Apostila de Imunologia

UFRRJ

Rosiane Da Silveira

em 02/02/2019

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15 pág.

GESTÃO-DE-BANCO-DE-SANGUE-INFECÇÕES-TRANSFUSIONAIS-E-IMUNOHEMATOLOGIA

UNIFAVIP

Perguntas dessa disciplina

Questão 3 Na produção de testes para diagnóstico, a maior preocupação e esforços no desenvolvimento são voltados à capacidade de identificar 0 pató...

PITÁGORAS

Questão 1 I GENETICA HUMANA E NEUROFISIOLOGIA Sobre O sistema sanguíneo humano, todas alternativas abaixo estão corretas, exceto: A resposta imune ...

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Dados d Questão 1 I GENETICA HUMANA E NEUROFISIOLOGIA FERNA Sobre O sistema sanguíneo humano, todas alternativas abaixo estão corretas, exceto: NAS...

UFRPE

imunização é considerada uma das medidas com maior custo-benefício na prevenção de doenças infecciosas, estando diretamente relacionada à diminuiçã...

ESTÁCIO

Leia O excerto a seguir: "O sistema Rh é o maior e o mais complexo sistema de grupo sanguíneo e o segundo em Dados da avaliação importância na medi...

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Questão 3 Na produção de testes para diagnóstico, a maior preocupação e esforços no desenvolvimento são voltados à capacidade de identificar 0 pató...

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Questão 1 I GENETICA HUMANA E NEUROFISIOLOGIA Sobre O sistema sanguíneo humano, todas alternativas abaixo estão corretas, exceto: A resposta imune ...

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Horários de Atendimento: manhã - 08:00 as 12:00 horas / tarde - 13:12 as 18:00 horas

MATERIAL DIDÁTICO

IMUNOLOGIA

U N I V E R S I DA D E
CANDIDO MENDES

CREDENCIADA JUNTO AO MEC PELA
PORTARIA Nº 1.282 DO DIA 26/10/2010

Impressão
e
Editoração

0800 283 8380

www.ucampromina
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SUMÁRIO

UNIDADE 1 – INTRODUÇÃO ................................................................................. 03

UNIDADE 2 – PRINCÍPIOS DE IMUNOLOGIA ...................................................... 05
2.1 Mecanismos de resistência ............................................................................... 07
2.2 Antígeno (Ag) e Anticorpo (Ac) .......................................................................... 12
2.3 Complementos .................................................................................................. 17

UNIDADE 3 – IMUNOPROFILAXIA ....................................................................... 22
3.1 Vacinas.............................................................................................................. 22
3.2 Soros ................................................................................................................. 27

UNIDADE 4 – IMUNOHEMATOLOGIA .................................................................. 33

UNIDADE 5 – DIAGNÓSTICO IMUNOSOROLÓGICO DE DOENÇAS
INFECTO-PARASITÁRIAS ..................................................................................... 37
5.1 O emprego dos testes sorológicos .................................................................... 37
5.2 Diagnóstico individual e coletivo ........................................................................ 38
5.3 Técnicas imunosorológicas ............................................................................... 42
5.3.1 Reações de aglutinação ................................................................................. 43
5.3.2 Reações de precipitação - imunodifusão........................................................ 45
5.3.3 Reação de imunoeletroforese ........................................................................ 46
5.3.4 Reações de fixação do complemento............................................................. 48
5.3.5 Reação de imunofluorescência ...................................................................... 48
5.3.6 Ensaios imunoenzimáticos ............................................................................. 52
5.3.7 Outras técnicas .............................................................................................. 55

UNIDADE 6 – IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES ........................................... 57

UNIDADE 7 - IMUNODEFICIÊNCIAS ..................................................................... 61
7.1 Autoimunidade .................................................................................................. 61
7.2 Tratamento de doenças autoimunes ................................................................. 63
7.3 Imunodeficiência ............................................................................................... 64

REFERÊNCIAS ....................................................................................................... 66

ANEXOS ................................................................................................................. 69
3

Imunologia é o tema da vez e, embora seja considerada ciência recente, se
comparada com outras áreas como bacteriologia, a Imunologia tem sua origem
atribuída por alguns autores como Edward Jenner, que, em 1796, verificou proteção
induzida pelo cowpox (vírus da varíola bovina) contra a varíola humana, nomeando
tal processo da vacinação. No entanto, é sabido que, na antiguidade, os chineses já
inalavam o pó das crostas secas das pústulas de varíola ou as inseriam em
pequenos cortes na pele, em busca de proteção (TEVA; FERNANDEZ; SILVA,
2009).
A título de ilustração, Rezende (2009) também nos conta que a varíola foi a
primeira doença infecciosa extinta da face da Terra pela vacinação preventiva. A
história da vacina antivariólica merece ser relembrada pela magnitude da vitória
alcançada e pela esperança que o método nos trouxe de obter a erradicação de
outras doenças infecciosas.
Até o final do século XVIII, a varíola constituía verdadeiro flagelo humano,
ceifando vidas ou desfigurando o rosto dos sobreviventes com cicatrizes indeléveis e
perda de visão. Calcula-se que no século XVIII houve, somente na Europa, 60
milhões de vítimas de varíola.
A varíola foi introduzida no Brasil pelos colonizadores portugueses, vinda
tanto da Europa como da África. A primeira epidemia de varíola ocorreu em 1563,
iniciando-se na Bahia e causando cerca de 30.000 mortes. Os indígenas eram
particularmente vulneráveis e muitas tribos foram dizimadas por verdadeiras
epidemias de varíola. Calcula-se que a varíola tenha ocasionado maior número de
óbitos nos três primeiros séculos de colonização do que todas as outras doenças
reunidas.
A Imunologia Clínica estuda as patologias causadas por distúrbios do
sistema imunológico que protege o organismo de doenças. Mesmo com toda a
complexidade desse sistema, existem certos componentes como os anticorpos que
são facilmente detectados.

Neste módulo, veremos detalhes dos mecanismos de resistência, os
antígenos e anticorpos, os complementos; a imunoprofilaxia que se traduz nas
vacinas e soros; a imunoematologia; diagnósticos imunosorológicos de doenças
infecto-parasitárias, bem como daremos certa ênfase à imunologia dos transplantes
e as imunodeficiências
Ressaltamos em primeiro lugar que embora a escrita acadêmica tenha como
premissa ser científica, baseada em normas e padrões da academia, fugiremos um
pouco às regras para nos aproximarmos de vocês e para que os temas abordados
cheguem de maneira clara e objetiva, mas não menos científicos. Em segundo lugar,
deixamos claro que este módulo é uma compilação das ideias de vários autores,
incluindo aqueles que consideramos clássicos, não se tratando, portanto, de uma
redação original e tendo em vista o caráter didático da obra, não serão expressas
opiniões pessoais.
Ao final do módulo, além da lista de referências básicas, encontram-se
outras que foram ora utilizadas, ora somente consultadas, mas que, de todo modo,
podem servir para sanar lacunas que por ventura venham a surgir ao longo dos
estudos.

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5

UNIDADE 2 – PRINCÍPIOS DE IMUNOLOGIA

Abbas e Lichtman (2007) definem imunidade como a resistência a doenças,
mais especificamente às doenças infecciosas. O conjunto de células, tecidos e
moléculas que medeiam a resistência às infecções é chamado de sistema
imunológico, e a reação coordenada dessas células e moléculas aos
microrganismos infecciosos é conhecida como resposta imunológica.
A imunologia é, portanto, o estudo do sistema imunológico e de suas
respostas aos microrganismos invasores, tendo este sistema, a função fisiológica de
prevenir as infecções e erradicar as infecções estabelecidas.
De maneira simplificada, Jorge (2010) afirma que a imunologia estuda os
mecanismos pelos quais o organismo é capaz de reconhecer e eliminar as
substâncias heterólogas, estranhas a sua composição, ou seja, é o estudo da
resposta imune.
A importância do sistema imunológico para a saúde é ilustrada pela
observação frequente de que indivíduos com resposta imunológica defeituosa são
suscetíveis a infecções sérias, que frequentemente põem em risco a vida do
paciente.
Por sua vez, o estímulo da resposta imunológica contra os microrganismos
pela vacinação é o método mais eficaz de proteger os indivíduos contra infecções,
sendo, mais uma vez lembrado o caso da varíola, que foi completamente erradicada,
conforme ilustra o quadro abaixo:

Fonte: adaptado de Orenstein et al. (2005 apud ABBAS; LITCHMAN, 2007).

Outra situação que chamou a atenção dos pesquisadores foi a necessidade
urgente de descobrir mecanismos que combatessem a síndrome da
imunodeficiência adquirida (AIDS), síndrome esta que a partir de 1980, de maneira
trágica, ocasionou muitas mortes ao redor do mundo. Mas o impacto da imunologia
vai além das infecções. A resposta imunológica é a principal barreira para o sucesso
dos transplantes, um tratamento usado cada vez mais para a falência de um órgão.
Há muitos anos têm-se tentado tratar as neoplasias malignas estimulando-se
o sistema imunológico contra as células cancerosas. Além disso, as respostas
imunológicas anormais são responsáveis por diversas doenças com alto grau de
morbidade e mortalidade (ABBAS; LITCHMAN, 2007).
Os anticorpos, um dos produtos da resposta imune, são reagentes altamente
específicos para detectar uma grande variedade de moléculas na circulação, em
células e em tecidos, e têm-se tornado reagentes inestimáveis para testes
laboratoriais na medicina clínica e na pesquisa. Os anticorpos designados para
bloquear ou eliminar moléculas e células potencialmente perigosas têm seu uso
muito difundido para o tratamento de doenças imunológicas, câncer e outros tipos de
desordens (ABBAS; LITCHMAN, 2007).
Segundo Moura (2008), a resposta imunológica tem grande aplicação no
diagnóstico de laboratório, pois é sensível e específica. Entende-se por sensibilidade
a capacidade de quantidades extremamente pequenas de antígenos
(frequentemente pictogramas) serem suficientes para iniciar uma resposta
imunológica detectável.
A especificidade da resposta imunológica permite demonstrar facilmente
diferenças que métodos bioquímicos mesmo os mais precisos, não permitem. Uma
única diferença num aminoácido ou numa unidade monossacarídica pode ser
reconhecida pelo anticorpo específico.
No início, o diagnóstico imunológico se restringia à demonstração de
anticorpos circulantes contra agentes infecciosos. Assim, foi idealizada a reação de
Widal, para o diagnóstico indireto da febre tifoide, através da demonstração de
aglutininas no sangue circulante. A sorologia clássica baseava-se na busca de um

aumento de título entre o soro colhido na fase aguda da doença e o soro colhido na
fase de convalescença.
Verificou-se posteriormente que, devido à existência de antígenos cruzados,
podemos fazer algumas reações imunológicas mesmo sem se ter o antígeno
específico. Por exemplo, a reação de Wassermann é feita com cardiolipina e a
reação de Weil-Felix se baseia em antígenos de Proteus, que apresentam
cruzamento antigênico com riquétsias.
O uso de anticorpos para a identificação de antígenos de microrganismos
também se iniciou com febre tifoide, na direção do agente dessa infecção com o
agente da cólera, por meio de soros específicos.
Hoje, os métodos imunológicos ampliaram sua ação para estudar os
distúrbios do próprio sistema imunológico. Células linfoides anormais podem
perturbar a produção de imunoglobulinas, defeitos congênitos podem prejudicar a
produção de anticorpos circulantes, a função dos linfócitos; macrófagos, neutrófilos
ou do complemento. A resposta imunológica anormal pode causar doenças alérgicas
ou doenças autoimunes.
Os argumentos acima mostram que os métodos imunológicos estão em
grande desenvolvimento e novas técnicas vêm sendo frequentemente descritas.

2.1 Mecanismos de resistência
Segundo Teva, Fernandez e Silva (2009), o sistema imune é o conjunto de
células, tecidos, órgãos e moléculas que os humanos e outros seres vivos usam
para a eliminação de agentes ou moléculas estranhas, inclusive o câncer, com a
finalidade de se manter a homeostasia do organismo.
Os mecanismos fisiológicos do sistema imune consistem numa resposta
coordenada dessas células e moléculas diante dos organismos infecciosos e dos
demais ativadores, o que leva ao aparecimento de respostas específicas e seletivas,
inclusive com memória imunitária, que também pode ser criada artificialmente,
através das vacinas. Na ausência de um sistema imune funcional, infecções leves
podem sobrepujar o hospedeiro e levá-lo à morte. Porém, mesmo com um sistema
imune funcional, o homem, por exemplo, pode adquirir uma doença infecciosa ou um

câncer, pois a resposta imune específica, diante de um agente agressor, leva tempo
para se desenvolver e, além disso, tanto organismos estranhos, como células
neoplásicas, desenvolvem mecanismos de evasão para fugir da resposta imune.
Por essas breves explicações, percebemos que o momento será para
conhecer os mecanismos de resistência do organismo que podem ser divididos em
específicos e inespecíficos. Tomaremos emprestados os conhecimentos de Jorge
(2010) que sintetiza e explica de maneira bem didática.
A) Mecanismos de Resistência Inespecífica (Constitucional)
São mecanismos constitucionais, representados pelas barreiras que
impedem a penetração dos microrganismos, processo inflamatório, fagocitose e
fatores humorais de resistência inespecífica.
- Barreiras à Penetração de Microrganismos:
Na pele temos duas proteções:
1) proteção mecânica – comprometida por escoriações microscópicas e
folículos pilosos;
2) mecanismos de certo poder bactericida – acidez cutânea (pH 3 a 5),
conteúdo de ácidos graxos das secreções sebáceas, lisozima, influência combinada
da luz solar com a vitamina D.
Nas Mucosas elas são:
1) barreiramecânica;
2) retenção pelo muco que recobre as mucosas das vias aéreas superiores;
3) fluxo das secreções e ação bactericida das mesmas: presença de
lisozima (lágrima, secreção nasal, saliva, pele, mucosa intestinal).
Temos aqui os fatores microbianos representados pelo antagonismo
bacteriano dos constituintes da microbiota normal da pele e mucosas. São dados
pela competição por nutrientes essenciais e produção de catabólitos, ou produção
de substâncias que suprimem as espécies competidoras (bacteriocinas).

- Reação Inflamatória
As reações inflamatórias, outro mecanismo de resistência inespecífica, é
representada por uma série de reações vasculares e celulares.
a) Reações vasculares: ocorrem principalmente reações que alteram o
calibre e a permeabilidade dos vasos:
 Imediata – origem neurogênica ou adrenérgica; ocorre vasoconstrição com
consequente isquemia (0-5 minutos após o estímulo);
 transitória precoce – liberação de histamina e serotonina, que produzem
vasodilatação, alteração na permeabilidade capilar com saída de proteínas,
eletrólitos e água dos vasos. Início da saída (migração) de leucócitos (5-30
minutos);
 prolongada tardia – liberação de substâncias farmacologicamente ativas;
formação de agregado de células leucocitárias no local.
b) Reações celulares são representadas principalmente por:
 transmigração de neutrófilos – marginação leucocitária, saída dos neutrófilos
dos vasos para os tecidos. Os fatores quimiotáticos para essas células são
representados por componentes solúveis dos microrganismos, componentes
do complemento, enzimas séricas e intracelulares, complexos antígeno-
anticorpo;
 transmigração de monócitos – mais lento (até cinco horas) e multiplicam-se
no local da inflamação. Os fatores quimiotáticos são representados por
componentes solúveis dos microrganismos e fatores derivados dos leucócitos
lesados;
 transmigração de linfócitos – fatores quimiotáticos representados por
componentes do complemento e fatores liberados pelos linfócitos
sensibilizados.
- Fagocitose
Enquanto mecanismo de resistência inespecífico estão presentes as células
fagocíticas:

 micrófagos – polimorfonuclear neutrófilo (fagócito ativo) e polimorfonuclear
eosinófilo (fagócito seletivo);
 macrófagos – podem ser denominados, de acordo com o tecido em que se
encontram em: a) monócitos dos sangue; b) histiócitos da pele, alvéolos,
baço, ossos; c) macrófagos derivados dos monócitos; d) micróglia do Sistema
Nervoso Central; e) células endoteliais de sinusóides do fígado (células de
Kupfer), baço, medula óssea e dos linfonodos.
OBS.: 1mm cúbico de sangue contém aproximadamente de 5 a 10.000
leucócitos; destes, 60% são neutrófilos, 30% linfócitos, 6% monócitos e 3%
eosinófilos.
O mecanismo da Fagocitose se dá assim:
 fase de aderência – envolve receptores de membrana dos fagócitos,
imunoglobulinas opsonizantes e componentes do complemento;
 fase de ingestão – penetração no citoplasma por invaginação da membrana
citoplasmática;
 pós-fagocitose – formação do fagolissomo; morte intracelular dos
microrganismos, por alterações no pH através da produção de ácido lático,
pela produção de peróxido de hidrogênio e pela presença de componentes
antimicrobianos dos lisossomos; e digestão intracelular, por meio de enzima
hidrolíticas (proteases, peptidases, nucleases, lipases, etc.).
Não podemos deixar de lado os fatores humorais de resistência inespecífica
(não confundir com os fatores humorais de resistência específica que virá a seguir)
que são representados pela ativação do complemento pela via alternativa, produção
de interferon pelos linfócitos e pela presença de anticorpos naturais.

B) Mecanismos de Resistência Específica
Os mecanismos de resistência específica são fatores desencadeados frente
a um estímulo imunogênico específico e podem conferir imunidade. A resposta
imune ocorre de duas formas principais:

1) Imunidade Humoral:
 antitóxica – pela produção de antitoxina (anticorpos). O toxóide representa a
toxina inativada, que perdeu sua capacidade tóxica, porém conserva a
capacidade imunogênica (gerar antitoxina);
 antimicrobiana – ação direta sobre os microrganismos, através de ação
bacteriolíptica, de aglutinação e de opsonização.

2) Imunidade Celular: conferida por meio de linfócitos efetuadores.
São características da Resistência Específica:
 especificidade – os mecanismos da resistência são específicos para espécie,
para indivíduos e para órgãos;
 heterogeneidade – a resistência específica é dada por diferentes respostas a
uma infinidade de antígenos;
 memória: representada pelas células da memória.
Quanto à dinâmica da resposta imune, esta resposta pode ser primária ou
secundária. A resposta primária ocorre após o primeiro estímulo imunogênico. Após
a introdução do antígeno, ocorre período de latência (alguns dias a algumas
semanas), que depende da espécie e idade do animal inoculado, da dose e via de
inoculação, da natureza do antígeno e da metodologia utilizada para detecção da
resposta imune. Por exemplo, o coelho elabora anticorpos frente a hemácias e
bactérias em aproximadamente cinco dias, enquanto que demoram 2-3 semanas
para produção de antitoxina diftérica.
Os anticorpos se mantêm em nível elevado no sangue dependendo do
balanço entre a biossíntese e a destruição metabólica. A diminuição na quantidade
de anticorpos no soro pode, conforme o caso, ocorrer em semanas ou anos, de
acordo com a persistência do estímulo imunogênico e o índice de destruição
metabólica.
Antígenos particulados produzem estímulos antigênicos mais prolongados
que os solúveis. O mesmo ocorre com antígenos que não são atacados por enzimas

do organismo; por exemplo: polissacarídeos da cápsula do pneumococo produzem
maior estímulo antigênico que proteínas.
Embora falaremos mais adiante sobre algumas formas de imunização, vale
lembrar que elas podem ser por:
 imunidade ativa naturalmente adquirida (doença);
 imunidade ativa artificialmente adquirida (vacina);
 imunidade passiva naturalmente adquirida (imunidade congênita);
 imunidade passiva artificialmente adquirida (soro);
 imunidade adotiva (transferência de células linfóides).
A resposta secundária acontece assim: no animal previamente sensibilizado
por um estímulo primário, uma segunda dose do mesmo Ag, dita reativante
(booster), produz uma resposta acelerada e em nível mais elevado que a primeira: é
a resposta secundária, atribuída à “memória imunológica”.
Tanto na resposta primária como na secundária, a fase de aumento no
número de (anticorpos) Acs é logarítmica em relação ao tempo, o que sugere
fortementeuma multiplicação de células formadoras de Ac mais intensa no caso da
resposta secundária, em virtude do acúmulo prévio de células da memória (JORGE,
2010).

2.2 Antígeno (Ag) e Anticorpo (Ac)

Antígenos (do grego: anti, contra e gen, gerar) são substâncias capazes de
induzir resposta imune específica. Essa resposta consiste na elaboração de
anticorpos, no desenvolvimento de imunidade mediada por células, ou de ambos. Os
antígenos possuem duas propriedades fundamentais:
a) imunogenicidade – capacidade de induzir resposta imune específica
(anticorpos ou imunidade celular);
b) antigenicidade – propriedade de uma substância (antígenos) de reagir
com os produtos da resposta imune específica.

São requisitos dos Antígenos:
A primeira e principal característica para que uma molécula seja qualificada
como antígeno é ser geneticamente estranha ao hospedeiro.
Os linfócitos de um vertebrado são capazes de reconhecer as estruturas
químicas herdadas como próprias do organismo. Esses mesmos linfócitos
reconhecem ainda como próprias as estruturas químicas que estiverem em contato
com os órgãos linfoides durante a vida embrionária desse organismo.
Quando uma substância qualquer entra em contato com o organismo de um
vertebrado, ocorrerá um processo de reconhecimento pelo organismo, e essa
substância poderá ser reconhecida como estranha (não própria ou non selt). Se a
substância for reconhecida como própria ao organismo, ele normalmente não
apresentará resposta imune. Nesse caso, o organismo é tolerante a essa
substância.
Um segundo requisito de um antígeno se relaciona ao tamanho: moléculas
de peso molecular inferior a 5.000 não são antigênicas (a menos que estejam
agregadas); entre 5.000 e 10.000 são fracamente antigênicas (insulina e histonas,
por exemplo); moléculas de elevado peso molecular (ovoalbumina, 40.000; soro-
albumina, 60.000) situam-se entre os antígeno potentes.
Não basta que uma substância seja macromolecular para que seja antígeno;
alguns polímeros sintéticos (náilon, polistireno) possuem moléculas volumosas,
porém, não são antigênicos. É necessário que a substância possua complexidade
interna, como, por exemplo, as proteínas, para que possua capacidade antigênica. A
complexidade interna é determinada pelas propriedades físicas e químicas da
molécula de antígeno.
Não existe nenhuma configuração (conformação) molecular que seja
caracteristicamente imunogênica. Polipeptídeos e carboidratos, sejam lineares ou
ramificados, assim como proteínas globulares, são todos capazes de induzir
resposta imune. Entretanto, os anticorpos formados contra essas diferentes
estruturas conformacionais são altamente específicos, podendo discriminar essas
diferenças facilmente.

Por outro lado, quando a conformação de um antígeno é alterada, o
anticorpo induzido pela forma original não mais se combina com ele. Do mesmo
modo, quando um grupamento determinante consiste de um conjunto de
aminoácidos de diferentes porções de uma cadeia polipeptídica dobrada, um
anticorpo específico não é capaz de reconhecê-lo após desdobramento das cadeias,
em consequência da desnaturação sofrida.
Ressalte-se que a imunogenicidade não é limitada a uma determinada carga
molecular; substâncias positivas, negativas ou neutras podem ser imunogênicas.
Entretanto, a carga global do antígeno parece influenciar a carga global do anticorpo
resultante. Foi demonstrado que a imunização com certos antígenos de carga
positiva resulta na produção de anticorpos carregados negativamente.
Os determinantes antigênicos do antígeno têm que estar acessíveis.
Possuir, portanto, acessibilidade ao sistema de reconhecimento para que ocorra a
resposta imune.
São propriedades químicas dos Antígenos:
Determinante antigênico (ou epítopo) é a menor porção de uma molécula,
responsável por sua propriedade de estimular a produção de anticorpos ou resposta
imune celular. É a área do antígeno que determina a especificidade da reação
antígeno-anticorpo.
Na natureza, a maioria dos antígenos são proteínas. Estas podem existir
puras ou combinadas com outras substâncias, como lipídeos (Iipoproteínas), ácidos
nucléicos (nucleoproteínas) ou carboidratos (glicoproteínas: antígenos dos grupos
sanguíneos, por exemplo). Entre as proteínas que podem ser imunogênicas
encontram-se as proteínas séricas e teciduais, as proteínas estruturais dos vírus,
bactérias e outros microrganismos, toxinas, proteínas vegetais e enzimas. Os
polissacarídeos constituem outra classe de imunógenos; podem ocorrer puros
(cápsula do pneumococo, por exemplo), ou na forma de lipopolissacarídeos (LPS)
constituintes de parede celular de bactérias Gram-negativas.
Lembremos que por muitos anos os ácidos nucléicos foram considerados
não imunogênicos; entretanto, sob certas condições, eles podem servir de

imunógenos, particularmente quando compostos de filamento único. Em relação aos
lipídios, não existem provas convincentes que induzam a formação de anticorpos.
Os tipos de Antígenos existentes são os seguintes:
 Antígenos particulados e solúveis:
Antígenos particulados são representados por determinantes antigênicos
que fazem parte da estrutura de células, bactérias, fungos e vírus; estão, portanto,
fixos aos mesmos. Antígenos solúveis são aqueles encontrados em substâncias
químicas ou ainda em produtos de microrganismos liberados para o meio.
 Antígenos exógenos:
São representados principalmente por microrganismos e seus produtos.
Podem ser:
• virais – existem três tipos fundamentais de antígenos virais; a) proteínas
constituintes da superfície da partícula do vírus (Antígeno V); b) antígenos virais
solúveis (S), constituídos de nucleoproteína ou enzimas; e, c) antígenos derivados
da célula hospedeira em consequência da presença do vírus;
• bacterianos – existem os solúveis (toxinas, enzimas), que são eliminados
para o meio onde as bactérias crescem, e os que fazem parte da estrutura fixa do
microrganismo, constituindo os antígenos figurados (constituintes de cápsula, LPS).
 Antígenos endógenos:
São encontrados no próprio indivíduo ou animal. Compreendem:
a) xenoantígenos (heteroantígeno): encontrados em uma variedade de
espécies filogeneticamente não relacionadas. Exemplos: antígeno de Forssman,
certos antígenos teciduais que reagem cruzadamente com antígenos exógenos
(tecidos renais e cardíacos e estreptococos beta-hemolíticos).
b) autoantígenos: são antígenos que naturalmente podem ser reconhecidos
como estranhos pelo hospedeiro, porém, encontram-se isolados da ação do sistema
imune, não sendo reconhecidos. Exemplos: antígenos em órgãos específicos como
da tireoide e córnea.

c) aloantígenos:são antígenos controlados geneticamente por
determinantes antigênicos distinguindo indivíduos de mesma espécie. Exemplos:
antígenos dos grupos sanguíneos e da histocompatibilidade.
Anticorpo é uma globulina sintetizada pelos plasmócitos, por estímulo de um
antígeno e que possui a propriedade de interagir com este de maneira específica.
Os anticorpos são moléculas protéicas (também chamadas de
gamaglobulinas ou imunoglobulinas) que trazem consigo a propriedade de
combinar-se especificamente com a substância que provocou sua formação
(antígenos). Com exceção dos anticorpos naturais, os mesmos são formados em
resposta aos antígenos que penetram no organismo.
As imunoglobulinas formam um grupo heterogêneo de proteínas que
totalizam aproximadamente 20% do total de proteínas plasmáticas. Na eletroforese
do soro, a maioria dos anticorpos migra para a zona designada gama-globulina, mas
são encontradas quantidades significativas na zona das beta-globulinas. Populações
diferentes de imunoglobulinas também são encontradas nos fluidos extravasculares,
nas secreções exócrinas e na superfície de alguns linfócitos.
Quanto à estrutura dos anticorpos, eles são glicoproteínas compostas de 82
a 96% de polipeptídeos e de 4 a 18% de carboidratos. Possuem uma estrutura
básica (monômero) representada pelo modelo da molécula de IgG, que é,
esquematicamente constituída por: a) duas cadeias pesadas, H (do inglês heavy) de
cerca de 550.000 daltons de peso molecular, com 446 resíduos de aminoácidos,
unidas covalentemente por pontes dissulfeto (SS), no nível da região da dobradiça, e
por forças não covalentes, sobretudo hidrofóbicas; b) duas cadeias leves, L (do
inglês light), de cerca de 25.000 daltons, com 214 resíduos de aminoácidos, unidas
cada uma delas, por suas extremidades C-terminais, às respectivas cadeias H,
através de pontes SS, ilustrada abaixo.
Os anticorpos IgG purificados, quando vistos ao microscópio eletrônico, por
coloração negativa, apresentam-se como moléculas em forma de “Y”, cujos braços
podem abrir-se até um ângulo de 180°, através da região que atua como dobradiça.
A digestão enzimática pela pepsina de moléculas de anticorpos foi utilizada
por Pope (1938/1939) para purificação de soros terapêuticos; tal digestão originou

dois fragmentos: um que se liga ao antígeno (Fab) e outro cristalizável (Fc). Porter
(1959) verificou que através da digestão pela papaína, são formados três
fragmentos: dois fragmentos Fab e um Fc.
Estrutura esquemática de um anticorpo

Fonte: Jorge (2010, p. 298).

2.3 Complementos
Leão e Jorge (2010) contam que Charles Bordet, em 1895, observou que o
soro obtido de animais infectados com um microrganismo apresentava capacidade
de aglutinar e lisar o mesmo microrganismo, numa suspensão em tubo de ensaio,
em temperatura fisiológica (37°C). Se, entretanto, o soro fosse aquecido à 56°C ou
mais, sua capacidade lítica era inibida. A capacidade lítica do soro podia ser
devolvida com a adição de soro de animal não exposto ao microrganismo. Como os
anticorpos são termoestáveis e específicos, Bordet concluiu que o soro deveria
conter um outro componente, termolábil e inespecífico, que “complementava” a
atividade antimicrobiana dos anticorpos. Assim, Erlich, originalmente, aplicou o
termo complemento a esses componentes do soro.
Hoje se sabe que o complemento não é uma substância única, mas sim um
sistema bastante complexo, formado por vários elementos de natureza proteica, que

interagem de forma sequenciada (cascata) e regulada, desempenhando funções
efetoras da resposta humoral e participando do processo inflamatório.
O sistema complemento é constituído por um grande número de proteínas,
várias das quais se apresentam como zimógenos, isto é, pró-enzimas que requerem
lise proteolítica para se ativar. A ativação é uma reação em cascata, com cada
componente agindo sequencialmente em outros, como no sistema da coagulação. O
resultado da ativação do sistema complemento é a lise de células ou
microrganismos, a produção de mediadores pró-inflamatórios e a solubilização de
complexos antígeno-anticorpo.
O sistema complemento pode ser ativado por três vias diferentes: via
clássica, ativada pela ligação antígeno-anticorpo; via das lectinas ativada pela
ligação de uma lectina sérica à manose de carboidratos presentes em bactérias e
vírus; e via alternativa, ativada pela ligação de um componente do complemento
espontaneamente gerado à superfície de um patógeno. Todas essas vias
convergem para uma via comum, levando à formação de um complexo proteico
citolítico chamado complexo de ataque à membrana.
As proteínas da via clássica e da via comum são identificadas pela letra C
acompanhada de um número. A via clássica consiste de seis proteínas: C1 (q, r, s),
C4, C2 e C3, e a via comum dos componentes C5, C6, C7, C8 e C9. As proteínas da
via alternativa são conhecidas como fatores e são identificadas por uma letra
maiúscula. São eles: Fator B, Fator D e Properdina (P), além do componente C3.
Essas proteínas circulam no plasma sob forma inativa (veja quadro a seguir).
Quando estão sob a forma ativada, são indicadas com um traço horizontal sobre a
letra e o algarismo respectivo. A letra “i” no final do símbolo serve para designar o
componente que perdeu uma atividade definida, por exemplo: C4i = C4 inativado.
Quando um componente é cIivado, de tal forma que resultem fragmentos, estes são
representados por letras minúsculas após o símbolo; por exemplo: C3a e C3b,
sendo a letra minúscula b reservada ao maior fragmento (alguns autores consideram
como única exceção: C2a maior que C2b).
O sistema complemento compreende ainda proteínas reguladoras ou
inibidoras que se apresentam sob a forma solúvel ou ligadas à superfície de certas

células. A maioria delas é simbolizada pela abreviação de sua atividade por
exemplo: C4bp (do inglês C4, binding protein). Também fazem parte de sistema
complemento os receptores para os fragmentos gerados durante a cascata,
identificados de acordo com seu ligante ou por um sistema numérico, por exemplo:
CR1 e C3aR.
Principais proteínas que constituem a cascata do sistema complemento,
considerando-se a via, peso molecular e concentração sérica

Fonte: Leão e Jorge (2010, p. 307).
Dentre as ações biológicas do sistema complemento, podemos citar:
a) Citólise Específica:
O sistema complemento promove a lise de células pela inserção do MAC na
superfície celular. Trata-se de um importante mecanismo de defesa contra
microrganismos patogênicos, embora em algumas situações patológicas possa
acontecer lise de células do próprio hospedeiro ocasionando dano tecidual e
doença.

b) Opsonização:Opsonização significa facilitação à fagocitose. Algumas células e bactéria
são mais facilmente fagocitadas quando componentes do complemento estão
aderidos a sua superfície. C3b e iC3b, quando ligados à superfície de um
microrganismo, agem como opsoninas e ligam especificamente os receptores do
complemento presentes nos neutrófilos e macrófagos, favorecendo a fagocitose e
morte desses microrganismos.
c) Liberação de Anafilatoxinas:
C3a, C4a e C5a, fragmentos gerados durante a cascata, são chamado
anafilatoxinas porque induzem vasodilatação e aumento de permeabilidade vascular,
como na anafilaxia. Os fragmentos são capazes de agir diretamente sobre os vasos
ou ligar determinadas células, promovendo a liberação de mediadores inflamatórios
e vasoativos, como a histamina exocitada por mastócitos e basófilos.
d) Quimiotaxia:
C5a também atua como quimiotático para neutrófilos, induzindo sua
migração para o local de agressão. Também estimulam a degranulação desses
neutrófilos, atuam em seu metabolismo oxidativo e sua adesividade.
e) Solubilização de Complexos Imunes:
Os depósitos de grandes agregados Ag-Ac formados durante a resposta
imune podem provocar reações de hipersensibilidade e muitas vezes podem se
tornar difíceis de ser digeridos, mesmo quando fagocitados por macrófagos.
A ligação do sistema complemento ao Ac pode impedir as interações entre
as regiões Fc dos anticorpos, inibindo ou desestabilizando a formação desses
grandes agregados.
f) Imunoaderência:
Essa função é mediada por CR1 presente na superfície de hemácias e
plaquetas. Devido à presença desse receptor, essas células têm a capacidade de se
ligar aos complexos Ag-Ac-C3b e retirá-los da circulação sanguínea.

Os complexos, geralmente, são levados para o baço ou para o fígado, onde
as células fagocíticas mononucleares fixas irão fagocitá-los.
g) Interação com os Sistemas de Coagulação Sanguínea:
O complemento interage com o sistema fibrinolítico e com o sistema
bradicinina.
Quanto à síntese das Proteínas do Complemento, é importante saber que a
maior parte das proteínas circulantes do sistema complemento é sintetizada por
fagócitos mononucleares e hepatócitos. A síntese pelos fagócitos mononucleares é
muito evidente nos sítios de inflamação.
A regulação da síntese dessas proteínas é bastante complexa e envolve a
influência de certas interleucinas, como IL-1, IL-6 e TNF.
Existem algumas doenças relacionadas ao complemento como a
anormalidade em algum gene responsável pela síntese de proteínas do sistema
complemento que pode levar a deficiência desse componente e, consequentemente,
a uma ativação anormal da cascata.
Várias deficiências já foram descritas e geralmente são atribuídas à herança
genética ou mutação espontânea de algum gene. A deficiência de complemento
mais descrita é a do componente C2 e a deficiência de C3 que está associada com
infecções bacterianas piogênicas frequentes.
Deficiências nas proteínas reguladoras estão associadas com ativação
anormal do complemento e anormalidades clínicas relacionadas. Por exemplo,
indivíduos deficientes em C1-INH possuem edema angioneurótico hereditário, cuja
manifestação clínica é o desenvolvimento frequente de edemas na pele e mucosas,
que duram de 24 a 72 horas.
O sistema complemento também pode estar associado a doenças quando
um sistema normal é ativado por estímulos anormais, como microrganismos
persistentes ou resposta humoral para antígenos próprios. Nesses casos, os efeitos
líticos e inflamatórios do complemento contribuem para o dano tecidual e doença
(LEÃO; JORGE, 2010).

UNIDADE 3 – IMUNOPROFILAXIA

Imunoprofilaxia é a prevenção de doenças através da imunidade conferida
pela administração de soros e vacinas. A imunoprofilaxia ativa se faz com vacinas,
enquanto a passiva se faz com soros (ZÖLLNER; JORGE, 2010).
A conservação de soros e vacinas depende de uma eficaz cadeia de
manutenção de temperatura adequada, desde sua produção até seu transporte e
aplicação. A maioria absoluta desses produtos necessita ser conservada em
temperaturas de 2 a 8°C. Raros produtos podem ser também congelados (por
exemplo, a vacina do sarampo) ou liofilizados (febre amarela e brucelose bovina).

3.1 Vacinas
Vacinas são antígenos de várias categorias, capazes de estimular no
organismo que os recebe um estado de resistência parcial ou total contra uma
determinada infecção. Vacinação é a imunização ativa, na qual a vacina (Ag)
consiste de uma suspensão de agentes infecciosos ou parte deles, administrados
para dar proteção contra doenças infecciosas.
O conhecimento da vacinoterapia vem de épocas remotas; povos da China e
índia inoculavam pus de variolosos contendo vírus da varíola, produzindo nos
inoculados uma doença relativamente benigna e com imunidade sólida.
Podemos dizer que os estudos sobre vacinação se iniciaram em 1721 com
Lady Wortley Montagu, que introduziu a variolização na Inglaterra. Lady Montagu
colhia material de pústula de casos não severos de varíola e os inoculava na pele
escarificada de indivíduos sadios. Esse método não era livre de riscos e
frequentemente causava ataques típicos de varíola, e em alguns casos o desfecho
era fatal. Havia, ainda, a possibilidade desses vacinados disseminarem a moléstia
na ausência de preocupações especiais.
Em 1798, Jenner, médico inglês, aproveitando-se da observação popular
corrente na época de que os ordenhadores que desenvolviam o quadro clínico
conhecido pelo nome de vaccinia ficavam mais tarde protegidos contra a varíola,

publicou seu trabalho de vacinação no homem com material colhido de pústulas de
vaccinia (cow-pox), doença viral que ocorre nos bovinos, de baixa infectividade para
o homem.
Pasteur (1879) verificou que culturas envelhecidas de Pasteurella multocida,
responsável pela cólera aviária em galinhas, não produziam a morte dessas aves e
protegiam-nas contra inoculações virulentas do mesmo agente recentemente
isolado. Esse mesmo autor, em 1881, trabalhando com o Bacillus anthracis tratado
com ácido fênico a certa temperatura, conseguiu atenuá-lo e imunizar bovinos e
ovinos contra o carbúnculo hemático. A essas culturas atenuadas, Pasteur
denominou vacina, como um tributo a Jenner, ampliando, assim, o significado do
termo. Em 1885, foi ainda Pasteur que demonstrou a possibilidade de proteger
homens e animais contra a raiva através da vacinação.
Em 1886, Solomon e Theobald Smith verificaram que também era possível
obter-se imunidade mediante injeção de microrganismos mortos, quando estudaram
uma doença de porcos, o paratifo, sendo seus resultados confirmados
posteriormente em doenças humanas, como a febre tifoide e a disenteria bacilar.
Wright demonstrou que suspensões de microrganismos mortos também podiam ser
usadas para o tratamento de doenças, abrindo, assim, o caminho da vacinoterapia
curativa (ZÖLLNER; JORGE, 2010).
Em 1890, Behring e Kitasato injetaramtoxina em doses subletais em
animais, descobrindo a anatoxina.
Em 1906, Calmette e Guerin, no Instituto Pasteur de Paris, conseguiram
uma amostra atenuada do bacilo da tuberculose após 230 passagens do bacilo da
tuberculose bovina em meio de cultura contendo batata biliada. Essa vacina, que
recebeu o nome de BCG (Bacilo de Calmette e Guerin), foi a primeira vacina
bacteriana usada em grande escala no homem.
Em 1931, Goodpasture abriu novo caminho cultivando vírus em ovos
embrionados e possibilitando, assim, o preparo de vacinas contra infecções virais.
Em 1949, Enders ampliou o campo descoberto por Goodpasture, replicando vírus
em cultura de tecidos.

Essa breve retrospectiva das pesquisas nos mostra que as descobertas e os
avanços foram mais rápidos se pensarmos em séculos e século desde que os
homens passaram a preocupar com as doenças que vieram dizimando milhares de
pessoas ao longo da existência humana, mas de certo ainda há muito a fazer, muito
a descobrir, principalmente mediante o desenvolvimento das novas tecnologias e
instrumentos que jamais suporíamos existir.
Quanto às vacinas, elas podem ser classificadas por sua constituição, pela
procedência, número de antígenos, vias de aplicação e apresentação.
1) Constituição
a) Vacinas vivas: preparadas com mutantes de microrganismos incapazes de
produzir doença, obtidos geralmente no laboratório pela subcultura, em
condições propícias à atenuação da virulência. Podem ser virais (poliomielite
tipo Sabin, febre amarela) ou bacterianas (BCG, carbúnculo); rubéola,
caxumba.
b) Vacinas mortas: representadas por suspensões de microrganismos mortos
pela ação de agentes físicos ou químicos ou de extratos purificados contendo
o antígeno estimulador. Podem ser: virais (antissarampo, poliomielite tipo
Salk) e bacterianas (coqueluche).
c) Toxoides ou Anatoxinas: produzidas a partir de exotoxinas bacterianas, que
mediante a ação combinada do formol e do calor transformam-se em produtos
inócuos, porém, dotados de plena capacidade antigênica. Ex: tétano, difteria.
2) Procedência
a) Autógenas: são preparadas com o agente infeccioso, bactéria ou vírus isolado
do próprio paciente, seja ele homem ou animal. Exemplo: contra furunculose
estafilocócica.
b) De estoque: são produzidas industrialmente com amostras padronizadas de
bactérias ou vírus. Estas são as rotineiramente usadas na profilaxia das
doenças infecciosas em medicina humana ou veterinária.
3) Número de antígenos

a) Simples: contém um único tipo de microrganismo ou seu produto. Exemplo:
vacina BCG.
b) Mistas: preparadas com mais de um tipo de microrganismo ou seu produto.
Exemplo: vacina tríplice bacteriana (tétano, coqueluche, difteria = DTP),
vacina tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola = SCR), quádrupla (DTP +
vacina contra HIB = Haemophilus infuenzae tipo B ou toxóides da difteria e
tétano + fração acelular de pertussis + Hepatite B + poliovírus inativado).
c) Polivalentes: preparadas com diferentes tipos do mesmo microrganismo.
Exemplo: vacina contra a poliomielite que é trivalente, isto é, preparada com
os tipos I, II e III do vírus da poliomielite ou pneumo heptavalente ou mesmo
23 valente (preparada com produtos de sete ou 23 sorotipos de
Streptococcus pneumoniae).
4) Vias de aplicação
a) Parenterais: são aplicadas por diversas vias, como por escarificação,
subcutânea, intramuscular e intradérmica.
b) Orais: utilizam a boca como via de administração.
c) Nasais e oculares: usadas principalmente em veterinária.
d) Endovenosas e intraperitoniais: utilizadas apenas para experimentos em
laboratório com animais.
5) Apresentação:
a) Líquidas: podem ou não ser adicionadas de adjuvantes, que são substâncias
minerais ou orgânicas inespecíficas do ponto de vista imunológico e que,
quando associadas a uma vacina, podem potencializar a resposta imune. A
vacina tríplice bacteriana (DTP) contém hidróxido ou fosfato de alumínio como
adjuvante.
b) Liofilizadas: também chamadas de vacinas secas. Geralmente, as vacinas
vivas são IiofiIizadas porque esse processo garante a viabiIidade mais
prolongada do microrganismo ou do imunógeno purificado. Exemplo: vacina
contra a brucelose, de uso em veterinária, que quando liofilizada pode ser

usada até dois anos após o preparo, enquanto que a mesma vacina, quando
líquida, tem um prazo de viabilidade de apenas três meses. Algumas vacinas
víricas também podem ser liofilizadas.
Segundo Zöllner e Jorge (2010) existem quatro requisitos indispensáveis das
Vacinas:
a) Inocuidade
Toda vacina deve ser, tanto quanto possível, inócua para o homem ou para
o animal que a recebe. Mesmo assim, as vacinas não são totalmente destituídas de
riscos, podendo provocar reações indesejáveis, que se manifestam desde uma
febrícula ou uma reação geral de indisposição até a possibilidade de acidente pós-
vacinal sério.
b) Pureza
As vacinas não devem conter substâncias estranhas ao substrato e que
possam determinar reações principalmente de natureza alérgica, graves, do tipo
anafilático. Deve-se ter cuidado com a seleção da amostra com a qual se vai
trabalhar, para que não aconteçam acidentes como o de Lubeck na Alemanha,
quando morreram 72 de 251 crianças vacinadas pelo BCG.
Na verdade, a bactéria com que se preparou a vacina não era o bacilo de
Calmette-Guerin, e sim uma amostra virulenta, de origem humana, devido a uma
troca de tubos no laboratório produtor.
c) Esterilidade
Diz respeito à presença de outros microrganismos na vacina. Para se
eliminar essa possibilidade, fazem-se provas semeando-se em meios de cultura
adequados que permitam o crescimento de bactérias e fungos, e inoculação em
ovos embrionados ou cultura de células para se detectar a presença de vírus.
d) Potência
Uma vacina, para proteger bem um indivíduo ou um animal, deve ser
preparada com amostra altamente imunogênica, ou seja, capaz de induzir a

formação de anticorpos específicos em níveis elevados e suficientes para tal
proteção.
3.2 Soros

Soroterapia é a utilização de soro, contendo anticorpos, como prevenção ou
tratamento de doenças infecciosas ou inativação de substâncias tóxicas (toxinas
bacterianas e venenos de animais). Os soros utilizados geralmente são humanos ou
de animais, contendo anticorpos contra determinado agente infeccioso, ou seus
produtos.
A imunização passiva teve, no passado, grande importância prática, que foi
diminuindo gradativamente com a descoberta dos antimicrobianos e sua aplicação
na terapêutica anti-infecciosa. Além disso, desenvolve-se grande número de vacinas
com as quais se faz a profilaxia das doenças infectocontagiosas.
No momento, a importânciada soroterapia reside em:
a) no combate às toxi-infecções como difteria e tétano.
b) aos acidentes motivados por mordidas de animais peçonhentos como
ofídios, aranhas e escorpiões.
c) às viroses, como raiva e hepatite.
Duas classes de soros são atualmente utilizadas para imunização passiva
em humanos: os soros hiperimunes heterólogos, que são obtidos geralmente em
animais, sendo mais usualmente utilizado o cavalo e o carneiro, e os concentrados
de imunoglobulina humana, que podem ser:
a) imunoglobulina imune – produto derivado do sangue, plasma ou soro
humano. Contém a maioria das imunoglobulinas (Acs) encontradas no sangue total.
b) imunoglobulina humana hiperimune (imunoglobulina específica) – contém
concentração maior de Ac específico para o agente em questão. São obtidas com
soro de convalescentes ou de indivíduos hiperimunizados com determinado material.
Evidentemente, o anticorpo ideal para ser usado em terapêutica é o
anticorpo homólogo, pois, como se sabe, o organismo reage contra a introdução de
proteínas estranhas à sua composição, eliminando-as. Quando se utiliza anticorpo

homólogo, a duração da imunidade passiva é condicionada apenas à vida média das
globulinas da espécie de que provém o anticorpo (13-16 dias para o homem).
Usando-se imunoglobulina heteróloga, intervém, ademais, a formação de anticorpos
contra a mesma, que determina sua rápida e total eliminação. Num indivíduo no qual
não tenha jamais sido injetado soro de cavalo, avalia-se em cerca de dez dias o
tempo de duração da imunidade passiva conferida pela injeção de anticorpos
daquela espécie de animal.
No caso dos soros, eles podem ser classificados quanto à espécie animal,
quanto ao número de anticorpos diferentes; quanto à especificidade e quanto à
apresentação:
a) Quanto à espécie animal
• Homólogos ou homógenos: tanto do doador como do receptor pertencem à
mesma espécie animal. Exemplos: o soro antitetânico obtido em cavalo para o
tratamento do tétano em cavalos; as imunoglobulinas humanas para serem
utilizadas no homem.
• Heterólogos: o doador e receptor pertencem a espécies diferentes.
Exemplo: soro antidiftérico preparado habitualmente em cavalos é heterólogo para o
homem.
b) Quanto ao número de anticorpos diferentes
• Monovalentes. Exemplo: soro antitetânico.
• Polivalentes: imunoglobulinas humanas são soros polivalentes, pois
possuem anticorpos contra diversas moléstias infecciosas (sarampo, poliomielite,
caxumba, coqueluche e outras). Exemplo: soro antiofídico é bivalente, pois contém
anticorpos contra veneno dos gêneros Bothrops e Crotalus.
c) Quanto à especificidade
• Antitóxicos. Exemplos: antidiftérico, antitetânico, antibotulínico.
• Antibacterianos. Exemplos: antipneumocócico, antimeningocócico. Estão
em desuso, devido ao uso de antibióticos.

• Antivirais. Exemplo: antirrábico. O soro antirrábico, quando precocemente
administrado e juntamente com a vacina, é de valor inestimável na profilaxia da
raiva. As imunoglobulinas humanas também são usadas como agentes antivirais.
• Antipeçonhentos ou antivenenosos. Exemplo: soro antiaracnídeo
(escorpião e aranha), soro antiofídico.
d) Quanto à apresentação:
Podem ser líquidos e liofilizados.
Os principais soros de uso corrente em seres humanos são:
a) Soro antitetânico (SAT)
• Prevenção e tratamento do tétano. A dose depende do tipo e condição do
ferimento.
• Heterólogo: purificado do soro de equinos hiperimunizados com toxóide
tetânico.
• Apresentação: líquida.
• Administração: intramuscular.
b) Imunoglobulina humana hiperimune antitetânica:
• Tratamento do tétano quando há hipersensibilidade a soro heterólogo
específico ou não.
• Plasma de doadores selecionados (submetidos recentemente à imunização
ativa contra tétano e com altos títulos de anticorpos).
• Dose depende do motivo e indicação.
• Apresentação: líquida ou liofilizada.
• Administração: intramuscular.
c) Soro antirrábico (SAR)
• Profilaxia da raiva humana pós-exposição. A indicação depende da
natureza da exposição, tipo e condição do animal.

• Heterólogo: solução concentrada e purificada do soro de equinos
imunizados com antígenos rábicos.
• Apresentação: líquida.
• Administração: intramuscular (se possível, a maior parte da dose em torno
da lesão).
d) Imunoglobulina humana antirrábica (lGHAR)
• Substituir o SAR quando há hipersensibilidade a soro heterólogo específico
ou não.
• Plasma de doadores selecionados (imunizados recentemente com Ag
rábicos).
• Apresentação: liofilizada.
• Administração: intramuscular (se possível, a maior parte da dose em torno
da lesão).
e) Soro antidiftérico (SAD)
• Tratamento da difteria (parte mais importante do tratamento, inativação
rápida da toxina diftérica circulante).
• Deve ser administrado o mais precocemente possível.
• Não age na toxina impregnada nos tecidos.
• Heterólogo: purificado do soro de equinos hiperimunizados com a toxina
diftérica.
• Apresentação: líquida.
• Dose: de acordo com a forma e a gravidade clínica da difteria.
• Administração: intramuscular, mais raramente endovenosa.
f) Imunoglobulina humana antivaricela zoster (IGHAVZ)
• Comunicantes suscetíveis ao vírus varicela zoster em situação epidêmica
de risco (até 96 horas da ocorrência do contato).

• Indicada para crianças e adultos imunocomprometidos; grávidas; recém-
nascidos de mães que tiveram varicela desde cinco dias antes até 48 horas depois
do parto; recém-nascidos prematuros (28 semanas ou menos de idade gestacional
ou menos de 1 Kg de peso ou prematuros de maior idade gestacional cujas mães
nunca tiveram varicela).
• Solução concentrada e purificada de anticorpos, a partir de hemoderivados
de plasma de doadores selecionados (convalescentes de varicela zoster com altos
títulos de anticorpos específicos).
• Apresentação: líquida.
• Administração: intramuscular.
g) Imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHAHB)
• Pessoas não vacinadas após exposição ao vírus da Hepatite B (HB).
• Indicada para recém-nascidos de mãe HBsAg positiva* (+ para Ag de
superfície de HB); acidente com ferimento mucoso ou cutâneo com sangue positivo
para HBsAg; contato sexual com pessoa HBsAg positiva; vítima de abuso sexual* (*
iniciar também esquema de vacinação).
• Plasma de doadores selecionados (submetidos recentemente à imunização
ativa contra HB com altos títulos de anticorpos específicos anti HBsAg).
• Apresentação: líquida.
• Administração: intramuscular.
h) Soros contra animais peçonhentos
• Pessoas após exposição (acidentes em geral mais graves em menores de
sete e maiores de cinquenta anos).
• Soros para acidentes comserpentes (muito comuns no Brasil e de alta
gravidade).
• Polivalentes (antibotrópico/anticrotálico e antibotrópico/antilaquético).
• Soro antiescorpiônico.
• Soro antiaracnídeo.

• Heterólogos (purificados do soro de equinos hiperimunizados com venenos
específicos preparados com quatro gêneros de serpentes peçonhentas, três gêneros
de aranhas e escorpiões).
• Dose depende de cada caso.
.• Apresentação: líquida.
• Administração: EV (se não for possível subcutânea = SC).
Cabe lembrarmos que a aplicação de soros heterólogos pode causar efeitos
colaterais locais e gerais em alguns indivíduos. As reações locais se manifestam por
dor, edema e fenômeno de Arthus. Nas reações gerais destacam-se febre, discreta
hipotensão, hipersensibilidade com fenômeno de anafilaxia grave, podendo culminar
com choque quase sempre fatal, mesmo em indivíduos que não contam história de
inoculação anterior com a proteína do animal que recebeu.
Pode ocorrer, também, doença do soro, que se traduz por febre, dores
articulares e urticária, entre oito dias a três semanas após a inoculação (ZÖLLNER;
JORGE, 2010).

UNIDADE 4 – IMUNOHEMATOLOGIA

Os glóbulos vermelhos humanos têm em sua membrana muitas substâncias
antigênicas. O sistema antigênico mais importante é representado pelo sistema
ABO. Quase todos os glóbulos vermelhos podem ser classificados dentro desse
sistema em um dos quatro grupos ou tipos: A - B - AB e O.
A identificação dos antígenos dos glóbulos vermelhos é feita por anticorpos
tipo aglutininas, naturalmente encontrados no soro. Assim, os indivíduos do tipo ‘A’
têm antígenos ‘A’ nos eritrócitos e aglutininas naturais no soro, contra eritrócitos tipo
‘B’; os do tipo ‘B’ têm nos eritrócitos antígenos ‘B’ e no soro anticorpos naturais tipo
aglutininas, contra eritrócitos do tipo ‘A’; o soro dos indivíduos do grupo ‘AB’ não
contém tais anticorpos ou aglutininas e o soro dos indivíduos ‘O’ tem anticorpos tipo
aglutininas antieritrócitos ‘A’ e também aglutininas antieritrócitos ‘B’. A tabela abaixo
resume estes dados:
Eritrócito Soro de tipagem Anticorpo no soro
Anti A Anti B
A + - Anti-B
B - + Anti-A
AB + + Ausentes
O - - Anti-B e Anti-A

O sistema ABO, o mais importante, apresenta transmissão genética tipo
mendeliana dominante sendo sua expressão representada por 2 genes, 1 herdado
do pai e outro da mãe. Há três alelos A, B e O para cada dois lócus genéticos. A e B
são dominantes (MOURA et al., 2008). Assim, o indivíduo de tipo ‘A’, ele pode ter
um ou dois genes ‘A’. Se ele tiver somente um tipo ‘A’, o outro será ‘O’.

A tabela a seguir mostra exemplos de hereditariedade dentro do sistema
ABO.
Resultado de cruzamentos com AB
Fenótipo Genótipo Genótipo Fenótipo
A AO AA AB
AO BO
A, B, AB
A AA AA AB A, AB
A, B
O OO AO BO
B BO AB BB
AO BO
A, B, AB
B BB AB BB B, AB
Fonte: Moura et al. (2008, p 387).

Outros sistemas de grupos sanguíneos são conhecidos e outros ainda estão
sendo descobertos quando o soro de um paciente não reage com nenhum dos
antígenos conhecidos, ou seja, com um “painel de glóbulos vermelhos humanos”.
O segundo sistema de grupo sanguíneo mais importante é chamado sistema
Rh ou Rhesus.
Diferente do sistema ABO, os anticorpos deste sistema são produzidos por
sensibilização e não naturalmente. Tem moléculas de menor tamanho (7S) do que
as aglutininas ABO (17S macroglobulina).
Existem no sistema Rh três antígenos: C, D, E, sendo o antígeno D o mais
importante. Todos esses antígenos como no sistema ABO são determinados por
dois genes em cada glóbulo vermelho.
Cada gene é mais complexo pois é expresso por três lócus e muitos alelos
para cada um desses lócus. Para o lócus D, temos dois alelos importantes D e d, C
e c para o lócus C e E e e para o lócus E. Os antígenos designados pela letra
maiúscula são os dominantes como no genótipo: CD e/cD e com fenótipo CD e.
Outros sistemas conhecidos são: MNSs, li, P, Lewis, Kell, todos importantes,
principalmente nas sensibilizações por transfusões.
Abaixo temos o método para determinação dos Grupos Sanguíneos –
Sistema ABO:
Material e reagentes

1 - Soro aglutinante anti-A (soro anti-A).
2- Soro aglutinante anti-B (soro anti-B).
3- Suspensão de glóbulos vermelhos conhecidos, do grupo A (suspensão de
3 a 5% em salina a 0,85% = susp. de g.v.A.).
4 - Suspensão de glóbulos vermelhos conhecidos do grupo B (suspensão de
3 a 5% em salina a 0,85% = susp. de g.v.B.).
5 - Lâminas ou tubos de ensaio de 75 x 100 mm.
6 - Centrífuga para 1.000 a 3.000 r.p.m.
7 -Salina a 0,85%.
Método
a. Centrifugar o sangue colhido com anticoagulante, separando o plasma
dos glóbulos.
b. Transferir o plasma para outro tubo.
c. Preparar uma suspensão de 3 a 5% dos glóbulos, com salina a 0,85%
(susp. de g.v.).
d. Colocar em 4 tubos ou lâminas de vidro, uma gota do antissoro e
acrescentar uma gota de suspensão de g.v.
Com um pequeno bastão (de vidro) misturar as duas gotas e observar
macroscopicamente contra um fundo claro, após dois a três minutos.
Se em tubos, estes devem ser agitados delicadamente, depois centrifugados
a 1000 rpm por 1 minuto.
Veja o esquema abaixo:
Tubo Paciente Conhecido
1 2 gotas de susp. de g.v. + 2 gotas do soro anti-A
2 2 gotas de susp. de g.v. + 2 gotas do soro anti-A
3 2 gotas do plasma + 2 gotas de susp. de g.v. A
4 2 gotas do plasma + 2 gotas de susp. de g.v. B

Resultados:
Soro anti-A Soro anti-B Glóbulos A Glóbulos B Grupo
sanguíneo
- - + + = O
+ - - + = A
- + + - = B
+ + - - = AB
+ aglutinação - ausência de aglutinação

Os anticorpos assim identificados são chamados completos (frequentemente
IgM) e requerem apenas as células e salina para a reação. Os anticorpos anti-A e
anti-B são de variedade incompleta (frequentemente IgG) e requerem albumina ou
soro antiglobulinas ou ainda enzimas proteolíticas para desenvolver a reação.
Obs.: Podem ocorrer erros que falseiam a tipagem sanguínea, dependentes
principalmente de suspensões muito concentradas de glóbulos vermelhos,
antissoros fracos ou mesmo pseudoaglutinações que ocorrem em doenças
infecciosas devidas à presença de proteínas anormais.
Quando se determina o grupo sanguíneo dos glóbulos do cordão umbilical
em recém-nascido, devemos ter o cuidado de lavar os eritrócitos 5 vezes em salina
para evitar pseudoaglutinações. Sendo que, os antissoros, bem como os glóbulosa
serem usados nas reações, devem ser de boa procedência (MOURA et al., 2008).

UNIDADE 5 – DIAGNÓSTICO IMUNOSOROLÓGICO PARA
DOENÇAS INFECTO-PARASITÁRIAS

5.1 O emprego dos testes sorológicos
O diagnóstico sorológico das doenças transmissíveis consiste na
investigação da infecção no indivíduo ou na população, mediante a detecção,
quantificação e caracterização de variáveis (imunoglobulinas, antígenos, citocinas)
presentes no plasma/soro sanguíneo ou em outros materiais biológicos, tais como
amostra fecal, urina, saliva, escarro ou tecidos (TEVA; FERNANDEZ; SILVA, 2009).
O desenvolvimento de novas informações científicas está relacionado com
os progressos na metodologia pelo desenvolvimento de novos procedimentos, novas
técnicas ou instrumentos. Os primeiros métodos de identificação e medida de
imunoglobulinas foram desenvolvidos por Von Behring & Kitasato, influenciados
pelos experimentos de Pasteur sobre a Teoria dos Germes, ao encontrarem no soro
de animais imunizados contra difteria e tétano, substâncias neutralizantes e
específicas que denominaram anticorpos.
As pesquisas desenvolvidas por vários cientistas se voltaram imediatamente
para a caracterização bioquímica dessas substâncias neutralizantes e o
desenvolvimento de técnicas capazes de induzir a formação de elevadas
concentrações de anticorpos em animais de laboratório. Este foi o período fundador
do diagnóstico sorológico.
Os testes sorológicos vêm sendo constantemente empregados para auxiliar
na confirmação diagnóstica das suspeitas clínicas de infecções, permitindo a
obtenção de resultados em curto espaço de tempo, em função de algumas
características que incluem a simplicidade de execução, baixo custo operacional e a
possibilidade de automação. Suas contribuições, entretanto, são inestimáveis,
principalmente quando o patógeno, ou seus produtos, dificilmente podem ser
demonstrados nos fluidos biológicos ou na estrutura hística do hospedeiro.
Teva, Fernandes e Silva (2009) explicam ainda que estes métodos são
utilizados na qualificação e quantificação de diversos componentes, incluindo

antígenos, anticorpos, imunocomplexos, enzimas e hormônios, entre outras
moléculas relacionadas ao processo inflamatório. O conhecimento dos fundamentos
gerais para adequada aplicação e criteriosa interpretação dos resultados exige que
estas técnicas sejam realizadas por profissionais bem treinados, a fim de se prevenir
a ocorrência dos falsos resultados, que conduzem para o diagnóstico e tratamento
incorretos dos pacientes.
Pois bem, feitas as devidas considerações iniciais, vamos partir para a
classificação ou tipos dos métodos sorológicos que podem ser qualitativo ou
quantitativo.
Enquanto o método qualitativo indica uma resposta do tipo ‘ou tudo ou nada’,
por exemplo: aglutinou ou não aglutinou, infectado ou não infectado, o ensaio
quantitativo mede a concentração de antígeno ou anticorpos, podendo ser expressa
sob a forma de cruzes, titulações, densidades óticas em reações fotocolorimétricas
ou outras unidades de medida que se aplicam. A expressão do resultado sob a
forma de cruzes, ou por titulações, que correspondem a maior diluição em que ainda
se observa a reação antígeno-anticorpo, é bastante subjetiva, por retratar a
intensidade de uma reação determinada visualmente por critérios pessoais. A
utilização de aparelhos que realizam a leitura automática das reações sorológicas
traduz em números os resultados obtidos de maneira visual, reduzindo, por um lado,
a probabilidade dos erros, mas por outro, elevando (em alguns casos) o custo do
exame laboratorial (TEVA; FERNANDEZ; SILVA, 2009).

5.2 Diagnóstico individual e coletivo
O indivíduo sintomático ou assintomático com níveis de anticorpos
específicos detectáveis é denominado soropositivo. Aquele que não possui
anticorpos detectáveis é o soronegativo. No caso do indivíduo diagnosticado
soronegativo (em uma primeira análise), que ao reavaliar a primeira amostra junto
com uma segunda, de coleta mais recente (processo conhecido como sorologia
pareada), e no caso de resultado da primeira amostra se repetir e a segunda resultar
positiva, diz-se que ocorreu soroconversão.

O diagnóstico individual normalmente se realiza com a finalidade de elucidar
processos patológicos com sinais e sintomas comuns a várias doenças,
procedimento este denominado diagnóstico diferencial.
Como exemplos, podem-se distinguir sorologicamente doenças como a
leishmaniose tegumentar difusa e a hanseníase lepromatosa, a leishmaniose
visceral e a hepatite viral, a hepatite B e a hepatite C, a toxoplasmose e a rubéola,
entre outras.
Em algumas situações, torna-se importante determinar a fase clínica da
doença, principalmente aquelas em que os patógenos possuem habilidade para
atravessar a barreira placentária e gerar embriopatias ou fetopatias.
A presença de anticorpos específicos é uma evidência da exposição atual ou
anterior aos agentes infecciosos, caracterizada pela diversidade funcional das várias
classes de imunoglobulinas e a ordem em que se apresentam nos fluidos biológicos.
Determinada por fatores genéticos, a IgM, regra geral, é a primeira a
apresentar níveis que possibilitam a detecção após estímulo imunogênico e
caracterizar fase inicial na maioria das infecções. O seu decréscimo é compensado
pelo surgimento da IgG, normalmente encontrada ao final de um processo agudo,
permanecendo durante a fase crônica, e podendo ser detectada durante longo
período no plasma do hospedeiro, mesmo após a cura, como imunoglobulina de
memória.
Normalmente, nas solicitações de exame laboratorial, pedem-se a pesquisa
de IgM e IgG específicas. Porém, em infecções recentes por Toxoplasma gondii ou
por citomegalovírus, a IgM e IgG podem eventualmente resultar negativas, mas a
IgA positiva pode corrigir falhas no diagnóstico. Por estas razões, imunoglobulinas
como a IgE e a IgA específicas têm sido pesquisadas e utilizadas com maior
precisão na determinação de fase inicial das infecções, uma vez que possuem vida
média menor e permanecem na circulação após o início do processo infeccioso, por
um período ainda mais curto que o da IgM.
Os testes sorológicos são também utilizados para verificação do potencial de
virulência e de invasividade dos enteroparasitos. A Entamoeba histolytica, por
exemplo, enquanto parasita o lume intestinal, parece não induzir, ou pouco induz, a

formação de anticorpos específicos. Por outro lado, a ulceração, a penetração
tecidual e a consequente multiplicação e disseminação deste parasito no
hospedeiro, pode proporcionar elevados títulos de IgG antiameba no plasma
sanguíneo, facilmente detectáveis.
Além das imunoglobulinas,as Proteínas de Fase Aguda (PFA), presentes
normalmente em baixas concentrações no plasma sanguíneo, alteram-se em
resposta aos estímulos inflamatórios após lesão tecidual ou infecção. Em linhas
gerais, as PFA constituem um vasto número de proteínas plasmáticas de origem
hepática, cuja síntese aumenta em 25% ou mais e podem ser classificadas em
função do incremento de sua produção após estímulo inflamatório.
Tradicionalmente, a quantificação da Proteína C Reativa (PCR) na prática clínica
tem vários objetivos, entre eles, a avaliação da extensão e a atividade da
inflamação, o que permite o acompanhamento do processo patológico, diferenciação
entre doença inflamatória e não inflamatória e estimativa de seu respectivo
prognóstico.
Os testes sorológicos também são utilizados para selecionar doadores e
receptores de sangue e de órgãos, não só no contexto de quem desempenha a
determinação de grupos sanguíneos ou antígenos de histocompatibilidade, como
também para quem se compromete na detecção e prevenção de doenças
infecciosas transmissíveis por meio da transfusão sanguínea e hemoderivados,
como tecidos e órgãos transplantados.
No Brasil, o Ministério da Saúde estabeleceu estratégias de controle
apoiadas na triagem clínica, epidemiológica e sorológica para prevenção das
doenças transfusionais, que incluem a doença de Chagas, a sífilis, as hepatites B e
C, a síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA/AIDS), o vírus da leucemia T do
adulto (HTLV-I e II), em todo o território nacional, e a malária, em regiões
endêmicas. As condições que constituem contraindicação absoluta para doação de
órgãos, relacionadas às doenças infecciosas, além das empregadas na prevenção
de doenças transmissíveis por meio da transfusão sanguínea e hemoderivados,
incluem avaliação laboratorial de septicemia bacteriana ou fúngica, ativa.

As moléculas liberadas pelo parasito e os anticorpos correspondentes
encontrados no hospedeiro são chamados de marcadores sorológicos. Estes
marcadores podem ser utilizados para avaliar o prognóstico de doenças e alguns
marcadores indicam evolução para cura, enquanto outro agravamento. Baseando-se
nestes princípios, pode-se avaliar a eficácia terapêutica.
Os anticorpos protetores, induzidos por parasitos em processos infecciosos
ou por vacinas, podem ser pesquisados e utilizados como marcadores para avaliar a
imunidade específica, naturalmente adquirida ou artificialmente induzida por vacinas.
Os testes sorológicos realizados em paciente pré-natal são de fundamental
importância na pesquisa de doenças congênitas, como a toxoplasmose, a sífilis, a
citomegalia, entre outras; e na avaliação da imunidade específica, principalmente
para doenças imunopreviníveis com a aplicação de vacinas (hepatite B, rubéola,
difteria, tétano).
A aplicação dos testes sorológicos em inquéritos epidemiológicos denomina-
se soroepidemiologia e serve para estimar a soroprevalência, que corresponde ao
número de indivíduos positivos em um período de tempo determinado, sem distinguir
os casos novos dos antigos. Como a soroprevalência está intimamente relacionada
com a taxa de infecção e a permanência dos anticorpos circulantes, este indicador
auxilia nos seguintes propósitos em relação às doenças infectoparasitárias:
 estabelecer prevalência sorológica;
 identificar os principais problemas sanitários;
 estabelecer prioridades de vacinação;
 demarcar a distribuição e verificar a erradicação de doenças;
 verificar a reintrodução de doenças em áreas consolidadas;
 determinar a periodicidade das epidemias;
 avaliar as campanhas de vacinação;
 investigar enfermidades descobertas recentemente (doenças emergentes), e;
 estimar as perdas econômicas atribuídas à enfermidade.

Testes sorológicos também são aplicados na análise do conteúdo intestinal
de insetos hematófagos, para identificação das fontes alimentares dos vetores
envolvidos na transmissão de doenças. Estabelecer o padrão alimentar dos insetos
hematófagos é de grande importância para o entendimento de sua biologia, além de
possuir valor fundamental para a Saúde Pública, no delineamento de estratégias de
controle de vários agravos gerados por esses vetores (TEVA; FERNANDEZ; SILVA,
2009).

5.3 Técnicas imunossorológicas
A pesquisa laboratorial da resposta imune pode ser empregada para a
verificação da resposta humoral e da resposta celular. A pesquisa da resposta
humoral pode ser realizada de duas maneiras. Uma dessas maneiras refere-se ao
emprego de anticorpos específicos para identificar um antígeno parasitário ou outras
substâncias que desempenham o papel de antígenos na reação, tais como drogas,
hormônios, ácidos nucléicos, citocinas, receptores de células, etc. Uma outra
maneira é a detecção de anticorpos específicos na amostra a ser testada, passível
de determinar se um indivíduo foi exposto a um organismo específico. A medida das
interações entre antígeno-anticorpo com o propósito de diagnóstico é conhecida
como imunosorologia (TEVA; FERNANDEZ; SILVA, 2009).
Conforme Jorge (2010, p.317),

Ag e Ac correspondentes interagem por meio de forças reversíveis não
covalentes para formar os complexos antígeno-anticorpo. Essa união do Ag
com Ac ocorre através de pontes de hidrogênio, ligações eletrostáticas,
forças de van der Waals e propriedades hidrofóbicas (JORGE, 2010, p.
317).

Assim, as técnicas imunossorológicas fundamentam-se na natureza da
interação antígeno-anticorpo, nas quais podem expressar-se de duas formas
distintas, em decorrência da utilização de imunorreagentes livres de marcação ou de
reagentes marcados.
As técnicas em que não se empregam marcadores demonstram-se por
fenômenos visíveis. Portanto, ao se combinar anticorpos com antígenos solúveis, os

complexos resultantes podem formar precipitados insolúveis. Se os antígenos são
particulados (bactérias, protozoários, hemácias), os anticorpos os aglutinam. Se o
anticorpo pode ativar a via clássica do sistema complemento e o antígeno se
encontra em uma superfície celular, o resultado pode ser a citólise. As técnicas que
empregam imunorreagentes marcados caracterizam-se pela simples combinação do
antígeno com o anticorpo, necessitando que um deles esteja marcado
convenientemente. O imunorreagente pode ser marcado com corantes fluorescentes
ou quimioluminescentes, radioisótopos, enzimas, ouro ou prata coloidais, entre
outros marcadores (TEVA; FERNANDEZ; SILVA, 2009).
Vamos analisar algumas destas reações?

5.3.1 Reações de aglutinação
A aglutinação é a formação de redes de células ou partículas inertes (látex
ou gelatina), interligadas por pontes moleculares de anticorpos, que se combinam
simultaneamente com dois determinantes antigênicos nas superfícies de células ou
partículas adjacentes (TEVA; FERNANDEZ; SILVA, 2009).
Explicando melhor:
Quando uma suspensão de partículas (Ag particulado), que apresenta
determinantes antigênicos em suasuperfície, é misturada com o antissoro específico
(Ac), formam-se grumos mais ou menos volumosos, que logo sedimentam no fundo
do tubo. Ocorre com bactérias, hemácias, leucócitos e outras células. Quando se
empregam hemácias, esse processo é denominado hemaglutinação. Se a reação
ocorrer com determinantes antigênicos naturais de microrganismos ou células, a
aglutinação é chamada de ativa ou direta. Quando se utilizam de partículas inertes
(látex) ou hemácias revestidas de antígenos, a reação é chamada aglutinação
passiva ou indireta. Teoricamente, ocorre a formação de mosaico entre os
anticorpos e o antígeno JORGE (2010).
Na reação de aglutinação direta ocorre a formação de agregados
suficientemente grandes que ocorre entre partículas insolúveis, em sua forma
íntegra ou fragmentada, contendo antígenos naturais de superfície. Hemácias,
bactérias, fungos e protozoários podem ser aglutinados diretamente por anticorpos,

os quais, sendo bivalentes, formam pontes, ligando determinantes antigênicos nas
superfícies de partículas vizinhas. Para se detectar anticorpos específicos, diluições
seriadas das amostras são postas para reagir junto a uma quantidade constante de
antígeno. Após um período de incubação, a reação se concretiza, conforme mostra
a ilustração abaixo e o resultado é geralmente expresso como título da amostra, ou
seja, a máxima diluição em que ocorre aglutinação.
Representação esquemática da reação de aglutinação direta

Na reação de inibição da aglutinação direta de hemácias por antígenos
virais, diversos antígenos virais encontram receptores na superfície de hemácias,
principalmente hemácias aviárias, e induzem sua aglutinação. Esta propriedade
particular de muitos vírus é aproveitada para a titulação de anticorpos produzidos
contra esses antígenos virais, na vigência dos processos infecciosos ou na
convalescença, para fins diagnósticos e de segmento evolutivo.
Todas as reações de inibição baseiam-se na competição, seja de dois
determinantes antigênicos semelhantes por um mesmo sítio de combinação ou de
dois anticorpos diferentes por um mesmo determinante antigênico.
A reação se efetua entre os imunorreagentes que formam o composto mais
estável. Neste caso, o soro do paciente, contendo anticorpos específicos, em
diluição seriada, é misturado a quantidades fixas de antígeno viral padronizado,
sendo incubado a 37ºC e, em seguida, as hemácias são adicionadas. Verifica-se até
qual diluição houve neutralização, ou seja, inibição da propriedade aglutinante para
hemácia.
Na reação de aglutinação passiva de hemácias e suportes inertes, a reação
se baseia na aglutinação de hemácias ou de partículas inertes (látex, gelatina) que
funcionam como suporte, recobertas por um antígeno específico solúvel, em
presença de amostra de soro ou plasma contendo os anticorpos correspondentes. A

formação de pontes de anticorpos entre as partículas adjacentes indica a ocorrência
da reação.
Temos também a reação de inibição passiva de partículas inertes (látex), ou
seja, partículas de látex tendo antígenos ancorados à sua superfície podem ser
aglutinadas pela formação de ponte anticórpica, do mesmo modo que a aglutinação
direta de hemácias, como já foi exposto. No entanto, ao se misturar antígenos
solúveis aos soros contendo anticorpos, haverá bloqueio dos sítios de combinação
das moléculas de anticorpo e inibição da aglutinação (TEVA; FERNANDEZ; SILVA,
2009).

5.3.2 Reações de precipitação - imunodifusão
Basicamente quando Ag e Ac são solúveis, ocorre a formação de
precipitação quando o Ag reage com a Ac. O Ag tem que possuir dois ou mais
determinantes antigênicos, que irão reagir com moléculas bivalentes (ou mais) de
anticorpo.
São reações que podem ocorrer em meio líquido ou sólido. Na primeira
possibilidade o antissoro em meio líquido é colocado em tubo de ensaio, e a seguir,
cuidadosamente o antígeno também em meio líquido. Ocorrerá a formação de um
disco de precipitação na interface antígeno antissoro.
Conhecida também como técnica da precipitina ou técnica do anel, a reação
de precipitação em meio líquido (ilustrada a seguir) consiste em se colocar em tubos
de ensaio ou em tubos capilares uma solução de anticorpos conhecidos (soro
hiperimune) e sobre ela se adicionar, cuidadosamente, a solução antigênica que se
deseja pesquisar, de modo a constituir-se uma interface entre ambas. As moléculas
da solução antigênica irão difundir-se através da outra solução, formando um
gradiente de concentração. Ao nível em que a equivalência antígeno/anticorpo for a
ideal, se formará uma faixa de precipitado visível (um anel de turvação branco
leitoso na interface).

Imunodifusão em meio líquido (Teste de Precipitina)

Na precipitação em meio sólido, as reações que acontecem são chamadas
de imunodifusão e podem ser simples, quando o Ag ou o Ac permanecem fixos,
enquanto o outro reagente se move e forma precipitado com ele; ou duplas, quando
a Ag e o Ac se movem um em direção ao outro. Ambas podem ser lineares ou
radicais. Uma importante aplicação da imunodifusão é a quantificação de
imunoglobulinas séricas.
Podemos provocar também a reação de imunodifusão simples em meio
semissólido. Neste sistema, também chamado imunodifusão unidirecional ou técnica
de Oudin, a solução antigênica é sobreposta a uma coluna de ágar, em um tubo de
35 a 45 mm de altura contendo o soro hiperimune. As moléculas de antígeno
penetram no gel e se difundem com velocidade característica para cada espécie
molecular (coeficiente de difusão) influenciada pela concentração do gel. Ao final de
certo tempo de difusão, que em geral é de uma semana, cada antígeno terá
formado, com o seu anticorpo correspondente, um disco ou zona de precipitação
(TEVA; FERNANDEZ; SILVA, 2009).

5.3.3 Reação de imunoeletroforese
A imunoeletroforese, também conhecida como Método de Grabar e Williams,
é uma técnica de imunoprecipitação em meio gelatinoso que combina a eletroforese
com a imunodifusão radial. A técnica é realizada em duas etapas: na primeira, os
antígenos são fracionados por eletroforese, enquanto na segunda etapa, ocorre a
difusão dos antígenos contra o antissoro específico, presente nas canaletas abertas

no gel. A reação antígeno-anticorpo nesse sistema é evidenciada pela formação de
linhas ou bandas de precipitação no gel, correspondendo cada banda a um
complexo imune específico.
Uma variante seria a reação de imunoeletroforese unidimensional simples,
também conhecida como eletroforese de foguete ou técnica de Laurell, que utiliza
antissoro específico para o antígeno, ou o anticorpo que se quer quantificar,
incorporado ao gel de agarose, que é colocado em lâminasde vidro. Assim como na
técnica de Grabar e Williams, o pH do gel é determinado de modo que a molécula a
ser analisada fique com carga negativa, migre para o polo positivo e a substância
incorporada não migre ao gel. As amostras a serem quantificadas, bem como os
controles, são distribuídas em pequenos orifícios do gel e submetidas à eletroforese.
A partir dos orifícios de aplicação, formam-se cones de precipitação, cujas
extensões variam de acordo com as concentrações das substâncias pesquisadas. O
padrão de precipitação se assemelha a um foguete, por se formar nas margens
laterais do curso da migração eletroforética, até que se esgote a substância em
análise, resultando na convergência das margens laterais em forma de ponta.
Ainda cabe falar da reação de contraimunoeletroforese ou
eletroimunodifusão dupla unidimensional. Nesta técnica, antígenos e anticorpos
migram por eletroforese, simultaneamente, em direções opostas, a partir de orifícios
separados do gel, no mesmo eixo, resultando na precipitação no ponto de encontro
dos imunorreagentes entre os orifícios. Para a realização deste método, antígenos e
anticorpos devem apresentar diferentes mobilidades eletroforéticas. Os anticorpos
possuem propriedades de migrar para o polo negativo (cátodo) em um campo
elétrico, enquanto os antígenos devem ser previamente tratados com solução
tampão de pH adequado para otimizar os efeitos eletroendosmóticos que orientem
sua migração para o polo positivo (ânodo). Este fenômeno pode ser induzido com o
uso de tampões alcalinos. Este método permite a realização de várias análises em
uma única lâmina, fornece resultados mais rápidos e mais sensíveis que a
imunodifusão convencional e pode ser realizado em outros suportes, como o acetato
de celulose (TEVA; FERNANDEZ; SILVA, 2009; JORGE, 2010).

5.3.4 Reações de fixação do complemento
Essa reação parte do princípio de que, quando ocorre a reação
Ag+Ac+Complemento, o mesmo é fixado, portanto, utilizado, não ocorrendo a
segunda parte da reação. Embora tenha sido muito utilizada no radiodiagnóstico da
sífilis, proposta por Wasserman, em 1906, hoje tem sido substituída por outras
reações.
Na primeira parte da reação, adicionando-se a um soro desconhecido
determinado Ag A e complemento (C), pode ocorrer: a) o soro contém Acs (anti-A),
portanto o C foi fixado; ou, b) o soro não contém Acs, portanto o C não foi utilizado.
Na segunda Parte da Reação: a) ausência do complemento + hemácias de
carneiro + soro de coelho anti-hemácias de carneiro = não ocorre a reação
(ausência de hemólise); b) complemento + hemácias de carneiro + soro de coelho
anti-hemácias de carneiro = reação de hemólise.
Ao se pesquisar a presença de anticorpos em fluídos biológicos, a ausência
de lise do sistema hemolítico indica a sua presença na amostra, pois como os
principais componentes do sistema complemento foram consumidos na lise do
imunocomplexo inicial, não estarão disponíveis para a lise do sistema hemolítico e a
reação será positiva.
Tanto os anticorpos como os antígenos devem ser destituídos de atividade
anticomplementar para não ativar o complemento, independentemente do
imunocomplexo. O complemento é obtido de soro de cobaia, colhido e estocado de
maneira apropriada para preservar a atividade hemolítica.

5.3.5 Reação de imunofluorescência
A técnica de imunofluorescência foi descrita pela primeira vez por Albert H.
Coons e seus colaboradores, em 1941. Estes pesquisadores objetivavam empregar
corantes em técnicas sorológicas e utilizaram para isso, além dos corantes comuns,
radicais fluorescentes.
Neste período, já era conhecida a capacidade dos anticorpos de se ligarem
a radicais químicos sem perder sua característica de reconhecimento e ligação aos

antígenos. Já haviam sido descritos trabalhos utilizando conjugados de anticorpos e
corantes em técnicas de aglutinação. O produto resultante desta conjugação não só
mantinha suas propriedades aglutinantes originais como ainda coloria os grumos
aglutinados. Porém, esta coloração foi considerada de fraca intensidade, o que levou
Coons a optar pelos corantes fluorescentes.
Uma das grandes vantagens da técnica é a intensa luminosidade emitida por
quantidades muito pequenas de corantes fluorescentes, permitindo identificar
estruturas fluorescentes entre várias outras estruturas presentes em cortes de
tecidos ou esfregaços.
A técnica de imunofluorescência representou um grande avanço no
imunodiagnóstico, principalmente no que diz respeito à sorologia. Até a elaboração
deste método, as reações ocorridas entre antígeno e anticorpo só podiam ser
evidenciadas através de reações secundárias, como a precipitação ou a aglutinação,
que geram fenômenos decorrentes da formação de imunocomplexos em grande
quantidade ou utilizando partículas relativamente grandes. Uma das vantagens da
imunofluorescência foi o fato de ter maior sensibilidade que os métodos existentes
na ocasião, permitindo distinguir uma única célula bacteriana corada por
fluoresceína entre 107 bactérias não coradas.
 Luminescência é o nome dado ao fenômeno de algumas substâncias
possuírem capacidade de armazenar energia luminosa e liberá-las mais
tarde.
 Se a substância é capaz de armazenar e emitir luminescência por períodos
mais longos, chama-se então fosforescência.
 Se o período de emissão da luminosidade é mais curto, chama-se a isso
fluorescência.
Entre os corantes fluorescentes mais utilizados destacam-se a rodamina
(isotiocianato de tetrametil rodamina – TRICT) e a fluoresceína (isotiocianato de
fluoresceína – FITC), esta última supera a primeira por possuir maior eficiência
quântica, ou seja, maior capacidade de absorção e de emissão de luminosidade.
Porém, com a modernização dos equipamentos, não só de microscópios como
também de citômetros, foram feitas modificações para aumentar a eficiência

quântica dos demais corantes para utilizá-los em testes que buscam mais de um
marcador em superfícies celulares.
A intensidade da luz emitida por este corante sofre grande interferência do
meio em que ele se encontra. O pH é um dos fatores que mais interfere, pois há um
mínimo de fluorescência em pH ácido e máxima fluorescência em pH alcalino, por
isso o material deve ser montado em glicerina tamponada alcalina antes da
observação em microscópio de fluorescência.
Para se obter bons resultados com as técnicas imunofluorescentes, é
fundamental a utilização de um bom microscópio ótico equipado com acessórios e
filtros que permitam a boa visualização e captação da fluorescência.
Atualmente, existem vários modelos de variadas procedências, mas Teva,
Fernandez e Silva (2009) fazem algumas recomendações:
 escolher o equipamento que mais se adapte às necessidades do laboratório;
 ter em mente qual o objetivo do teste;
 que tipo de material será utilizado como antígeno ou como amostra (para que
seja feita a escolha das objetivas e oculares); qual o corante ou corantes que serão utilizados (para que sejam definidos os
filtros do equipamento);
 quantos exames serão realizados em média e quantas vezes por semana,
uma vez que tal escolha irá interferir na vida útil e escolha da lâmpada a ser
utilizada, entre outros fatores.
A partir do método descrito por Coons e seus colaboradores, sugiram
numerosas variações, como imunofluorescência direta e indireta:
a) imunofluorescência direta: coloração direta do antígeno com o anticorpo
marcado, ou seja, o conjugado reage diretamente com antígenos presentes na
superfície de células. É utilizada para demonstração de agentes infecciosos como
Bordetella pertussis no exsudato nasofaríngeo de casos de coqueluche;
Corynebacterium diphtheriae na falsa membrana diftérica, entre outros (Jorge,
2010).

Como esta técnica se presta à pesquisa de substâncias que atuam como
antígenos para o conjugado, torna-se necessária, a cada procura de um antígeno
diferente, a produção de um conjugado diferente. Além disso, de todas as variações
da imunofluorescência, esta é a menos específica, já que principalmente em tecidos
ou esfregaços, devido à grande quantidade de material na amostra, pode ocorrer a
presença de antígenos homólogos ao que se está pesquisando. Quando se trata de
células íntegras, há certa facilidade no reconhecimento, porém em fragmentos
celulares ou estruturas muito pequenas é necessário grande conhecimento e intenso
treinamento para diminuir a inespecificidade.
Esta variação do método ainda é bastante aplicada no diagnóstico de
infecções por Chlamydia trachomatis em esfregaços cervicais e uretrais (TEVA;
FERNANDEZ; SILVA, 2009).
b) Imunofluorescência indireta: o espécime com antígeno fixado é tratado
num primeiro tempo com o anticorpo específico não marcado, e, a seguir, após
lavagem, com um conjugado de antiglobulina marcada (contra a espécie 1). É
utilizada para demonstração de anticorpos, como, por exemplo, anticorpos contra
Treponema pallidum.
Imunofluorescência direta e indireta

A modalidade indireta auxilia o diagnóstico de várias doenças e permite a
pesquisa de diferentes isotipos de imunoglobulinas, sendo que, neste caso, há a
necessidade de utilizar um conjugado para cada um dos isotipos. Dessa forma, o

método é utilizado no acompanhamento da doença e, em alguns casos, pode ser
também utilizado como critério de cura.

5.3.6 Ensaios imunoenzimáticos
Os ensaios imunoenzimáticos são análogos à imunofluorescência, utilizando
como marcador uma enzima, por exemplo, a fosfatase alcalina ou a peroxidase de
raiz forte. Pode ser utilizado para medir Ag ou Ac. Para medir Ac, o mesmo é fixado
a uma fase sólida, e a seguir adiciona-se o antígeno. Vice-versa quando se deseja
medir Ag. É utilizado em virologia para detectar e medir Ag ou Ac virais.
Para medir Ac: o Ag é fixado a uma fase sólida, a seguir incubado com o
soro teste (no qual se deseja pesquisar Ac), lavado e incubado com anti-
imunoglobulina marcada com enzima, lavado novamente e adiciona-se o sistema
revelador (substrato).
Para medir Ag: o Ac é fixado a uma fase sólida, incubado com o soro teste
(no qual se deseja pesquisar Ag), lavado e incubado com uma anti-imunoglobulina
marcada com a enzima, lavado novamente e adicionado o sistema revelador
(substrato). A intensidade da reação é medida em espectrofotômetro, para obter
quantidades.
Segundo Jorge (2010), o imunoensaio enzimático pode também ser
realizado em lâminas e visualizado em microscópio óptico. Nesse caso, as lâminas
são permanentes. Pode-se utilizar como substrato a benzidina (cor azul), a
diaminobenzidina (marrom) e o alfa-naftol (vermelho). Para microscopia eletrônica
também pode ser usado, desde que utilizados substratos adequados.
Não podemos deixar de falar sobre Enzyme-linked immunosorbent assay –
ELISA ou prova imunoabsorvente.
Os estudos preliminares que tornaram passíveis de execução os métodos
imunoenzimáticos foram realizados, simultaneamente, em 1966, por Nakane e
Pierce, nos Estados Unidos, e por Avrameas e Uriel, na França, com a utilização da
peroxidase (horseradish peroxidase – HRP) para a confecção de conjugados

proteicos, tendo como precursor o processo de marcação de proteínas com corantes
fluorescentes, criado por Coons, em 1941.
Em 1971, dois grupos de pesquisadores, um holandês, formado por Van
Weemen e Schurs, e um sueco, formado por Engvall e Perlmann, idealizaram e
introduziram, pioneiramente, o método imunoenzimático para detecção e
quantificação de antígenos ou anticorpos específicos. Estes grupos observaram que
proteínas poderiam ser imobilizadas em uma superfície sólida de poliestireno e a
reação imune, ser revelada pela formação de produtos coloridos da reação enzima-
substrato, na presença de um componente doador de elétrons, denominado
cromógeno.
O método ELISA, quando efetuado em ótimas condições (enzimas altamente
ativas, antígenos puros, substratos de alta qualidade, anticorpo e conjugado),
apresenta sensibilidade semelhante ao radioimunoensaio, com a vantagem de não
ser necessário utilizar material radioativo. Entretanto, esse método apresenta
algumas desvantagens, pois alguns substratos usados nessas reações são
teratogênicos e a presença de enzimas endógenas interfere nos resultados quando
se usa células inteiras como antígenos. A reação é desenvolvida frequentemente em
placas plásticas de microdiluição (suporte), contendo séries de orifícios, nas quais
são depositados os imunorreagentes, antígenos ou anticorpos, dependendo do
objetivo do método.
O processo de revestimento da placa com o imunorreagente adequado
denomina-se sensibilização. Para sensibilizar a placa, deve-se tratar o
imunorreagente com solução alcalina, deixando-o com carga efetiva negativa, e
assim promover, passivamente, a adsorção à placa por interações eletrostáticas
(forças coulômbicas), as quais ocorrem em virtude das cargas positivas do
poliestireno ou polivinil (polyvinyl chloride – PVC) utilizado para confeccioná-las.
Além das placas de microdiluição de 96 cavidades, também são utilizados outros
suportes, entre os quais, esferas de sefarose, esferas de poliestireno ou de PVC, ou
tubos de poliestireno ou PVC, que possibilitam a adsorção adequada da maioria dos
imunorreagentes.

As etapas de lavagem das placas de microdiluição interpõem-se às demais
etapas de execução do método e servem para retirar excessos de imunorreagentes
não ligados. Podem ser usados procedimentos manuais ou automáticos, que vão
desde o uso de jorradeiras contendo a solução de lavagem, ou de pente multicanal
adaptado a um sistema de vácuo (lavadora semiautomática), até a utilização delavadoras de placas automáticas, que reduzem o tempo de realização do teste e
proporcionam maior uniformidade ao processo.
O revestimento da superfície interna da placa de ELISA, pelo menos no
plano teórico, não é absoluto e, portanto, algumas regiões permanecem livres de
ligação. Estes espaços devem ser ocupados com qualquer molécula alheia ao
sistema reacional, no sentido de reduzir, ou mesmo evitar, a ligação inespecífica,
não imune, de componentes da amostra, geradores de reações indesejáveis que
possibilitam falsas interpretações. A cobertura destes espaços vazios é chamada de
bloqueio. Entre as proteínas mais empregadas nesta etapa destacam-se a soro
albumina bovina (BSA), a ovalbumina e a caseína, além de um complexo proteico,
como o soro de cobaia.
Dependendo do material a ser pesquisado, pode-se conjugar antígenos com
enzimas (Ag-E) e anticorpos ou antianticorpos com enzimas (Ac-E). Enzimas são
macromoléculas de natureza proteica, com função biológica de alto poder catalítico
de reações químicas e elevada especificidade ao substrato correspondente. As mais
usadas nestes testes são a fosfatase alcalina e a peroxidase.
Para revelar a presença da enzima no complexo formado, utiliza-se uma
solução reveladora, que consiste em um tampão adequado, onde se adicionam o
substrato correspondente à enzima conjugada e um componente doador de elétrons
(cromógeno). A enzima conjugada quebra o substrato e seus produtos atuam no
cromógeno, alterando a coloração do sistema.
A leitura da reação em condições de trabalho de campo pode ser feita de
forma visual, simplesmente pela observação da alteração da coloração.
Em condição laboratorial, utiliza-se espectrofotômetro apropriado para leitura
dos orifícios das placas, que transforma a intensidade de cor em números. Quanto
maior a leitura, maior será a concentração de enzima conjugada e,

consequentemente, maior será a concentração da substância pesquisada em
técnicas não competitivas.
O método ELISA pode ser classificado de acordo com sua atividade de
amplificação, ou seja, por métodos diretos não competitivos, ou baseados em sua
atividade moduladora, que são métodos competitivos.
 O ELISA direto é mais usado em imuno-histoquímica. Seu fundamento
consiste na utilização de anticorpos primários marcados com enzima, que se
combinam especificamente aos antígenos presentes em cortes histológicos. A
aplicação da solução reveladora destaca o material pesquisado.
 O ELISA indireto é empregado para a pesquisa de anticorpos, no qual
amostras de soro ou plasma são colocadas para reagir com antígenos
imobilizados em uma fase sólida (placas de ELISA). Posteriormente, são
revelados com auxílio de conjugado enzimático específico levando a
formação de um produto corado ao agir sobre substratos cromogênicos. Para
pesquisa de antígenos presentes em material biológico, a amostra é posta
para reagir com anticorpos específicos imobilizados na fase sólida.
 O ELISA competitivo consiste na pesquisa de antígeno, no qual o anticorpo é
mobilizado na fase sólida e o antígeno correspondente compete com uma
quantidade padronizada e marcado para sítios de combinação disponível.
Nesse caso, a redução da reação indica maior quantidade de antígeno na
solução. Para pesquisar anticorpos, o antígeno é imobilizado e poderá se ligar
ao anticorpo da amostra ou ao já conhecido e marcado (conjugado
enzimático), para, assim, decrescer a intensidade de coloração da reação. Em
ambos os métodos competitivos, dois procedimentos podem ser seguidos: a
competição simultânea, cujo antígeno ou anticorpo marcado é adicionado
junto com a amostra; ou a saturação sequencial, na qual o antígeno ou
anticorpo é adicionado primeiro, seguido de uma incubação com o
imunorreagente marcado (TEVA; FERNANDEZ; SILVA, 2009).
5.3.7 Outras técnicas
A técnica de Western Blotting, também chamada de immunoblotting ou
imunoeletrotransferência, é uma ferramenta de grande utilidade para a

caracterização de antígenos, ou para pesquisa de anticorpos específicos para um
determinado componente antigênico.
A técnica de WB baseia-se numa combinação de três métodos muito
aplicados em biologia molecular: a separação de macromoléculas através de
eletroforese em gel de poliacrilamida, na presença de duodecil-sulfato de sódio
(SDS-PAGE); sua transferência eletrolítica para membranas (geralmente de
nitrocelulose); e o ensaio de revelação, utilizando anticorpos ou proteína A,
marcados por enzimas, radionuclídeos, fluorocromos, metais coloidais ou complexo
biotinina-avidina-peroxidase.
Assim, as proteínas de um dado antígeno são separadas, transferidas
eletroliticamente para membranas de nitrocelulose e postas a reagir com anticorpos
marcados. No final, a reação antígeno-anticorpo é revelada por meio de
imunocomplexos formados com proteínas definidas, e facilmente identificadas pelos
seus pesos moleculares característicos.
Temos ainda a radioimunoensaios; imunohistoquímica, teste
imunocromatográfico, citometria de fluxo, testes de hipersensibilidade celular
cutânea tardia.

UNIDADE 6 – IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

Antes de iniciarmos o raciocínio sobre a imunologia dos transplantes, torna-
se necessário incluirmos uma terminologia específica:
Rejeição – é a resposta imune do receptor aos antígenos próprios do
órgão transplantado. A rejeição é, portanto, causada por diferenças
genéticas entre as células do doador e do receptor. Os antígenos
responsáveis pela rejeição são chamados de antígenos de
histocompatibilidade ou antígenos de transplante.
Autoenxerto – é o enxerto feito de um local para outro no mesmo
indivíduo. As células são genética e antigenicamente iguais. Não ocorre
rejeição se a técnica tiver sido executada corretamente.
Homo ou Aloenxerto – transplante em indivíduos de mesma espécie e
histoincompatíveis (geneticamente diferentes).
Iso ou Sinenxerto - transplante em indivíduos de mesma espécie e
histocompatíveis. Ocorre quando de transplantes em gêmeos idênticos
(monozigóticos) ou em estirpes de animais endocruzados com
propósitos experimentais (animais isogênicos).
Hetero ou Xenoenxerto – transplantes de tecidos ou órgãos
realizados entre espécies diferentes.

O reconhecimento do antígeno pelo linfócito T ocorre quando determinantes
antigênicos da molécula são apresentados ao mesmo pelas células apresentadoras
de antígenos (CAA). Essas células (CAA), além dos antígenos, possuem em sua
membrana citoplasmática moléculas codificadas pelo Complexo da
Histocompatibilidade Principal (MHC).
Os receptores dos linfócitos T ligam-se aos antígenos somente quando estes
estão associados às glicoproteínas codificadas pelo complexo da
histocompatibilidade principal.
O complexo da histocompatibilidade principal é representado por um
conjunto de genes estritamente ligados, localizados no cromossomo 6, que
codificam receptores glicoprotéicos da superfície das células.Através desses

receptores de superfície, as células do sistema imune reconhecem a si próprias
entre as outras do organismo; e reconhecem moléculas e células não pertencentes
ao organismo.
Os principais receptores codificados pelo complexo da histocompatibilidade
principal são de três tipos:
a) receptores classe I: são os antígenos da histocompatibilidade. Antígeno
ligado ao receptor de classe I é reconhecido pelo Iinfócito T.
b) receptores de classe II: antígenos Iigados aos receptores de classe II, são
reconhecidos pelos linfócitos T auxiliadores de linfócitos B.
c) receptores de classe III: são receptores para os componentes do
complemento.

A) Evolução dos Aloenxertos
A rejeição de enxertos é considerada principalmente mediada por células;
contudo, anticorpos também parecem tomar parte no processo da rejeição. Esta
pode ser primária, secundária, crônica ou lenta.
Na rejeição primária, o tecido enxertado a princípio parece ter sido aceito, o
suprimento sanguíneo ao tecido é restabelecido (revascularização) e o mesmo
parece estar sadio. O tempo no qual o tecido começa a ser rejeitado depende do
hospedeiro e do tipo de tecido. Em muitos animais, a rejeição se inicia ao redor de
dez dias; o tecido se torna infiltrado com células mononucleadas, incluindo linfócitos,
macrófagos e alguns plasmócitos. A rejeição é iniciada quando os antígenos do
enxerto atingem os linfonodos, onde entram em contato com linfócitos B e T e
causam sua ativação. Os linfócitos ativados sofrem expansão clonal; as células B se
diferenciam em plasmócitos, que produzem anticorpos; os linfócitos T ativados (ou
sensibilizados) penetram no sangue e infiltram-se no enxerto, quando encontram-se
com o antígeno produzem linfocinas. Os anticorpos também chegam ao enxerto,
entretanto, parece que as reações da rejeição primária são principalmente mediadas
por células.

Na rejeição secundária, quando da realização de um novo enxerto, do
mesmo doador, a série de eventos associados com rejeição e descritos na rejeição
primária ocorre numa velocidade acelerada. Essa reação é um exemplo da resposta
anamnésica ou da memória. A reação secundária é causada por linfócitos T
sensibilizados e por anticorpos citotóxicos. A reação secundária é específica para o
doador e sistêmica; qualquer tipo de tecido do doador será rejeitado.
Quanto à rejeição crônica ou lenta, experimentalmente, ocorre rejeição
crônica quando os tecidos se combinam quanto aos principais determinantes de
histocompatibilidade, mas não quanto a pequenos determinantes. Em relação ao
transplante humano, a rejeição crônica de um rim pode se dar em meses ou anos
depois do que pareceu ter sido um transplante com sucesso. A rejeição crônica
provavelmente é influenciada, no caso de um aloenxerto, pelo fato de que é
impossível conseguir uma imunossupressão completa no paciente.
Quanto ao uso clínico dos transplantes, muitas espécies diferentes de
transplantes são usadas na prática da medicina, indo desde transfusões de sangue
(suspensões celulares) a enxertos de órgãos (tecido sólido), citando-se como
exemplos:
a) Medula Óssea:
Devido às graves reações enxerto versus hospedeiro que frequentemente se
seguem ao transplante de medula óssea, esse processo deve ser considerado
experimental e potencialmente perigoso. Às vezes usa-se medula óssea para suprir
células germinativas não somente para as linhagens de células linfoides, em casos
de imunodeficiência, mas também para as células da linhagem hemopoiética, em
casos de anemia aplástica.
b) Córnea:
É um procedimento clínico aceito. Não é necessário tipagem de HLA nem
imunossupressão, apesar de as córneas conterem antígenos de tecidos. A córnea
existe num local privilegiado porque, em condições normais (ausência de
traumatismos e infecções), ela é avascular e não é sujeita à rejeição. As córneas
podem ser retiradas várias horas após a morte e guardadas num banco de tecidos.

c) Cartilagens:
O transplante de cartilagens é usado em cirurgia plástica. Nem provas de
histocompatibilidade e imunossupressão são necessárias. Os condrócitos são
considerados células privilegiadas porque podem ser transplantadas sem se
combinar, em locais não privilegiados, e ainda sobreviver. A falta de rejeição é
atribuída à estrutura da cartilagem.
d) Pele:
Aloenxertos de pele são facilmente rejeitados. Autoenxertos são mais
utilizados. Pele alogênica é usada em casos de queimaduras extensas para tentar
cobrir a pele por um tempo suficientemente longo para que ocorra cicatrização,
apesar de se saber que o aloenxerto será rejeitado.
e) Órgãos:
Foram feitas tentativas de enxertar muitas diferentes espécies de órgãos,
incluindo rim, coração, pulmão, fígado, pâncreas e intestino. O maior sucesso em
termos de sobrevida do órgão e sua função no novo hospedeiro tem sido com o rim,
por várias razões. Cirurgicamente, o transplante de rins é uma técnica simples;
durante o período de rejeição ou deficiência renal, o paciente pode ser mantido num
aparelho de diálise; se um rim é rejeitado, o paciente pode ser mantido até que seja
encontrado outro doador; como o organismo tem dois rins, a doação pode ser obtida
de um irmão ou, em alguns casos, até mesmo de um gêmeo idêntico. Nos
transplantes alogênicos de órgãos, o receptor tem que ser mantido continuamente
sob a ação de drogas imunossupressoras (JORGE, 2010).

UNIDADE 7 – IMUNODEFICIÊNCIAS

7.1 Autoimunidade
O sistema imunológico é capaz de distinguir suas próprias células e tecidos
(próprios), que devem ser ignorados, dos antígenos estranhos (não próprios), que
devem ser eliminados. A discriminação entre próprio e não próprio ocorre durante o
desenvolvimento do sistema imune e suas células e a falha nessa discriminação
pode levar a autoimunidade (do grego, auto, por si próprio), que se refere à resposta
imune de um hospedeiro contra determinados constituintes de seu próprio
organismo. (LEÃO; JORGE, 2010)
Além disso, a falha em qualquer componente do sistema imune impede o
indivíduo de eliminar eficientemente os antígenos estranhos, o que poderia levar a
infecções potencialmente fatais. Essa condição é chamada de imunodeficiência.
Tolerância aos Auto-antígenos significa a ausência de resposta imunológica,
induzida principalmente pelos antígenos próprios. A autotolerância é essencial para
a sobrevivência, pois ela evita o ataque autoimune.
O principal mecanismo de indução de tolerância aos antígenos próprios é a
deleção central de linfócitos autorreativos. No timo, células com alta especificidade
para antígenos próprios são selecionadas negativamente e induzidas a morrer por
apoptose.
Alguns linfócitos com baixaespecificidade para auto-antígenos escapam da
seleção negativa. Além disso, nem todos os auto-antígenos estão presentes no timo
na hora da seleção, e, por isso, os linfócitos com especificidade para eles também
escapam da eliminação. Nesses casos, a tolerância acontece por inativação
funcional dessas células, ou seja, elas permanecem em estado de anergia ou não
responsividade; ou ainda por imunossupressão das mesmas.
Em certas situações, a harmonia da autotolerância é quebrada e acontece a
autoimunidade, que pode levar ao desenvolvimento das doenças autoimunes.
Alguns possíveis mecanismos para explicar a falha na autotolerância são:

 liberação de antígenos sequestrados – alguns antígenos próprios não entram
em contato com o sistema imune por estarem anatomicamente isolados ou
ocultos dentro de uma proteína. Um contato ocasional poderia levar a uma
resposta imune contra tais antígenos;
 erros nos mecanismos de tolerância – qualquer anormalidade no sistema
imune poderia permitir o surgimento de linfócitos autorreativos responsivos;
 alteração estrutural de auto-antígenos – os auto-antígenos podem sofrer
alterações por métodos físicos, químicos ou biológicos e não serem mais
ignorados pelo sistema imune;
 ativação policlonal – alguns microrganismos são capazes de estimular muitos
clones de células B ou T e, desta forma, alguns clones autorreativos poderiam
ser estimulados;
 antígenos de reatividade cruzada – alguns microrganismos apresentam
antígenos e sequências de aminoácidos que são muito semelhantes às do
hospedeiro, e isso poderia estimular células autorreativas.
Quanto às doenças autoimunes, estas são classificadas em órgão-
específicas ou sistêmicas.
Nas doenças órgão-específicas a resposta imune é específica contra um
determinado órgão. Um exemplo clássico é a tireoidite de Hashimoto, na qual ocorre
lesão localizada da tireoide por infiltração de células mononucleares e produção de
autoanticorpos para antígenos tireoideanos.
O dano tecidual nas doenças órgão-específicas acontece, principalmente,
por hipersensibilidade tipo II e tipo IV. Nas doenças sistêmicas, a resposta acontece
contra antígenos encontrados em todas as células dos organismos como DNA, RNA
e histonas, entre outros.
O principal mecanismo de dano tecidual é a hipersensibilidade tipo III,
mediada por depósitos de imunocomplexos de auto-antígenos e auto-anticorpos.
Existem, ainda, algumas doenças autoimunes intermediárias, que
apresentam comprometimento de um órgão, mas podendo haver manifestações em

outros órgãos. Também algumas doenças podem mudar seu perfil clínico durante
sua evolução.
Estudos com gêmeos idênticos e não idênticos demonstraram que os fatores
genéticos exercem mais influência na predisposição a doenças autoimunes que o
meio ambiente, embora este também tenha sua participação.
Algumas doenças autoimunes tendem a ocorrer em famílias, como o lúpus
eritematoso sistêmico e a tireoidite de Hashimoto.
Segundo Leão e Jorge (2010), outras evidências para a participação dos
fatores genéticos na autoimunidade vêm da tendência de algumas doenças estarem
associadas com moléculas do MHC de classe II específicas. O mecanismo pelo qual
esses genes predispõem à autoimunidade ainda não está claro.

7.2 Tratamento das Doenças Autoimunes
A maior parte do tratamento é direcionada para diminuir a inflamação
crônica. Drogas antiinflamatórias, como corticóides e imunossupressores, são
comumente utilizadas.
Nas doenças órgão-específicas, muitas vezes o sintoma pode ser corrigido
somente com controle metabólico. Por exemplo, na anemia perniciosa a correção
metabólica se faz administrando vitamina B12.
Novos métodos terapêuticos têm surgidos à medida que o conhecimento
nessa área evolui. Entre as possibilidades terapêuticas estão a intervenção na rede
de citocinas, estimulação de funções supressoras e indução de tolerância oral.
São exemplos de doenças autoimunes:
a) Órgão-específicas: tireoide de Hashimoto, doença de Graves, anemia
perniciosa, esclerose múltipla, doença de Addison, diabetes mellitus,
infertilidade.
b) Intermediária: Síndrome de Goodpasture, Miastenia gravis, Doenças
hematológicas como anemia hemolítica autoimune.

c) Sistêmicas: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, Síndrome de
Sjögren.

7.3 Imunodeficiência
Imunodeficiência resulta da ausência ou falha na função normal de um ou
mais elementos do sistema imune. Pessoas portadoras de imunodeficiências correm
maior risco de adquirir infecções e neoplasias incomuns. Pacientes com falhas de
imunoglobulinas, de proteínas do complemento ou na fagocitose são mais
suscetíveis a infecções recorrentes por bactérias extracelulares encapsuladas. Já
pacientes com deficiência de imunidade celular são mais suscetíveis a infecções
graves causadas por microrganismos presentes no meio ambiente, geralmente não
patogênicos para pessoas saudáveis (microrganismos oportunistas).
As imunodeficiências são classificadas como primárias, resultantes de
defeito congênito nos componentes do sistema imune ou seus produtos, ou
secundárias, resultantes da ação de agentes externos ou falhas em outros sistemas
do corpo que afetam o sistema imune.
a) Imunodeficiências primárias:
Pode resultar de defeitos na imunidade natural ou adaptativa, ocorrendo em
vários níveis, de células básicas a células mais diferenciadas.
As doenças relacionadas com deficiências de células B incluem:
agamaglobulinemia ligada ao X, deficiência seletiva das subclasses IgG e IgA,
imunodeficiência com hiper IgM e hipogamaglobulinemia transitória da infância. Um
exemplo de deficiência de células T é a Síndrome de DiGeorge, que ocorre devido à
falha na embriogênese do timo (aplasia tímica congênita).
Algumas imunodeficiências afetam tanto a imunidade humoral quanto a
imunidade celular. Estas incluem: imunodeficiência severa combinada (SCID),
deficiências de MHC classe II, imunodeficiência com ataxia-telangiectasia hereditária
e Síndrome de Wiskott-Aldrich (deficiência de célula T e níveis anormais de Ig com
trombocitopenia e eczema).

Existem, ainda, as doenças resultantes da fagocitose deficiente, como:
doença granulomatosa crônica e deficiência de adesão leucocitária.
Além disso, já foram encontradas deficiências genéticas para quase todas as
proteínas do complemento, e essas deficiências auxiliaram na compreensão das
funções normais do sistema complemento.
b) Imunodeficiências secundárias:
São as mais comuns e acontecem devido à influência de vários fatores,
como:
 desnutrição – baixa ingestão de proteínas e carência de certos elementos na
dieta são a causa mais comum de imunodeficiênciano mundo;
 perda de componentes celulares ou humorais – devido a alguma doença de
base como, por exemplo, a perda de anticorpos na urina na Síndrome
nefrótica;
 tumores – alguns tumores desenvolvidos no sistema imune comprometem
diretamente sua eficiência;
 drogas citotóxicas – utilizadas no tratamento de neoplasias ou doenças
autoimunes sistêmicas. Essas drogas deprimem severamente as funções
imunológicas, afetam o tráfico celular, induzem leucopenia ou inibem a
síntese de citocinas. São exemplos de drogas imunossupressoras os
esteroides, a ciclofosfamida, a azatioprina e a ciclosporina;
 outras doenças – alterações nas funções neutrocitárias são observadas no
diabetes, na cirrose hepática e outras doenças;
 infecções – também podem induzir importantes estados de imunodeficiência,
como as infecções parasitárias, a varicela, a tuberculose, a hepatite, etc. O
vírus da imunodeficiência humana (HIV) provoca uma forma severa de
imunodeficiência, a AIDS.

REFERÊNCIAS

REFERÊNCIAS BÁSICAS

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sistema imunológico. Trad. de Bárbara de Alencar Leão Martins. Rio de Janeiro:
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Paulo: Santos Editora, 2010.
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laboratórios de saúde: volume 1. Rio de Janeiro: EPSJV; IOC, 2009.
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REFERÊNCIAS COMPLEMENTARES

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BACAL, N. S, FAULHARER, M. H. W. Aplicação prática em citometria de fluxo. São
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ANEXOS

Conceitos básicos em Imunologia

 Imunidade: estado específico de proteção que se desenvolve no organismo
em consequência de um ataque prévio pelo agente infeccioso.
 Resistência: mecanismos defensivos de que normalmente dispõe o
hospedeiro a fim de impedir a implantação de um agente infeccioso.
 Infecção: é a implantação, crescimento e multiplicação de seres inferiores no
organismo de hospedeiros altamente organizados, com certo prejuízo do
hospedeiro. Infecção é sinônimo de microparasitismo.
 Virulência: propriedades intrínsecas do parasita. São mecanismos próprios
dos microrganismos que auxiliam sua penetração e permanência no
organismo. A virulência dos microrganismos é dada por sua capacidade de
invasão, pela produção de toxinas, enzimas e outras substâncias.
 Poder invasor: capacidade que possui o agente infeccioso de multiplicar-se in
vivo e de invadir os tecidos do hospedeiro. O poder invasor está condicionado
ao metabolismo do microrganismo em face às condições que lhe são
oferecidas in vivo, e à produção de substâncias que facilitem a difusão dos
microrganismos nos tecidos:
a) metabolismo do microrganismo: substâncias que utilizam do hospedeiro, e
os produtos catabólitos liberados.
b) produção de cápsulas: componentes capsulares de alguns
microrganismos que dificultam a fagocitose, como por exemplo, cápsulas de
Pneumococos, Neisseria e Klebsiella.
c) produção de enzimas: hialuronidase, estafilocoagulase, colagenase,
leucocidina, entre outras.
 Poder toxígeno: produção de toxinaspelos microrganismos:
a) Exotoxinas: são proteínas fortemente antigênicas, produzidas geralmente
por bactérias Gram-positivas como Corynebacterium, Staphylococcus, Clostridium e

por bactérias Gram-negativas como Yersinia e Shigella. As exotoxinas se difundem
no meio de cultura e são relativamente termolábeis. Atuam por: 1) ação nos
sistemas enzimáticos: inibição de enzimas do sistema de respiração presente nas
mitocôndrias, inibição da síntese proteica; 2) ação como enzima: lecitinase e
hemolisinas, que possuem ação sobre membranas citoplasmáticas.
b) ação de neurotoxinas: atuam sobre o Sistema Nervoso Cental.
c) Endotoxinas: são lipopolissacarídeos-proteínas constituintes da parede
celular das bactérias, sendo liberados somente quando a integridade da parede for
perturbada. Encontradas apenas nas bactérias Gram-negativas, são relativamente
termoestáveis e pouco imunogênicas. Mais conhecidas: Salmonella, Shigella,
Escherichia, Neisseria. Atuam por toxidade inespecífica e pirogenicidade.

Apostila de Imunologia

UFRRJ

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