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PRIMEIRA AULA PRINCÍPIOS GERAIS DO SISTEMA ENDÓCRINO Objetivos • Descrever as atividades gerais do sistema endócrino • Descrever como a natureza química influencia a síntese, tranporte e armazenamento dos hormônios • Entender as diferenças nos mecanismos de ação entre os hormônios hidrofílicos e lipofílicos • Entender a regulação da ação hormonal O sistema endócrino é um componente essencial na adaptação do organismo às alterações nos ambientes externo e interno, ou seja, na manutenção da homeostasia. Este sistema responde a alterações da homeostasia através da secreção por células endócrinas de substâncias químicas sinalizadoras, os hormônios. Estas moléculas sinalizadoras atuam em células-alvo de modo a corrigir a alteração que desencadeou a sua secreção, restabelecendo, desta forma, o estado original do organismo. As glândulas endócrinas clássicas são: hipotálamo, hipófise, pâncreas, paratireóides, adrenais, tireóide e gônadas (Figura 1). No entanto, moléculas sinalizadoras semelhantes a hormônios também são produzidas por outras células endócrinas não clássicas, como neurônios, células do átrio e ventrículo cardíacos, adipócitos, células renais, células do sistema imunológico (citocinas e linfocinas), células mesenquimais (fatores de crescimento). As formas de sinalização célula-célula conhecidas são (Figura 2): a) a endócrina, na qual o hormônio atinge a célula-alvo através de sua secreção na circulação sangúinea, atuando em um alvo distante; b) a parácrina, na qual o hormônio atua localmente em uma célula-alvo próxima, através da difusão no líquido intersticial,; c) a autócrina, na qual o hormônio secretado atua na célula que o produziu, modulando, desta forma, a sua secreção ou processos intracelulares; d) a neurócrina, na qual o sinal hormonal tem origem em um neurônio, e após o transporte axonal até a circulação sanguínea é conduzido para uma célula-alvo distante. Os hormônios podem ser agrupados conforme a sua natureza química em: a) peptídicos ou protéicos b) derivados de aminoácidos c) esteróides. Os hormônios peptídicos ou protéicos (adenohipofisários, neurohipofisários, pancreáticos, paratohormônio, neurohormônios hipotalâmicos) são sintetizados após a transcrição do DNA e tradução em RNA mensageiro em uma molécula precursora, maior que o próprio hormônio, e que recebe o nome de pré-pró-hormônio. Estas moléculas são maturadas no complexo de Golgi onde sofrem remoção de resíduos de aminoácidos e são empacotadas em vesículas secretoras. Quando a glândula é estimulada, ocorre aumento intracelular de cálcio, e os grânulos se fundem com a membrana plasmática e o hormônio na sua forma ativa é liberado por exocitose, para atuar em células que contém receptores situados na superfície celular. Uma segunda categoria envolve os hormônios derivados do aminoácido tirosina, que compreendem as catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) e os hormônios tireoidianos, tetraiodotironina (T4) e triiodotironina (T3). Os hormônios tireoidianos também são transportados no plasma complexados a proteínas. Os hormônios esteróides (cortisol, aldosterona, andrógenos, estrógenos, progestinas, vitaminsa D) são sintetizados a partir do colesterol. Estes hormônios não são armazenados nas células endócrinas, e após sua secreção são transportados complexados às proteínas plasmáticas, que vão constituir um pool plasmático de armazenamento destes hormônios. Regulação da secreção hormonal Os efeitos fisiológicos dos hormônios dependem em grande parte da sua concentração no sangue e fluido extracelular, a qual é determinada pela: a) taxa de produção (regulada principalmente por mecanismos de retroalimentação ou retroalimentação negativa) b) taxa de liberação (influenciada pela fluxo sanguíneo ao orgão alvo) c) taxa de degradação do hormônio (meia-vida hormonal) Controle da secreção hormonal por retroalimentação O mecanismo dominante de regulação corresponde à retroalimentação ou retroalimentação negativa (Figura 3). Se um aumento da secreção hormonal estimular uma maior liberação do produto pela célula-alvo, o produto exerce uma retroalimentação negativa sobre a glândula suprimindo a secreção adicional de hormônio (Figura 3A). Se uma redução na liberação do produto pela célula- alvo estimula a secreção do hormônio, este, então estimula a liberação do produto pela célula-alvo, corrigindo a deficiência do mesmo. Além do modelo de retroalimentação negativa apresentado acima, existe outro mais complexo, que envolve o eixo hipotálamo-hipófise anterior-glândula periférica. Neste caso, o estímulo inicial ocorre por liberação do hormônio hipotalâmico, o qual estimula a secreção do hormônio hipofisário, e este, por sua vez, atua na célula-alvo periférica aumentando a produção do hormônio desta célula. O aumento do hormônio periférico retroage inibitoriamente sobre a hipófise anterior e sobre o hipotálamo inibindo as secreções respectivas (Figura 3B). Ocasionalmente é observada a retroalimentação positiva (Figura 4). Em tais casos, um produto da secreção hormonal inicial estimula ainda mais a secreção de hormônio. Ao atingir concentrações apropriadas, o produto pode então exercer uma retroalimentação positiva sobre a secreção hormonal. Além disso, incorporados na retroalimentação homeostática estão os padrões de liberação hormonal ditados por ritmos diários (circadianos) ou ultradianos (dentro de um dia), ou ainda relacionados ao ciclo sono-vigília, ritmo menstrual, ritmo sazonal e ritmo de desenvolvimento. A secreção hormonal também está sujeita ao controle neural. Mecanismos de ação hormonal As características da ação hormonal envolvem três etapas: a) reconhecimento do hormônio pela célula-alvo através de sua interação com o receptor (especificidade da ação hormonal) b) o complexo hormônio-receptor desencadeia uma cascata de sinalização, com produção de um sinal c) o sinal gerado modifica processos intracelulares, através de alterações da atividade ou concentração de enzimas ou de outras proteínas. Podemos distinguir dois mecanismos básicos de ação dos hormônios, de acordo com a natureza química. No caso dos hormônios catecolaminérgicos, peptídicos e proteícos, por serem hidrofílicos e não penetrarem na célula, a resposta se encontra na molécula receptora, que se situa na superfície celular. A interação hormônio-receptor modifica a conformação do receptor, possibilitando, desta forma, a transmissão da informação. Este tipo de resposta inicia-se rapidamente (segundos ou minutos), pois não envolve síntese protéica. No segundo caso, pricipalmente empregado por hormônios lipofílicos (esteroides) e tireoidianos o hormônio interage com um receptor intracelular, e o complexo se liga á moléculas de DNA no núcleo, modulando a expressão gênica. Neste caso, a molécula de DNA atua como segundo- mensageiro, e esse tipo de ação requer de minutos a horas, ou mesmo dias para seu efeito se manifestar. Ações hormonais mediadas por receptores na membrana plasmática Os receptores de membrana plasmática são glicoproteinas de alto peso molecular. Após ativação do receptor pelo hormônio, ocorre internalização do complexo por endocitose, e dentro da célula ocorre degradação lisossômica dos complexos, embora os receptores possam ser reciclados de volta para a membrana. Os hormônios podem diminuir, ou infra-regular (downregulation) os seus receptores, evitando ação hormonal excessiva sobre a célula. Outros hormônios recrutam seus próprios receptores e dessa forma amplificam a ação hormonal sobre a célula. Quando ocorre interação hormônio-receptor, o complexo resultante fica muitas vezes acoplado a outros componentes dessa membrana. Isso produz dentro da célula moléculas sinalizadoras(segundos mensageiros), os quais ativam proteína-cinases, e estas, por sua vez fosforilam proteínas intracelulares (enzimas), aumentando ou diminuindo a sua atividade (Figura 5). As proteína-fosfatases catalisam a remoção de fosfatos da proteína. O estado de fosforilação de uma proteína efetora depende do equilíbrio entre as atividades de cinase e de fosfatase. Ações hormonais mediadas por receptores intracelulares Os hormônios que entram diretamente na célula (esteróides, tireoidianos, vitamina D) combinam com proteínas receptoras no citoplasma ou no núcleo (Figura 6). O complexo hormônio- receptor liga-se em sequências específicas do DNA, podendo desta forma, ativar ou reprimir a transcrição gênica. A síntese de novas proteínas e/ou enzimas irá afetar o metabolismo celular, com respostas que caracterizam o efeito biológico daquele hormônio em particular. QUESTÕES 1. Citar as diferenças entre os hormônios de natureza proteica e os esteróides no que se refere: ao tipo de receptor, tempo para o início dos efeitos, mecanismo de ação e vias de administração 2. Como ocorre o controle da secreção hormonal por retralimentação? HORMÔNIOS PANCREÁTICOS Objetivos • Explicar os efeitos da insulina e do glucagon sobre o metabolismo da glicose, ácidos graxos e aminoácidos • Entender os principais efeitos da insulina e do glucagon no fígado, músculo e tecido adiposo • Relatar os papéis da insulina e do glucagon nas adaptações metabólicas ao jejum. O desenvolvimento de mecanismos para o armazenamento de grandes quantidades de energia metabólica representou uma adaptação importante na evolução dos organismos complexos. Os processos envolvidos no armazenamento e na utilização dos combustíveis energéticos exigem grau elevado de regulação e coordenação. O pâncreas, que desempenha papel vital nesses processos, é constituido por dois tecidos funcionalmente distintos: o tecido exócrino (representa 98%) do pâncreas produz e secreta um suco alcalino contendo as enzimas digestivas e o tecido endócrino (1- 2%) constituido pelas ilhotas de Langerhans, cuja principal função é produzir os hormônios insulina, glucagon e somatostatina que influenciam direta ou indiretamente o metabolismo energético do indivíduo. As ilhotas são constituidas de 4 tipos celulares: as células β produtoras de insulina (cerca de 70% do total), as células α produtoras de glucagon (cerca de 20% do total) e as células δ produtoras de somatostatina (cerca de 6%) além das células produtoras de polipeptídio pancreático (1%). As células β ocupam a porção central da ilhota e são circundadas pelas células α e pelas células δ. As ilhotas são ricamente vascularizadas (recebem 10-15% do fluxo sanguíneo pancreático) permitindo aos hormônios secretados, fácil acesso à circulação. Além disso, elas são inervadas por neurônios simpáticos e parassimpáticos e sinais nervosos modulan claramente a secreção de insulina e de glucagon. Insulina Biosíntese e secreção da insulina A insulina é uma proteina pequena, com um peso molecular de 6000 daltons. Sua síntese ocorre nas células β das ilhotas pancreáticas em uma forma precursora inativa chamada pré-pró- insulina. Após a remoção do peptídio sinal é formada a pró-insulina que consiste de 3 domínios: um amino-terminal (a cadeia B), uma cadeia carboxi-terminal (a cadeia A) e um peptídio de conexão (a cadeia C) Durante o transporte dessa molécula através do complexo de Golgi para ser empacotada me grânulo, a pró-insulina dá origem à insulina e ao peptidio C. Nos grãnulos prontos para a secreção, as moléculas de insulina se agregam, formando um hexâmero estabilizado por dois íons zinco. Quando a célula β é estimulada, a insulina é secretada por exocitose e difunde no sangue capilar da ilhota. A insulina é secretada primariamente em resposta à elevação da concentração sanguínea de glicose, embora estímulos neurais (fase cefálica), e concentrações aumentadas de amino ácidos (aa) e ácidos graxos também promovam a secreção de insulina. Na célula β da ilhota pancreática, a glicose é transportada por difusão facilitada através do transportador de glicose, GLUT2. A maior produção de ATP em conseqüência da metabolização de glicose ou de outros substratos aumenta a relação ATP/ADP, fechando canais de potássio, despolarizando a célula e abrindo canais de cálcio dependentes de voltagem. A elevação da concentração intracelular de cálcio promove a fusão dos grânulos secretores de insulina com a membrana plasmática, e a consequente liberação da insulina. Mecanismo de ação da insulina A etapa inicial em todas as ações da insulina consiste na ligação do hormônio ao seu receptor na membrana plasmática. Esse receptor é uma glicoproteina que possui duas subunidades α extracelulares, onde se situa o sítio de ligação da insulina, e duas subunidades β que atravessam a membrana e terminam na cauda intracitoplasmática. Após a insulina se ligar ao seu receptor as seguintes ações são desencadeadas: 1. A subunidade β sofre autofosforilação com ATP em resíduos específicos de tirosina 2. O receptor fosforilado torna-se uma tirosina cinase e fosforila os substratos do receptor de insulina (IRS) 3. A ativação destes receptores desencadeia uma cascata de fosforilações de resíduos de serina e treonina em outras moléculas intermediárias como a proteina cinase B (AKT), fosfatidilinositol 3- cinase ea proteina cinase ativada por mitógenos. Desta forma, são produzidos os efeitos biológicos da insulina, tanto metabólicos quanto proliferativos. Efeitos da insulina A glicose entra nas células por difusão facilitada, através de proteinas transportadoras (GLUTs). Apenas nos tecidos muscular e adiposo este transporte é estimulado pela insulina através da translocação de transportadores de glicose para a membrana plasmática, os GLUT4. Efeitos da insulina sobre os tecidos Tecido adiposo: Aumento da captação de glicose Aumento da síntese de novo de ácidos graxos Aumento da geração de glicerol-3-fosfato Aumento da deposição de triacilgliceróis Ativação da lipase lipoproteica Inibição da lipase sensível ao hormõnio. Músculo Aumento da captação de glicose Aumento da síntese de glicogênio Aumento da captação de aminoácidos Aumento da síntese proteica Redução do catabolismo proteico e liberação de aminoácidos Aumento da captação de potássio Fígado: Redução da produção hepática de glicose Aumento da lipogênese Aumento da síntese proteica Redução da cetogênese Geral: Aumento do crescimento celular A deficiência de insulina, como consequência da destruição das células β, é conhecida como diabetes mellitus tipo 1. Desta forma, a produção hepática de glicose fica ativada, e a captação de glicose pelos tecidos muscular e adiposo é reduzida resultando em hiperglicemia. Ocorre aumento da lipólise, com aumento da concentração plasmática de ácidos graxos livres e consequentemente da cetogênese. Glucagon Biosíntese e secreção de glucagon O glucagon é um hormônio peptídico de cadeia única com pedo molecular de 3500 daltons. O hormônio é sintetizado nas células α da ilhota como pré-pró-glucagon, cujo processamento produz o hormônio ativo. Sua principal função é a manutenção da normoglicemia, e o estímulo mais eficaz para a sua secreção é a redução da cocentração plasmática de glicose. A secreção de glucagon também é estimulada por uma refeição proteica, principalmente pelos aa arginina e alanina. No entanto, esta resposta é reduzida se houver glicose na refeição. A secreção de glucagon também é modulada neuralmente, sendo estimulada por neurotransmissores β-adrenégicos (catecolaminas) e inibida por neurotransmissores α-adrenégicos. A ativação vagal estimula a secreção do hormônio. Efeitos do glucagon Em praticamente todosos aspectos, as ações do glucagon são opostas às da insulina. Efeitos hepáticos do glucagon Estimula a glicogenólise Estimula a gliconeogênese Estimula a cetogênese Inibe a glicólise Somatostatina Ação e secreção O hormônio sintetizado nas células δ pancreáticas é um peptídio 14 aminoácidos. A sua secreção é estimulada por glicose, aa, AGLs,vários hormônios gastrointestinais, glucagon e neurotransmissores β-adrenégicos e colinérgicos. A secreção de somatostatina é inibida pela insulina por neurotransmissores α-adrenégicos. A somatostatina é um inibidor potente da secreção de insulina e de glucagon, e sua administração diminui a taxa de assimilação dos nutrientes do trato gastrointestinal. QUESTÕES 1. Onde são sintetizados os hormônios insulina e glucagon? 2. Porque a insulina é descrita como o hormônio da abundância e o glucagon como hormônio da inanição? REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO CÁLCIO E DO FOSFATO Objetivos • Descrever as ações o cálcio e do fosfato • Descrever as ações do paratohormônio, vitamina D e calcitonina na manutenção da hoeostase destes íons. A homeostase do cálcio (Ca++) é essencial para a saúde e a vida. Um sistema complexo atua de forma a manter a normalidade dos níveis desses dois minerais, tanto no volume corpóreo como no líquido extracelular diante de alterações ambientais (p.ex. dieta) e internas (p.ex. gestação). Os elementos essenciais no sistema regulatório incluem a vitamina D e o hormônio das paratireóides, paratohormônio (PTH), com a participação complementar da calcitoninna. O trato gastrointestinal, esqueleto, rins, pele e fígado, estão envolvidos na regulação homeostática do metabolismo de Ca++ e fosfato inorgânico (Pi). • Cálcio O corpo humano contém cerca de 1.100 g de cálcio, dos quais 99% estão depositados como cristais de hidroxiapatita nos ossos e dentes. A pequena quantidade encontrada no plasma é dividida em três frações: cálcio ionizado (50%), cálcio ligado às proteinas (40%), cálcio na forma de complexos solúveis (10%). O cálcio ionizado é a fração biológicamente ativa, que constitui um segundo mensageiro vital, sendo necessário à coagulação sanguínea, contração muscular e função nervosa. Além disso, existe cerca de 100 nM de cálcio intracelular, cuja concentração pode aumentar para 100 µM com a liberação do cálcio das reservas intracelulares ou captação extracelular. As variações das proteinas plasmáticas, da concentração dos ânions complexantes e os distúrbios ácido-básicos podem alterar as formas plasmáticas do Ca++. Entretanto, tais alterações serão fisiologicamente significativas caso modifiquem a concentração de cálcio ionizado. Uma redução do cálcio ionizado exerce efeito excitatório geral nas células nervosas e musculares in vivo. O resultado é a tetania hipocalcêmica, caracterizada por espasmos extensos do músculo esquelético, envolvendo especialmente os músculos das extremidades e a laringe. • Fosfato O fosfato é encontrado no ATP, cAMP, intermediários glicolíticos, proteinas e outros compostos vitais no organismo. O fosfato total do organismo correponde a cerca de 500 a 800 g, sendo que 85 a 90% estão no esqueleto. A concentração plasmática é de 12 mg/dL, sendo constituida de compostos orgânicos e inorgânicos. A quantidade de fosfato que é depositada diariamente no osso é de 3 mg/kg/dia, e a mesma quantidade é rebsorvida. O Pi plasmático é filtrado nos glomérulos e 80 a 90% do filtrado é rebsorvido, sendo o transporte ativo proximal o responsável pala maior parte da reabsoção, o qual é inibido pelo paratormônio. O Pi é absorvido no intestino, tanto por transporte ativo quanto passivo, e é estimulado pela vitamina D. Balanço do Ca++ e do Pi As relações entre os sistemas de órgãos e os hormônios, na manutenção do balanço do cálcio estão representadas na Figura 7A e as relacionadas ao Pi na Figura 7B. Regulação hormonal dos níveis plasmáticos de Ca++ e de Pi A regulação minuto a minuto dos níveis plasmáticos do Ca++ e do Pi, é realizada por meio dos efeitos combinados de 3 hormônios distintos, atuando sobre o osso, o rim e o intestino, que são: PTH, vitamina D e calcitonina. Paratormônio À semelhança dos hormônios peptídicos, o PTH é sintetizado e secretado pelas células principais das quatro glândulas paratireóides, como um polipeptídio de cadeia única, contendo 84 aa. Este hormônio é sintetizado nos ribossomos como pré-pró-PTH, o qual por remoção de 2 peptidios, se transforma no hormônio ativo. O PTH na sua forma ativa, é empacotado em vesículas secretoras e liberado principalmente, em resposta à redução da concentração plasmática de cálcio e aumento da concentração plasmática de Pi. Os efeitos fisiológicos do PTH estão resumidos, na forma de diagrama, na Figura 8. Vitamina D A vitamina D é uma vitamina lipossolúvel, que pode ser sintetizada a partir dos precursores de origem vegetal, ou através da ação da luz solar a partir dos precursores derivados do colesterol encontrados na pele (Figura 9). Os efeitos da vitamina D estão resumidos na Figura 9. Calcitonina Embora a calcitonina não possua um papel importante na homeostasia do [Ca++] e do Pi em seres humanos, ela atua, especialmente em mamíferos inferiores no bloqueio da reabsorção óssea e estimula a deposição de Ca++ nos ossos. QUESTÕES 1. Cite as células do corpo no qual a vitamina D, hormônio da paratireóide e a calcitonina atuam e descreva os seus efeitos 2. Como os ossos crescem? O que é fechamento das epíficses? SEGUNDA AULA HIPOTÁLAMO E A HIPÓFISE Objetivos • Descrever as relações funcionais entre o hipotálamo e hipófise posterior e anterior • Identificar as ações do hormônio antidiurético e da ocitocina sobre os seus tecidos-alvo • Identificar as ações do hormônio de crescimento e da prolatina nos seus tecidos-alvo A hipófise e o hipotálamo, com suas conexões neurais e vasculares associadas, formam uma unidade complexa que representa um exemplo perfeito interrelação entre o sistema endócrino e o sistema nervoso. Essa unidade regula o metabolismo hídrico, a secreção láctea, o crescimento copóreo, a reprodução, a lactação, bem como o crescimento e as atividades secretoras da glândula tireóide, adrenais e reprodutoras, influenciando, dessa forma, o funcionamento fisiológico de praticamente todos os outros sistemas orgânicos do corpo. Os neurônios do hipotálamo secretam os neuro-hormônios de natureza peptídica ocitocina e vasopressina também conhecida pelo nome de hormônio antidiurético (ADH) (Figura 10). Estes hormônios são sintetizados no corpo celular do neurônio e são transportados até a neurohipófise ou hipófise posterior onde ficam armazenados em vesículas secretoras nas extremidades dos axônios. Por ocasião do estímulo, esses neuro-hormônios são liberados na corrente sanguínea e através da circulação geral vão atuar em células-alvo distantes (função neurócrina). Outros neuro-hormônios hipotalâmicos são transportados pelos axônios celulares até a região da eminência mediana. A partir das vesículas secretoras de armazenamento na eminência mediana, esses neuro-hormônios são liberados na correntesanguínea, e por meio da circulação local, eles alcançam a hipófise anterior ou adenohipófise. Na adenohipófise, tais hormônios estimulam ou inibem células endócrinas-alvo (função neuro-endócrina), as quais sintetizam, armazenam e secretam diversos hormônios peptídicos e proteicos, que são liberdos na circulação sanguínea e atingem a circulação geral para atuarem em células-alvo distantes (função endócrina). Hormônioshipotalâmicos e suas principais ações Hormônios hipofisiotrópicos ou fatores liberadores (hormone releasing hormones): • Hormônio liberador da tireotropina (TRH) - estimula a secreção de tireotrofina (hormônio estimulante da tireóide) e de prolactina • Hormônio liberador de corticotropina (CRH) - estimula a secreção de hormônio adrenocorticotrópico • Hormônio liberador do hormônio de crescimento (GHRH) - estimula a secreção de hormônio de crescimento (GH-growth hormone) • Hormônio liberador de gonadotropinas (GnRH) - estimula a secreção de gonadotropinas • Fator liberador da prolactina – PRF, TRH Fatores inibidores (release-inhibitin hormones): • Hormônio inibidor da liberação de hormônio de crescimento ou somatostatina – inibe a secreção de hormônio de crescimento • Hormônio inibidor da liberação de prolactina (PIH) ou dopamina – inhibe a secreção de prolactina Hormônios armazenados na neurohipófise • Oxitocina – hormônio peptídico que estimula a ejeção de leite pelas glândulas e as mamárias contrações uterinas • Vasopressina - Estimula a reabsorção de água pelas células principais dos dutos coletores e a contração das arteríolas, (abordado na fisiologia renal). HORMÔNIOS DA ADENOHIPÓFISE A hipófise anterior sintetiza e secreta hormônios peptídicos, os quais são produzidos por tipos celulares distintos. Os hormônios abaixo são produzidos pela adenohipófise: GH - hormônio de crescimento ou somatotropina TSH- hormônio tireoestimulante ou tireotropina ACTH - hormônio adrenocorticotrópico ou corticotrópico PRL - prolactina FSH - hormônio folículo estimulante LH - hormônio luteinizante β- endorfina α-MSH - hormônio estimulante de melanócitos CLIP - peptídeo intermediário semelhante à corticotropina β-LTH - hormônio beta-lipotropina Quatro destes hormônios exercem efeitos sobre a morfologia e atividade secretora de outras glândulas endócrinas, e por este motivo são chamados hormônios trópicos (do grego “voltar-se para”) ou tróficos (“nutrir”). Por exemplo, o ACTH mantém o tamanho de células no córtex adrenal e estimula essas células a sintetizar e secretar glicocorticóides (cortisol e corticosterona). De forma semelhante, o TSH mantém o tamanho das células foliculares da tireóide e estimula essas células a produzir e secretar os hormônios tireoidianos tiroxina (T4) e triiodotironina (T3). Os outros hormônios trópicos, LH e FSH são denominados gonadotrofinas, visto que atuam sobre os ovários e os testículos. O FSH estimula o desenvolvimento dos folículos ovarianos e regula a espermatogênese nos testículos. O LH produz a ovulação e luteinização dos folículos e estimula a produção dos hormônios sexuais femininos, estrógeno e progesterona pelo ovário. No homen o LH estimula as células de Leydig, nos testículos, a produzir e secretar a testosterona. Os hormônios de crescimento e PRL, não são considerados hormônios trópicos, pois os principais órgãos-alvo não são glândulas endócrinas. Entretanto, esses dois hormônios ecxercem, certos efeitos que podem ser considerados trópicos. A principal ação fisiológica do hormônio de crescimento consiste no seu efeito estimulador sobre o crescimento do corpo, na infância. Nos seres humanos, a prolactina é essencial para síntese do leite pelas glândulas mamárias durante a lactação. Hormônio do crescimento O hormônio do crescimento (GH) é uma proteina de 191 aminoácidos que é sintetizado e secretado por células somatotróficas da hipófise anterior. O hormônio de crescimento é sintetizado como pré-pró-GH, e participa de forma importante do controle do crescimento e do metabolismo O hormônio do crescimento (GH) é uma proteina de 191 aminoácidos que é sintetizado e secretado por células somatotróficas da hipófise anterior. O hormônio de crescimento é sintetizado como pré-pró-GH, e participa de forma importante do controle do crescimento e do Efeitos metabólicos do GH. O efeito direto que é o resultado da ligação do hormônio ao seu receptor em tecidos-alvo, e produz os seguintes efeitos: • Metabolismo proteico: Em geral, o hormônio de crescimento estimula a captação de aminoácidos, síntese proteica. • Metabolismo lipídico: Aumenta a atividade lipolítica no tecido adiposo, favorecendo a utilização de ácidos graxos. • Metabolismo de carboidratos: O hormônio de crescimento possui papel importante na manutenção da concentração plasmática de glicose. È considerado um hormônio hiperglicemiante (efeito anti-insulina), pois suprime a captação de glicose estimulada pela insulina nos tecidos periféricos e aumenta a síntese hepática de glicose. Efeitos sobre o crescimento Efeito indireto, os quais são mediados primariamente pelo fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1), o qual é secretado por tecidos em resposta ao hormônio de crescimento. • O crescimento do indivíduo requer a ação coordenada de vários hormônios. O principal hormônio estimulante do crescimento é o IGF-1, o qual estimula a síntese de condrócitos (cartilagem) resultando em crescimento ósseo. Também estimula o crescimento muscular através de estímulo da diferenciação e proliferação de mioblastos. Controle da secreção de GH A produção do hormônio de crescimento é modulada por vários fatores, incluindo estresse, exercício, nutrição, sono, e pelo próprio hormônio. Entretanto, os controladores primários são os hormônios hipotalâmicos e o hormônio secretado pelo estômago, grelina (Figura 11): • O hormônio liberador do hormônio de crescimento (GHRH), é o peptidio hipotalâmico que estimula tanto a síntese quanto a secreção de GH. • A somatostatina (SS) é um peptídio produzido por vários tecidos no corpo, incluindo o hipotálamo. A SS inibe a liberação do GH em resposta ao GHRH e a outros fatores estimulat6órios, tais como a hipoglicemia. • A grelina é um hormônio peptídico liberado pelo estômago, e se liga aos receptores nas células somatotrópicas e estimula a secreção de GH. Além disso, a secreção do GH também é parte de uma retroalimentação negativa envolvendo o IGF-1. Alta concentração sanguínea de IGF-1 diminui a secreção de GH, não só por suprimir as células somatotróficas, mas também por estimular a secreção de somatostatina pelo hipotálamo. O GH também exerce retroalimentação negativa sobre a secreção de GHRH. A integração de todos os fatores que afetam a síntese e secreção de GH determina um padrão de secreção pulsátil. A secreção de GH varia durante a vida do indivíduo, conforme mostrado na Figura 12. A deficiência de GH na infância resulta em nanismo, cuja causa pode ter origem hipotalâmica, hipofisária ou células-alvo. O efeito excessivo da secreção de GH na infância resulta em gigantismo, uma desordem muito rara e que resulta de tumor nas células somatotróficas. A secreção excessiva de GH na fase adulta resulta em acromegalia, usualmente como resultado de tumores hipofisários benignos. Na acromegalia ocorre crescimento das extremidades, tecidos moles, anormalidades na mandíbula e doença cardíaca. As concentrações elevadas de GH e de IGF-1 na fase adulta também produz alterações metabólicas, incluindo hiperglicemia. Prolactina A prolactina é um hormônio protéico que se assemelha ao GH. È sintetizado pelas células lactotróficas da adenohipófise, mas também por outros tipos celulares no cérebro e pela decídua do útero grávido. A prolactina também é sintetizada como um pré-pró-hormônio que na forma ativa possui 198 aminoácidos. Efeitos fisiológicos da prolactina Os principais efeitos da prolactina é estimular o desenvolvimento das glândulas mamárias, produção de leite e reprodução. • A prolactina induz crescimento alvéolo-tubular nas glândulas mamárias. Os alvéolos são células da glândula mamária que secretam o leite. • Estimulaa lactogênese ou produção de leite após o nascimento. • A prolactina parece ter importância em outros aspectos da reprodução não relacionados à lactação. Em algumas espécies (roedores, cães e certo tipo de gambá), o hormônio é necessário para a manutenção do corpo lúteo. A inativação do gene da prolactina, com conseqüente incapacidade de secretar o hormônio, torna camundongos inférteis devido a defeitos na ovulação, fertilização e implantação. Controle da secreção de prolactina Ao contrário do que é visto com os outros hormônios hipofisários, o hipotálamo inibe tonicamente a secreção de prolactina pela hipófise. Em outras palavras, usualmente há um freio hipotalâmico sobre as células lactotróficas, e a prolactina é liberada quando esta inibição é removida. Se a haste hipofisária for seccionada, a secreção de prolactina aumenta, enquanto a secreção dos outros hormônios hipofisários diminui drasticamente devido à falta dos hormônios liberadores hipotalâmicos. O controle da secreção de prolactina está representada na Figura 13. • A dopamina é o principal fator inibidor da secreção de prolactina. A dopamina secretada pelos neurônios hipotalâmicos reduz a secreção de prolactina após se ligar em receptores nas células lactotróficas, inibindo, desta forma, tanto a síntese quanto a secreção do hormônio. • A secreção de prolactina é estimulada pelo TRH, GnRH e peptídio intestinal vasoativo. A estimulação do mamilo e glândula mamária, como ocorre durante a lactação, aumenta a secreção de prolactina. • Os estrógenos também desempenham um controle positivo sobre a síntese e secreção de prolactina. O aumento da concentração de estrógenos durante a fase final da gestação é responsável pelo aumento dos níveis de prolactina, os quais são necessários para preparar a glândula mamária para a lactação. QUESTÕES 1. Quais os efeitos da vasopressina e quais os receptores nos quais ela atua, e como sua secreção é regulada? 2. Quais os efeitos da ocitocina e quais os receptores nos quais ela atua, e como sua secreção é regulada? 3. Quais são os hormônios hipofisiotrópicos e quais seus efeitos sobre a hipófise anterior? GLÂNDULAS ADRENAIS Objetivo • Entender a regulação da função adrenocortical pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal • Enfatizar a importância do cortisol nos tecidos • Listar as ações da aldosterona e dos androgênios adrenais • Descrever os efeitos dos hormônios da medula adrenal no organismo, e o que estimula a sua secreção As glândulas adrenais (também chamadas de supra-renais) são órgãos endócrinos e multifuncionais que secretam vários hormônios. As glândulas adrenais são localizadas acima dos rins (Figura 14), e são constituídas de duas entidades funcionais separadas. A zona externa, ou córtex, derivada de tecido mesodérmico, constitui 80-90% do peso da glândula é a fonte dos hormônios corticoesteróides. A zona interna ou medula forma os outros 10-20%, é derivada das células neuroectodérmicas dos gânglios simpáticos, é a fonte dos hormônios catecolaminérgicos. Os principais hormônios do córtex são os glicocorticoides, cortisol e corticosterona, que são fundamentais no metabolismo proteico e de carboidratos e na adaptação ao estresse; o mineralocorticóide aldosterona, que é vital para a manutenção normal o volume de líquido extracelular e potássio; e os androgênios que contribuem para a manutenção das características sexuais secundárias. Os hormônios esteróides adrenais são sintetizados a partir do colesterol (Figura 15), entretanto, a síntese dos diferentes hormônios não é distribuída uniformemente através do córtex. Por exemplo, a camada mais externa (zona glomerulosa) sintetiza aldosterona, mas essencialmente nenhum cortisol ou androgênio devido à ausência das enzimas envolvidas. Estas enzimas são encontradas nas zonas fasciculada e reticulada produtoras dos hormônios cortisol e androgênio, respectivamente. Glicocorticóides O principal glicocorticóide em mamíferos é o cortisol, enquanto que em roedores é a corticosterona. O cortisol se liga ao receptor de glicocorticóide no citoplasma e o complexo hormônio-receptor é então translocado ao núcleo, onde se liga ao elemento responsivo ao glicocorticóide no DNA e modula a síntese das proteínas características do efeito biológico do cortisol. Aproximadamente 10% do cortisol circulante encontra-se na forma livre, enquanto que os 90% restantes são transportados complexados a proteínas, particularmente a globulina transportadora de corticosteróides. A ligação a proteinas diminui o clearance metabólico do hormônio, e como a forma ligada não tem atividade biológica, atua como um tampão para evitar flutuações na concentração de cortisol plasmático. Efeitos fisiológicos do cortisol Os receptores de glicocorticóides estão presentes em praticamente todas as células, de modo que o seu efeito sobre os sistemas fisiológicos é amplo. Efeitos sobre o metabolismo O cortisol tem papel fundamental no estado de jejum, e estimula vários processos que coletivamente mantém normal a concentração plasmática de glicose. Esses efeitos incluem: • Estimulação da gliconeogênese, particularmente no fígado. Essa via resulta na síntese de glicose a partir de substratos como aminoácidos, glicerol e lactato e conseqüente aumento da deposição de glicogênio. O hormônio aumenta a expressão de enzimas envolvidas na gliconeogênese. • Aumento do catabolismo protéico, de modo a fornencer aminoácidos para a gliconeogênese • Inibição da captação de glicose no músculo e no tecido adiposo, de modo a manter a normoglicemia. • Indiretamente aumenta a lipólise. Desta forma, a cortisol é essencial à sobrevivência durante períodos prolongados de jejum. • Efeitos sobre o processo inflamatório e processo imune. Os glicocorticóides são potentes agentes antiinflamatórios e imunossupressores. O cortisol inibe a síntese de mediadores da resposta inflamatória, como as prostaglandinas e leucotrienos. Quanto ao efeito imunossupressor, o cortisol inibe a síntese de citocinas e a proliferação de linfócitos T, que são críticos para a imunidade celular. • Inibição da formação óssea. O cortisol inibe a síntese de colágeno do tipo I, o principal componente da matriz orgânica do osso, além de diminuir a produção de osteoblastos. • Outras funções. O cortisol tem múltiplos efeitos sobre o desenvolvimento fetal. Promovem a maturação dos pulmões e a produção de surfactante necessário para a função pulmonar extrauterina. O cortisol é necessário para a manutenção da pressão arterial normal, e tem participação permissiva sobre as arteríolas: ele é exigido para a resposta vasoconstritora das arteríolas às catecoolaminas. Diminui o sono REM e aumenta o tempo desperto. Controle da secreção de cortisol O ACTH é derivado da pro-opiomelanocortina (POMC), um precursor que produz também as lipotropinas –β e –γ e a β-endorfina e o hormônio estimulante dos melanócitos (MSH). O cortisol e outros glicocorticóides são secretados em resposta ao ACTH produzido pela adenohipófise. O ACTH, por sua vez, é secretado sob o controle hipotalâmico do hormônio liberador de corticotropina (CRH). Virtualmente, todo o tipo de estresse físico ou mental resulta na elevação da concentração de cortisol no plasma devido ao aumento da secreção de CRH no hipotálamo. A secreção de cortisol é suprimida por retroalimentação negativa clássica (Figura 16). A combinação de controle positivo e negativo sobre a secreção de CRH resulta em secreção pulsátil do cortisol. Tipicamente, a amplitude e freqüência de pulso são maiores pela manhã e menores à noite. O ACTH se liga aos receptores na membrana plasmática de células na zona fasciculada e reticular da adrenal, e o resultado é o aumento intracelular de cAMPe ativação da síntese hormonal, e estimulação do crescimento. Mineralocorticóides O principal mineralocorticóide é a aldosterona secretada exclusivamente pela zona glomerulosa. Efeitos fisiológicos da aldosterona Os mineralocorticóides são importantes na manutenção de concentração adequada de sódio e de potássio no líquido extracelular, a ser abordado na fisiologia renal. Controle da secreção de aldosterona A secreção de aldosterona é regulada principalmente pela ativação do sistema renina- angiotensina, como resultado da redução do fluxo sanguíneo renal. A redução da concentração plasmática de sódio e o aumento da concentração plasmática de potássio também estimulam a secreção de aldosterona. O fator natriurético atrial diminui a liberação do. Outro fator que reduz a secreção de aldosterona é o fator natriurético atrial. Androgênios adrenais O córtex adrenal produz os androgênios deidroepiandrosterona (DHEA) e androstenodiona, ambos de baixa potência. Nos homens, a testosterona produzida pelos testículos tem maior atividade e é produzida em concentrações superiores às que poderiam resultar da conversão dos androgênios adrenais em testosterona. Nas mulheres, a fonte adrenal constitui grande parte dos androgênios das fêmeas cujas funções são: aumento do estirão de crescimento puberal, manutenção dos caracteres sexuais secundários (pelos púbicos e axilares) e da libido. Durante a menopausa, os androgênioas adrenais constituem a única fonte de estrogênios, a partir da sua conversão pela aromatase em tecidos periféricos. MEDULA ADRENAL As células da medula adrenal sintetizam e secretam as catecolaminas, adrenalina (~90%) e noradrenalina (~10%). Após a sua liberação no sangue, esses hormônios se ligam a receptores adrenérgicos nas células-alvo, onde eles induzem efeitos semelhantes aos observados pela ativação direta do sistema nervoso simpático. Síntese e secreção das catecolaminas As catecolaminas, adrenalina e noradrenalina, são sintetizadas a partir do aminoácido tirosina, o qual é captado pelas células cromafins da medula e convertido a adrenalina e noradrenalina. As duas catecolaminas são armazenadas em grânulos e secretadas por estímulo colinérgico através da liberação de acetilcolina pelas fibras préganglionares simpáticas que inervam a medula. Muitos tipos de estresse estimulam tal secreção, incluindo o exercício, hipoglicemia e trauma. Respostas fisiológicas complexas resultam da estimulação da medula adrenal devido ao vários tipos de receptor que são expressos diferencialmente em diferentes células e tecidos. Os receptores α1, α2, β1, β 2, β3 adrenérgicos são acoplados à proteína G estimuladora , que após a interação com o ligante aumentam a concentração intracelular de CAMP, excetuando o tipo α1, que aumenta a concentração intracelular de cálcio. Efeitos fisiológicos dos hormônios da medula adrenal • Estimulação da lipólise nos adipócitos. • Redução da captação de glicose mediada pela insulina no músculo e tecido adiposo; aumento da glicogenólise hepática e muscular. • Aumento da taxa metabólica • Apresentam também efeitos sobre o coração e vasos, já apresentados em outros sistemas. QUESTÕES • Cite as zonas do cortex adrenal e os quais hormônios são produzidos. • Quais as consequências do trasnporte plasmático dos hormônios corticais adrenais por proteinas? • Quais as vantagens e desvantagens do tratamento prologado com doses altas de glicocorticóides? TERCEIRA AULA GLÂNDULA TIREÓIDE Objetivos • Explicar a síntese dos hormônios tireoidianos e o papel do iodeto nessa síntese • Elucidar a regulação da secreção dos hormônios tireoidianos pelo eix0 hipotálamo-hipófise- tireoide • Expor os efeitos predominantes dos hormônios tireoidianos sobre os processos metabólicos A glândula tireóide consiste em dois lobos interligados, nos dois lados da traquéia. No interior dos lobos, encontram-se numerosos folículos esféricos, circundados por uma camada única de células epiteliais os quais constituem a unidade funcional da tireóide. As células parafoliculares, que secretam calcitonina, também são encontradas nas paredes dos folículos. O lúmen do folículo contém uma substância espessa, semelhante a gel denominada colóide. O colóide é uma solução composta primariamente por tireoglobulina, uma grande proteína, que constitui a forma de armazenamento dos hormônios tireoidianos. O folículo tireoidiano produz e secreta dois hormônios, a tetraiodotironina ou tiroxina T4) e a triiodotironina (T3), os quais são derivados iodados do aminoácido tirosina. A síntese dos hormônios tireoidianos envolve as seguintes etapas (Figura 17): • Síntese da tireoglobulina pelas células tireoidianas (uma proteína rica em tirosina) • Captação do iodeto pela glândula (processo ativo) • Oxidação do iodeto • Iodação das moléculas de tirosina (TG) • Reação de acoplamento • Secreção Após a síntese, os hormônios tireoidianos são secretados e transportados na circulação complexados às proteínas. A secreção de T4 pela tireóide é maior é maior que a de T3, e este último é o hormônio biologicamente ativo. Na realidade o T4 complexado à proteína no plasma constitui um pool de armazenamento de T3. A falta de iodeto na dieta produz uma hipertrofia da glândula tireóide chamada de bócio. Efeitos fisiológicos dos hormônios tireoidianos A primeira etapa da ação dos hormônios tireoidianos nos tecidos-alvo, é a conversão de T4 em T3, por uma iodinase. Em via alternativa pode ser convertido em T3 reverso (rT3) que é desprovido de ação biológica. Uma vez produzido o T3, o hormônio entra no núcleo e se liga a um receptor nuclear e vai modular a transcrição gênica e a síntese de proteínas. Seus principais efeitos são: • Aumento da taxa metabólica basal • Maturação do sistema nervoso central e maturação óssea • É importante para o crescimento do indivíduo • Aumento do débito cardíaco • Interação com o sistema nervoso autônomo Regulação da secreção dos hormônios tireoidianos Os fatores que regulam a síntese e secreção dos hormônios tireoidianos estão apresentados na Figura 18. O TRH é secretado pelo hipotálamo e atua na hipófise anterior estimulando a secreção de TSH, o qual, por sua vez, ao atuar na glândula tireóide estimula não só a produção hormonal, mas também o crescimento da glândula. O resultado da interação do TSH com receptores na glândula tireóide é o aumento intracelular dos segundos mensageiros, cAMP e C++, e liberação do T4 e T3. Conforme mencionado anteriormente, o hormônio tireoidiano possui receptores intracelulares, e o resultado da sua ação é a modulação da síntese proteica. QUESTÕES 1. Na ausência de iodeto na dieta, aparece o bócio. Explique como isso acontece 2. Onde ocorre a síntese dos hormônios tireoidianos e como eles são secretados? 3. Quais os processos envolvidos na regulação da secreção tireoidiana? FISIOLOGIA DA REPRODUÇÃO. Objetivos • Identificar os elementos comuns do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas em homens e mulheres • Descrever os componentes hormonais comuns da puberdade e senenscência entre homens e mulheres • Entender o princípio anticoncepcional feminino. A função endócrina das gônadas relaciona-se com a perpetuação e o bem-estar da espécie. A reprodução exige padrões altamente complexos da função hipotalâmica-hipofisária-gonadal que assegurem o desenvolvimento e a manutenção de gametas maduros, óvulos e espermatozóides, de células germinativas primordiais, sua união bem sucedida e o crescimento do feto. Diferenciação sexual O processo de diferenciação sexual produz as diferenças mais fundamentais e óbvias entre os sexos. Antes da sextasemana de gestação o feto contém as gônadas indiferenciadas, com potencial para se tornarem testículos ou ovários. Na sexta semana de gestação, as gônadas contem células germinativas, células do estroma que se tornarão células de Leydig (no macho) ou teca (em fêmeas), e células de suporte que se tornarão células de Sertoli (no macho) ou granulosa (nas fêmeas). Em torno da sexta a oitava semanas os testículos começam a se desenvolver. Embora os genes regulem o desenvolvimento dos ovários e testículos, os hormônios medeiam a expressão do sexo fenotípico. Para que a gônada masculina se desenvolva há necessidade da presença de testosterona, produzida pelo testículo em torno da oitava semana. Como a hipófise fetal ainda não produz hormônio luteinizante, a produção de testosterona é regulada pelo hormônio placentário gonadotrofina coriônica. Outro hormônio importante é produzido, o hormônio antimulleriano, o qual promove a regressão da genitália feminina. Puberdade Antes da puberdade, os níveis de androgênios adrenais sob influência do ACTH começam a aumentar, resultando na adrenarca. O desenvolvimento dos pelos púbicos e axilares e o estágio inicial do estirão de crescimento são mediados por esses andrógenos, tanto no macho quanto na fêmea. O evento primário na puberdade é a freqüência e o aumento e a amplitude dos pulsos de GnRH, que promove o aumento da secreção pulsátil das gonadotrofinas LH e FSH pela adenohipófise (Figura 19). A secreção noturna pulsátil de LH é um dos primeiros eventos da puberdade. Nesta época, observa-se aumento da sensibilidade da adenohipófise ao GnRH, em conseqüência do aumento do número de receptores para este hormônio. A secreção pulsátil de LH e FSH estimula a secreção dos esteróides gonádicos masculinos e femininos. Os níveis aumentados de andrógenos no macho e de estrógenos e progesterona na mulher são responsáveis pelo aprecimento dos caracteres sexuais secundários. GÔNADA MASCULINA A gônada masculina diferenciada contém as seguintes estruturas: • Túbulos seminíferos, onde ocorre a gametogênese (Figura 20) • As células de Sertoli, que nutrem as células germinativas em diferenciação e sintetizam proteínas importantes para a regulação do processo espermatogenético, por exemplo, a proteina ligadora de andrógenos (ABP) (Figura 21). Além disso, estas células formam as junções fechadas entre si, criando a barreira hemato-testicular, a qual, em função da sua seletividade impede que substâncias nocivas entrem em contato com os espermatozóides. Estas células secretam um líquido aquoso que ajuda no transporte dos espermatozóides. • As células de Leydig, onde ocorre a síntese de testosterona em reposta ao LH, a qual pode atuar localmente para auxiliar na espermatogênese ou atuar em outros tecidos como, por exemplo, o tecido muscular, onde estimula a síntese protéica (Figura 21). As ações predominantes dos androgênios no macho incluem a reprodução e estimulação do crescimento e maturação do trato reprodutivo. A diidrotestosterona formada por ação da enzima 5α- redutase sobre a testosterona também desempenha papel sobre o desenvolvimento da gônada masculina. A testosterona pode ser convertida em estrógeno. Ações da testosterona • Regulação da diferenciação da genitália interna e externa no macho • Estimulação do crescimento, desenvolvimento e função da genitália interna e externa • Estimulação do desenvolvimento de pelos púbicos e axilares • Estimulação da secreção sebácia pelas glândulas • Síntese protéica • Estímulo do crescimento ósseo e fechamento das epífises • Iniciação e manutenção da espermatogênese • Estimulação da síntese da proteína ligadora de andrógenos • Regulação dos efeitos comportamentais, incluindo a libido A espermatogênese é um processo contínuo, da puberdade até a senescência. Esse processo pode ser dividido em três fases distintas. Tais fases incluem a proliferação por mitose, duas divisões de redução por meiose, com produção de espermátides haplóides e diferenciação celular pelo processo denominado espermiogênese, no qual as espermátides se diferenciam em espermatozóides. Controle da secreção de Testosterona A regulação da função testicular inicia-se pela secreção hipotalâmica do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), o qual estimula a hipófise a secretar as gonadotrofinas LH e FSH, as quais atuam na genitália masculina para promover a espermatogênese e a secreção de testosterona (Figura 3), a qual retroage inibitoriamente sobre o hipotálamo e a hipófise resultando na inibição da secreção de LH. Além disso, as células de Sertoli produzem o hormônio inibina o qual atua na hipófise inibindo a secreção de FSH. GÔNADA FEMININA O trato reprodutor feminino tem os seguintes componentes: • os ovários, que são análogos aos testículos, é onde ocorre a oogênese e a produção de estrógenos e progesterona • o sistema de dutos, que transporta o óvulo, é o local da união do espermatozóide e o óvulo e mantém o concepto em desenvolvimento até o parto. A morfologia e a função dessas estruturas se modificam de maneira cíclica, sob a influência dos outros hormônios reprodutores. Ciclo ovariano As células germinativas, denominadas oogônias, são encontradas em numerosos folículos ovarianos, e se dividem ativamente por mitose durante o período pré-natal. Ao cessar o processo de mitose as oogônias passam a ser chamadas de oócitos. Nessa ocasião, entram em meiose e param na prófase da meiose até evoluir para oócitos maduros ou morrer. A maior parte dos oócitos existentes ao nascimento (1 milhão) se torna atrésica, de modo que na puberdade restam apenas cerca de 200.000. O folículo primordial consiste do oócito envolto por uma camada de células, precursoras das células granulosas, e uma membrana basal (Figura 22). À medida que o oócito primário cresce, as células granulosas proliferam e nutrem o oócito com nutrientes e hormônios. Durante esse estágio, o folículo primordial se desenvolve em folículo primário, as células teca interna se desenvolvem e as células granulosas começam a secretar líquido. Durante cada ciclo menstrual, alguns folículos se desenvolvem, e produzem um líquido contendo hormônios esteróides, proteínas e FSH que se acumulam na área central formando o antro. Os hormônios esteróides chegam ao antro pelas células granulosas. O folículo já bem desenvolvido é chamado de folículo de Graaf, e apenas um adquire dominância sobre todos os outros que regridem. Dentro de 48 h, o folículo dominante cresce e rompe no 140 dia de um ciclo de 28 dias e ocorre a ovulação. Os elementos restantes formam o corpo lúteo ou amarelo, que secretam os esteróides necessários à implantação e manutenção do zigoto, caso tenha ocorrido fertilização. Ocorrendo fertilização uma placenta será formada e substituirá o corpo lúteo na secreção hormonal. Caso contrário, o corpo lúteo regride, durante os 14 dias seguintes (a segunda fase do ciclo menstrual) e é substituído por uma cicatriz chamada corpo albicans (Figura 23). Ciclo uterino No final da menstruação, todas as camadas do endométrio, com exceção das profundas, sofreram descamação. Um novo endométriocresce novamente sob a influência dos estrógenos do folículo em desenvolvimento. O endométrio aumenta rapidamente de espessura do quinto ao décimo quarto dia do ciclo menstrual. À medida que aumentam a espessura, as glândulas esticam e aumentam o comprimento, e estas alterações endometriais são chamadas proliferativas, pré- ovulatória ou folicular. Após a ovulação, o endométriotorna-se altamente vascularizado e edematoso, sob a influência dos estródenos e progesterona secretados pelo corpo lúteo. As glândulas começam a secretar um líquido claro e esta fase4 do ciclo é chamada de fase secretora oulútea. Quando o corpo lúteo regride, o suporte hormonal do endométrio é removido resultando na menstruação, por degeneração das artérias espirais, o que produz hemorragia (Figura 23). Os mamíferos não primatas que não menstruam (por ex. o rato) o ciclo sexual é chamado de estral, devído ao período de calor (estro). Ciclo menstrual O sistema reprodutor feminino, diferentemente do masculina, apresenta alterações cíclicas regulares que podem ser consideradas como preparações periódicas para a fertilização e gravidez. Nos seres humanos e em outros primatas, o ciclo é um ciclo menstrual, e sua característica mais notável é o sangramento vaginal periódicoque ocorre com a descamação da mucosa uterina (menstruação). A duração do ciclo é variável, mas a média é de 28 dias do início de um período menstrual até o início do próximo. Comumente, os dias do ciclo são identificados por números, começando com o primeiro dia da menstruação (Figura 23). Hormônios ovarianos Os principais esteróides produzidos nos ovários são os estrógenos e a progesterona, por meio das ações combinadas tanto das células granulosa quanto das tecais (Figura 24). O 17β-estradiol, é estrógeno mais potente sintetizado pelas células granulosa no período pré-ovulatório e tecais. O estriol é um estrógeno produzido durante a gravidez, e a estrona que pode ser formada por conversão periférica do estradiol, ou a partir da androstenodiona. A estrona é o principal estrógeno na menopausa. As etapas biosíntéticas são semelhantes às dos esteróides adrenais e testiculares. Ações dos estrógenos • Maturação e manutenção do útero, trompas de Falópio, cérvix e vagina • Desenvolvimentos dos caracteres sexuais secundários na puberdade • Desenvolvimento mamário • Proliferação e desenvolvimento das células granulosa • Manutenção da gravidez • Abaixa o limiar uterino para os estímulos para a contração • Estimula a secreção de prolactina e bloqueia a ação da prolactina sobre as mamas. Ações da progesterona • Manutenção da atividade secretordo útero durante a fase lútea • Desenvolvimento das mamas • Manutenção da gravidez • Aumenta o limiar uterino para os estímulos contráteis durante a gravidez. Regulação da secreção de estrógenos A regulação da função ovariana inicia-se pela secreção hipotalâmica do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), o qual estimula a hipófise a secretar as gonadotrofinas LH e FSH, as quais atuam na genitália feminina para promover o desenvolvimento folicular e a secreção de estrógenos (Figura 25). Os estrógenos retroagem inibitoriamente sobre o hipotálamo e a hipófise cujo resultado é a redução da secreção de LH. Esta retroalimentação negativa ocorre na primeira fase do ciclo, pois na segunda fase, aumenta a produção de progesterona, a qual então é responsável pela retroalimentação negativa sobre o hipotálamo e a hipófise Além disso, as células granulosa produzem o hormônio inibina o qual atua na hipófise inibindo a secreção de FSH. No meio do ciclo menstrual ocorre retralimentação positiva, a qual é desencadeada pelos altos níveis circulantes de estrógenos que estimilam a secreção de gonadotrofinas e estas, por sua vez estimulam a secreção de estrógeno. O ciclo é interrompido após a ovulação. QUESTÕES 1. Qual a função das células de Sertoli e de Leydig e onde elas se encontram? 2. Qual a função das células granulosa e tecais e onde elas se encontram? 2. Represente as variações dos seguintes hormônios durante o ciclo menstrual: FSH, LH, Progesterona e estradiol.
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