membros da 
família Bcl2, supressores da morte. O equilíbrio entre as atividades dos 
membros da família Bcl2 pró-apoptóticos e anti apoptóticos determinam se 
uma célula de mamífero morre ou vive pela apoptose. 
➔ Em resumo, as atividades combinadas de proteína BcI2, IAPs e antiIAPs 
determinam a sensibilidade de uma célula animal a estímulos indutores de 
apoptose. 
 
 
➔ Fatores de sobrevivência extracelulares inibem a apoptose em várias vias. 
Esses fatores de sobrevivência se ligam a receptores da superfície celular 
que ativam vias de sinalização intracelulares que suprimem o programa 
apoptótico. 
 
 
 
Porque temos que eliminar célula? Qual a importância da morte celular 
programada nos processos fisiológicos? 
Desenvolvimento embrionário: Eliminação de tecidos e órgãos transitórios 
-> remodelamento tecidual. Ex: Retração da cauda de girinos e a eliminação da 
membrana interdigital das patas de mamíferos. 
Desenvolvimento do sistema nervoso: No cérebro embrionário existe um 
número desnecessariamente maior de neurônios. Este excesso é uma maneira 
de garantir o sucesso das conexões neuronais. Logo, neurônios que não se 
conectarem de maneira apropriada entrarão em apoptose e serão eliminados. 
Em certas regiões do cérebro, mais de 80% dos neurônios morrem desta 
maneira durante o desenvolvimento embrionário. 
Manutenção do número constantes de células: As células epiteliais, 
sanguíneas e os hepatócitos possuem um tempo de vida predeterminado, após 
o qual morrem por apoptose e são substituídos por células diferenciadas a 
partir de células-tronco. A apoptose garante que, no adulto saudável, o número 
de células se mantenha constante. 
Entre outros processos fisiológicos como: defesa do organismo e 
eliminação de células anormais ( câncer por exemplo) 
A apoptose sem controle pode ser alvo para doenças degenerativas como a 
esclerose lateral amiotrófica, mal de Huntington, Parkinson e Alzheimer estão 
fortemente relacionadas à capacidade dos neurônios de entrar, de maneira 
exagerada, nas vias de apoptose -> perda das conexões das células cerebrais 
e degeneração celular. 
As células sem apoptose é como se elas esquecessem de morrer e esse 
esquecimento pode levar a doenças auto-imune, viroses que duram muito 
tempo e tumores. 
 
Necrose​​: ​é um processo no qual a célula morre em resposta a um dano 
muito grande ou por algum traumaou ainda falta de suprimento sanguíneo. É 
importante falar que as células que sofrem necrose elas se expandem e 
explodem . Depois que elas explodem elas liberam seus conteúdos no 
citosol o que acaba causando uma resposta inflamatória. A morte necrótica é 
geralmente catalisada por enzimas lisossomais e pelo rompimento das 
organelas celulares; geralmente atinge várias células ao mesmo tempo, em 
uma mesma região (diferente da apoptose), já que os agentes causadores de 
necrose atingem grandes áreas celulares. 
 
 
Envelhecimento celular​​: As células podem se dividir por um número 
limitado de vezes ( esse controle é feito pelas partes terminais dos 
cromossomos). Sua principal função é impedir o desgaste do material genético 
e manter a estabilidade estrutural do cromossomo; A cada divisão, um pedaço 
desta terminação é retirado, até que, em certo momento o cromossomo fica 
instável sem os telômeros. Assim, a célula, ao se dividir, não duplica seu 
material genético de maneira correta, ativando a proteína p53. Caso a proteína 
p53 não consiga fazer o reparo, o processo de apoptose é ativado. 
 
 
 
 
Resumo