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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS FACULDADE DE VETERINÁRIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA VETERINÁRIA DISCIPLINA DE IMUNOLOGIA Prof. Marcelo de Lima INTRODUÇÃO • Resposta imune inapropriada é denominada HIPERSENSIBILIDADE OU ALERGIA • As reações podem se desenvolver durante o curso de uma resposta humoral ou celular • Paul Portier e Charles Richet (Nobel de Medicina em 1913) do grego: ἀνά ana, contra, and φύλαξις phylaxis, proteção Anafilaxia seria o oposto de profilaxia Classificação • Quatro tipos são reconhecidos de acordo com diferenças nas moléculas e mecanismos efetores • Reações do tipos I, II e III: resposta imune humoral • Reações do tipo IV: resposta imune celular • Tipo I – Hipersensibilidade imediata, mediada por IgEs • Tipo II - Hipersensibilidade citotóxica mediada por IgM e IgG • Tipo III- Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos • Tipo IV- Hipersensibilidade mediada por células Reações de hipersensibilidade REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE • Características gerais: - Chamada de reação de hipersensibilidade imediata - Antígenos são chamados de ALÉRGENOS - alergia ou atopia - Dependente de exposição prévia - Forte predisposição genética - Alta produção de IgE - Manifestações clínico-patológicas imediatas e de fase tardia Hipersensibilidade do tipo I 1. ANAFILAXIA SISTÊMICA OU CHOQUE ANAFILÁTICO Ex.: picada de abelhas, administração de drogas, reação vacinal 2. ANAFILAXIA LOCALIZADA Ex.: rinite alérgica, asma brônquica, urticária, dermatite alérgica Hipersensibilidade do tipo I • Imunoglobulina E (IgE) • Alérgenos • Basófilos, Mastócitos e Eosinófilos • Receptores para porção Fc da IgE (FcεRI) Células e moléculas envolvidas nas reações do tipo I Exemplos de alérgenos... • Imunoglobulina E (IgE) – Sensibilização de mastócitos (mais eficiente) – Indivíduos atópicos produzem altos níveis de IgE em resposta a alérgenos ambientais • Linfócitos Th2 - Síntese de IgE é dependente de ativação de LTh2 (IL-4 e IL-13) - IL-13: estimula produção de muco por células epiteliais - IL-5: ativação de eosinófilos - IL-4: estimula troca de isótipo da cadeia pesada das Igs Desenvolvimento das reações de hipersensibilidade imediata Desenvolvimento das reações de hipersensibilidade imediata Ativação dos mastócitos Mastócitos contém grânulos citoplasmáticos cujos conteúdos são os principais mediadores das reações alérgicas A/B: IgE e ligações cruzadas com receptor para Fc C/E: Mastócito em repouso D/F: Depleção dos grânulos em um mastócito ativado Efeitos biológicos dos mediadores de HI LB Mastócito Fc RI 4. Mastócitos ativados liberam Substâncias farmacologica- mente ativas 1. Produção de IgE Sequência de eventos na HS tipo I 2. ligação de IgEs nos mastócitos 1° CONTATO: Sensibilização 2° CONTATO – Reação Desencadeante 3. Reintrodução do ag e ligação cruzada nas IgEs ligadas nos mastócitos • A reação de pápula e halo eritematoso é dependente de IgE e mastócitos • Ocorre geralmente entre 5-10 min após administração do alérgeno REAÇÃO IMEDIATA • Ocorre geralmente entre 2-4 horas mais tarde e consiste no acúmulo de leucócitos inflamatórios, incluindo neutrófilos, eosinófilos, basófilos e linfócitos Th2 • Pode ocorrer sem reação de hipersensibilidade imediata precedente detectável (asma brônquica) REAÇÃO DE FASE TARDIA ANAFILAXIA SISTÊMICA: Presença sistêmica do alérgeno. Levam ao choque anafilático ASMA BRÔNQUICA: Resulta de HI repetidas nos pulmões com reações de fase tardia crônicas Doenças alérgicas Características histopatológicas da asma brônquica RINITE ALÉRGICA: Reações imediatas contra alérgenos comuns Tratamento com anti-histamínicos ALERGIAS ALIMENTARES: Podem evoluir para reações sistêmicas graves URTICÁRIAS E ECZEMA ALÉRGICO (ATOPIA): Resulta do contato direto com o alérgeno ou após sua entrada na circulação via absorção intestinal ou injeção. Reação amplamente mediada por histamina DOENÇAS ALÉRGICAS Doenças alérgicas Diagnóstico ERRADICAÇÃO DE PARASITAS (INFECÇÕES HELMÍNTICAS) - ADCC mediada por eosinófilos e IgE e aumento do peristaltismo intestinal e extravasamento de muco (ativação de mastócitos) Papel protetor das reações de hipersensibilidade imediata • Características gerais: Mediada por anticorpos (IgM e IgG) Citotóxica (leva a morte celular) – ADCC ou fagocitose Envolve proteínas do sistema complemento Hipersensibilidade do tipo Il Reconhecimento de antígenos por IgM e IgG Fixação do sistema complemento: Fagocitose após formação do C3b Lise da célula pelo CAM OU Hipersensibilidade do tipo Il • Sistema ABO em humanos (reações imediatas ou tardias) Reações de transfusões sanguíneas são de hipersensibilidade tipo II Grupos sanguíneos em animais domésticos Doença hemolítica em neonatos C3b FAGOCITOSE MAC LISE OSMÓTICA APOPTOSE IgM / IgG anti-A A+ A- Ativação do Complemento (via clássica) HIPERSENSIBILIDADE II - Doença Hemolítica do potro recém-nascido Destruição das hemácias do potro!!! ERITRÓCITOS TIPO A “C” “C3b” IgG (pode ocorrer também com IgM) ERITRÓCITOS Neutrófilo ou macrófago Receptor para C3b Receptor para IgG • Alguns antibióticos (penicilina, cefalosporina, estreptomicina) se adsorvem de forma inespecífica na membrana de hemácias • Em alguns pacientes, a formação do complexo (droga-proteína) induz a formação de anticorpos que induzem hemólise mediada por complemento e anemia progressiva Anemia hemolítica induzida por drogas Hipersensibilidade tipo II em doenças infecciosas • Características gerais: - Mediada por imunocomplexos (Ag-Ac) - Deposição de grandes quantidades de complexos imunes em tecidos resulta em inflamação aguda e dano tecidual - Magnitude das reações depende da quantidade de imunocomplexos e sua distribuição - Dano tecidual é resultante da ação do C’ e liberação de enzimas líticas pelos neutrófilos durante tentativas de fagocitose com complexo imune Hipersensibilidade do tipo Ill • (Reação de Arthus) Reação inflamatória dérmica após a injeção intradérmica ou subcutânea de um antígeno em animais com anticorpos específicos (formação localizada de imunocomplexos) Reações do tipo III podem ser localizadas Desenvolvimento da Reação de Arthus localizada • OLHO AZUL: Cães infectados ou vacinados com vacinas vivas de adenovírus canino tipo 1 (CAV-1) Exemplos de reações localizadas do tipo III em animais domésticos • PNEUMONITE: Reações do tipo III podem ocorrer no pulmão de animais previamente sensibilizados (inalação de antígenos) • DOENÇA RESPIRATÓRIA CRÔNICA EM EQUINOS: Obstrução recorrente das vias aéreas e doença inflamatória Exemplos de reações localizadas do tipo III em animais domésticos • Doença do soro: Ocorre em pacientes que recebem soro heterólogo (imunização passiva) Exemplos de reaçõesgeneralizadas de hipersensibilidade do tipo III • Púrpura hemorrágica em equinos: 2-4 semanas após infecção aguda por S. equi (Vasculite asséptica das paredes capilares, urticária, edema subcutâneo, extravazamento de sangue para os tecidos) Outras lesões mediadas por imunocomplexos • Características gerais: • Tempo maior é requerido para o desenvolvimento da reação (média de 24h após segundo contato com o ag; pico de 48-72h) • Recrutamento de macrófagos que se constituem no principal componente do infiltrado ao redor do sítio de inflamação. Hipersensibilidade do tipo IV LINFÓCITOS TCD4+ (LTh1) ANTÍGENOS T DEPENDENTES Hipersensibilidade Tipo IV: mecanismo da reação Células apresentadoras de antígeno Atração e ativação de linfócitos T, monócitos e macrófagos citocinas (IFNγ, TNF) • Fase de sensibilização: 1-2 semanas após contato primário com o antígeno (proliferação de LTh1) • Fase efetora: Subsequente exposição ao antígeno secreção de citocinas por linfócitos Th1 (IFN gamma e TNF) que recrutam e ativam macrófagos e células inflamatórias Fases da reação de hipersensibilidade do tipo IV • Após uma subsequente exposição de LTh1 ao antígeno, citocinas recrutam e ativam macrófagos e outras células inflamatórias Diferentes fases da reação de hipersensibilidade tardia Reação à tuberculina (PPD) Teste Cervical Simples (TCS) • teste de rotina em gado de leite • 0-1,9 mm - negativo • 2,0-3,9 mm - inconclusivo • 4,0 mm - positivo Teste Cervical Comparativo (TCC) • teste confirmatório quando ocorrem reações positivas ou inconclusivas no TCS e para animais reagentes ao TPC • pode ser utilizado como teste de rotina em propriedades com histórico de reações inespecíficas Teste da Prega Caudal (TPC) • teste de triagem em gado de corte – qualitativo • negativo (sem nenhuma reação) ou reagente Testes de Diagnóstico Tuberculose Consequências patológicas (formação de granulomas) Dermatite de contato é um tipo de hipersensibilidade do tipo IV
