28975370 Insulina e Hipoglicemiantes Orais

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Insulina e Hipoglicemiantes Orais
Prof.JOUBERT AIRES 
Farmacêutico Bioquímico- UFPI
MESTRE EM FARMACOLOGIA- UFPI
ESPECIALISTA EM FARMACOLOGIA- UFLA(MG)
O Pâncreas endócrino
Química:
Insulina
Constituída de duas cadeias polipeptídicas (A e B) unidas por duas pontes dissulfeto.
A cadeia A é composta por 21 aminoácidos; a cadeia B é composta de 30 aminoácidos.
A porção terminal carboxílica da cadeia B e as extremidades amínica e carboxílico da cadeia A - porção da molécula que interage com o receptor.
As cadeias da insulina isoladamente são inativas
Transportadores de Glicose
Secreção de insulina na célula β
Secreção de insulina na célula β
No estado basal a membrana plasmática da célula β encontra-se hiperpolarizada, e a taxa de secreção de insulina da célula é baixa
A glicose, quando presente, penetra na célula através de transportadores GLUT2
A glicose é metabolizada gerando ATP
O ATP liga-se ao canal K+/ATP da membrana plasmática inibindo-o
Secreção de insulina na célula β
A inibição do canal K+/ATP consequentemente diminui a condutância de K+ da membrana plasmática
A consequente despolarização da membrana ativa os canais de Ca+ regulados por voltagem e portanto estimula o influxo de cálcio
O influxo de cálcio medeia a fusão das vesículas secretores que contém insulina com a membrana plasmática, resultando na secreção de insulina
Farmacodinâmica
TERAPÊUTICA
O objetivo da terapêutica é manter glicemia pré- e pós-prandial com normalização dos níveis de hemoglobina glicosilada 
A insulina constitui o único tratamento para pacientes com Diabetes Melito Insulino –Dependente (DMID).
É também utilizada em pacientes com Diabetes Melito Não-Insulino-Dependente (DMNID) se a dieta e outras formas de terapia não forem efetivas o suficiente para controlar a hiperglicemia
Administração:
	
É administrada por via 
Intravenosa (IV)
Intramuscular (IM),
Injeção Subcutânea (SC) (Predominantemente No Tratamento A Longo Prazo)
Não é efetiva como agente oral (pois é uma proteína sujeita a rápida degradação no trato GI)
TIPOS DE INSULINA
 São classificadas de acordo com:
 Seu início e duração de ação (ultra rápida, rápida, intermediária e longa) 
Origem (humana, suína ou bovina).
Sendo a humana uma escolha cada vez mais popular em relação a outras preparações que podem transgredir restrições religiosas e/ou provocar resposta imune.
Quanto + rápida a absorção de determinada preparação, + rápido o inicio de ação e + curta a duração de ação.
Início e duração de ação
Reações adversas
Hopoglicemia
Lipodistrofia
Na hipoatrofia existe depressão da pele por causa da atrofia do tecido gorduroso.
A lipohipertrofia é um acúmulo de gordura no subcutâneo que ocorre em áreas com injeções repetidas de insulina.
A absorção nessas áreas é prejudicada. 
Hipersensibilidade
ÚTEIS NO TRATAMENTO DE PACIENTES PORTADORES DE DIABETES NÃO-INSULINO –DEPENDENTE (DMNID)
QUE NÃO POSSAM SER CONTROLADOS COM DIETA UNICAMENTE.
HIPOGLICEMIANTES ORAIS
HISTÓRICO
Em 1942-> Jambon e cols verificaram acidentes hipoglicemiantes fatais no tratamento da febre tifoide com o uso do zol-IPDT;
Em 1955-> Loubatieres, Frank e fuchs descobriram a carbutamina 1ª sulfonilureia comercializada;
Em 1956-> Bander e seu grupo descobriram a tolbutamida.
SECRETAGOGOS DE INSULINA
SULFONILUREIAS
1ª Geração
Tolbutamida
Tolazamida
Aceto-hexamida
Clorpropamida
2ª Geração
Glibenclamida
Glicazida
Glipizida
 
MECANISMO DE AÇÃO SULFONILURÉIAS 
SULFONILURÉIAS
 1ª Geração ligam-se com menor afinidade a SUR1
Metabolizados pelo fígado
Diminui lipídios circulantes
Aumenta o peso
USOS TERAPÊUTICOS:
REAÇÕES ADVERSAS:
Hipoglicemia
Aumento de peso
Hipersensibilidade
Náuseas, vômitos
Anemia hemolítica
Síndrome de Stevens johnson
Fotossensibilidade
Agranulocitose
Icterícia colestática
Trombocitopenia
Efeito dissulfiram
Controle da hiperglicemia em pacientes com DMNID
Mais apropriada em pacientes mão obesos
SULFONILURÉIAS
Repaglinida
Nateglinida 
Estimula a liberação de insulina nas células β do pâncreas;
 rapidamente absorvida
 meia vida -1 hora;
metabolizada pelo fígado e rins;
hipoglicemia.
lesão hepática
Uso antes das refeições
Promove secreção de insulina + rápida e menos duradoura;
Redução das elevações pós-prandiais da glicemia em DMNID;
> eficácia quando administrada 1-10 min antes de uma refeição, numa dose de 120 mg.
MEGLITINIDAS
FARMACOCINÉTICA MEGLITINIDAS
ANÁLOGOS DAS INCRETINAS
GLP-I (Polipeptídio 1 Tipo Glucagon)- íleo
GIP (Polipeptídio Inibitório Gástrico)
Estimula liberação de insulina;
Inibe a secreção de glucagon;
Retarda o esvaziamento gástrico.
INCRETINAS
ANÁLOGOS DAS INCRETINAS
 Exenatida
 _ glandulas salivares (2005)
Agonista do receptor de GLP-1
Aumenta a sensibilidade das células
Uso parenteral
Resistente à degradação por DPP-IV 
Farmacocinética
Meia vida 2-4h.
Eliminação
Renal: filtração glomerular
Inibidores da DPP-IV
 
_Sitagliptina (2006)
_Aumenta a GLP-1
Efeitos adversos
Tiazolidinodionas
Biguanidas
Sensibilizadores de Insulina
BIGUANIDAS
Foram introduzidas em 1957.
Fenformina foi retirada do mercado na década de 70: acidose lática.
Europa, Canadá -> EUA (1995)
Se tornou disponível em 1958.
Uso limitado.
METFORMINA
FENFORMINA
BUFORMINA
Metformina
USO:
Isolada;
Associada com sulfoniluréia.
Agente poupador de Insulina, prescrito para pacientes obesos com síndrome de resistência à insulina. (REIS, 2004)
Metformina
Principais Características:
É absorvida principalmente no Intestino Delgado;
Substância é estável, não se liga às proteínas plasmáticas;
É excretada (in natura) na urina;
Meia-vida de 1,3 a 4,5 horas;
Dose diária máxima recomendada é de 3 gramas, fornecida em três doses com as refeições;
Metformina 
Anti-hiperglicêmica, mas não é hipoglicemiante.
Causas dos níveis reduzidos de glicose durante a terapia com 
Metformina parecem ser:
Um aumento na ação da insulina nos tecidos periféricos;
Débito hepático reduzido de glicose devido à inibição da gliconeogênese.
Não provoca liberação de insulina a partir do pâncreas e não causa hipoglicemia, mesmo em grandes quantidades.
Metformina
Contra-indicações:
Comprometimento renal; 
Doença hepática;
Acidose lática;
Insuficiência cardíaca;
Doença pulmonar hipóxica crônica.
Incidência relatada de acidose lática (0,1 caso por 1000 pacientes/ano.
Predispõe a produção aumentada de lactato complicações fatais da acidose lática.
Metformina
Efeitos colaterais agudos:
(Ocorrem em até 20% dos pacientes)
Diarréia
Dor abdominal
Náusea
Paladar metálico
Anorexia 
Para minimizar:
Aumento lento da dose
Ingestão com refeições
Metformina
IMPLICAÇÕES:
A absorção intestinal de vitamina B12 e folato diminuem durante a terapia.
Diminuição de glicose, colesterol, LDL colesterol, triglicerídeos, e aumento do HDL colesterol.
O hemograma, a função hepática e a função renal devem ser monitorados.
Alteração de peso.
OBS.: A bebida alcoólica promove aumento do risco de acidose lática.
TIAZOLIDINADIONAS
Ciglitazona e Pioglitazona:
Não causam hipoglicemia em pessoas diabéticas ou normais.
Diminui as concentrações plasmáticas de glicose, insulina e lipídios após a administração oral em vários modelos animais insulino-resistentes.
CIGLITAZONA
Agente antibiabético oral, com aproximadamente 99% de capacidade ligante à proteína.
Principal ação:
Diminuição da resistência à insulina através do aumento da captação no metabolismo da glicose no músculo e adipócitos.
Usado nos casos de DMIND.
Efeitos adversos:
Aumento de peso, fadiga, cefaléia, dor muscular, edema, anemia leve, hipoglicemia (quando associado ao uso de sulfoniluréias ou insulina), pode atingir a biodisponibilidade de anticoncepcionaisorais.
PIOGLITAZONA
Inibidores da Absorção Intestinal (Inibidores da α-glicosidase)
1996- Acarbose 
1999- Miglitol
Reduzem a absorção intestinal de amido, dextrina e dissacarídeos, por inibir a ação da α-glicosidase.
Acarbose
Inibe competitivamente a glicoamilase e a sacarase, mas apresenta efeitos fracos sobre a α-amilase pancreática.
Usados em pacientes com hiperglicemia pós-prandial (reduz 25 a 30mg/dl)
 Efeitos adversos:
Má absorção;
Flatulência;
Distensão abdominal
Aumento dos triglicerídeos
Aumento das transaminase
REGIME TERAPÊUTICO