REGULAÇÃO, TOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE

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Jéssica N. Monte Turma 106 P2 Imunologia 
REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE, 
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E AU-
TOIMUNIDADE 
REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE 
FATORES QUE INFLUENCIAM 
ENVELHECIMENTO – até os três anos 
de idade o sistema imune é imaturo e os 
idosos apresentam imunosenescência, 
com maior incidência de doenças autoi-
munes. 
FATORES NEUROENDÓCRINOS – é a 
influência hormonal sobre o sistema 
imune. 
Níveis elevados de estresse produzem 
corticosteroides, que possuem efeito 
imunossupressor, havendo maior susce-
tibilidade a infecções durante esses pe-
ríodos. 
O estrogênio, por sua vez, é responsável 
pela maior incidência de doenças autoi-
munes em mulheres. 
ESTADO NUTRICIONAL – desnutrição 
proteico-calórica, deficiência de zinco, 
de vitamina A e de vitamina D são fato-
res que contribuem para a imunossu-
pressão. 
EXPRESSÃO DE MOLÉCULAS DE 
MHC – é o que faz com que as reações 
do sistema imune sejam diferentes entre 
os indivíduos, devido ao HLA. 
EFEITOS DAS CITOCINAS – algumas 
possuem efeito imunossupressor. 
EFEITO DO ANTÍGENO – dose, via de 
exposição, natureza, forma do antígeno 
e tempo de contato. 
Quanto à dose, pequenas doses de antí-
genos são mais eficientes para induzir a 
resposta imune, enquanto doses maio-
res podem induzir tolerância imunoló-
gica. 
Quanto à via de exposição, a via oral ge-
ralmente predispõe à tolerância imuno-
lógica. 
REGULAÇÃO DE ANTICORPOS – 
ocorre retroalimentação: à medida que 
ocorre a produção de anticorpos, eles 
participam da autorregulação inibindo a 
produção de novos anticorpos, a fim de 
manter a homeostase. 
EFEITO DO GÊNERO – determinadas 
doenças autoimunes são mais comuns 
em mulheres. Não se sabe se isso acon-
tece somente devido às questões hor-
monais ou se existem outros fatores re-
lacionados ao gênero que possam inter-
ferir nessa regulação. 
O sistema imune de homens é mais ca-
paz de produzir anticorpos, enquanto o 
das mulheres atua melhor por resposta 
celular. 
ANTÍGENOS QUE PODEM INTERFE-
RIR UNS COM OS OUTROS – essa re-
lação determina se haverá resposta ou 
tolerância imunológica. 
MECANISMOS POTENCIAIS DE RE-
GULAÇÃO DA FUNÇÃO DOS LINFÓ-
CITOS 
SUPRESSÃO ATIVA VIA CÉLULAS T 
REGULADORAS – as células T regula-
doras tem a capacidade de suprimir o 
sistema imune por meio de citocinas, 
TGF-β e interleucina-10. 
A manutenção das células reguladoras 
requer interleucina-2 por meio da liga-
ção com o receptor CD25. 
REDE IDIOTÍPICA – são anticorpos que 
podem ser produzidos contra regiões de 
outros anticorpos como forma de elimi-
nação dos anticorpos quando não são 
mais necessários. 
Durante a homeostase, atuam na remis-
são da resposta imune. 
APOTOSE – os mecanismos de ação 
para morte celular dependem do con-
texto. 
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Em situações de exaustão ou estresse, as 
células aumentam seus receptores de 
morte FAS e TNF. 
As células T autorreativas, quando não 
recebem coestimulação, podem ativar 
BIM para efetuar a apoptose por via mi-
tocondrial. 
Via intrínseca: é a via mitocondrial ou 
morte celular por negligência. Atuação 
da caspase 9. 
→ BCL-2 percebe a lesão celular de-
vido à deficiência de fatores de cresci-
mento, aos sinais de sobrevivência, aos 
danos ao DNA e ao dobramento das 
proteínas. Ocorre a liberação dos efeto-
res BAX e BAK e aumento da permeabi-
lidade mitocondrial, o que permite a sa-
ída do citocromo C e ativação de caspa-
ses iniciadoras, como a caspase 9. 
Via extrínseca: é a via do receptor de 
morte ou a morte celular induzida por 
ativação. Atuação da caspase 8. 
→ O ligante FAS se liga ao receptor 
TNF, ativando as caspases iniciadoras, 
como a caspase 8. Há a ativação das cas-
pases executoras, as quais promovem o 
colapso do citoesqueleto e a ativação da 
enzima endonuclease. 
→ A caspase 8 é capaz de ativar a 
BID, um sensor da família BCL que ativa 
as proteínas efetoras da via intrínseca, a 
fim de amplificar a apoptose por meio 
da ação das duas vias em conjunto. 
CÉLULAS T REGULADORAS 
As células T reguladoras são células T di-
ferenciadas, CD4 positivas, caracteriza-
das pelo fator de transcrição FoxP3 e 
pela alta expressão de CD25, uma das 
cadeias de receptor de interleucina-2. 
Ambas a FoxP3 e a CD25 são essenciais 
para a geração, manutenção e funciona-
mento dessas células. 
Essas células expressam baixos níveis de 
receptores para interleucina-7 e usam a 
interleucina-2 como fator de cresci-
mento e sobrevivência. 
Quando são diferenciadas no timo, são 
chamadas de células T reguladoras natu-
rais. Já quando são diferenciadas nos lin-
fonodos, são chamadas de células T re-
guladoras induzíveis. 
As células T reguladoras produzem in-
terleucina-10 e TGF-β, as quais inibem as 
respostas imunológicas. Além disso, am-
bas estão envolvidas tanto na geração, 
quanto no funcionamento dessas célu-
las. 
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
Tolerância é a não responsividade do or-
ganismo a determinados antígenos, cha-
mados de tolerógenos. 
O que determina se um linfócito será ati-
vado ou tolerante são as propriedades 
dos antígenos, o estado de maturação 
dos linfócitos antígeno-específicos e os 
tipos de estímulos recebidos quando es-
ses linfócitos encontram antígenos pró-
prios. 
Os fatores que promovem a tolerância 
do sistema imune são altas doses do an-
tígeno, persistência do antígeno no hos-
pedeiro, ausência de adjuvantes e baixos 
níveis de coestimuladores. 
A exposição de antígenos estranhos aos 
linfócitos durante o seu desenvolvi-
mento induz tolerância. 
Alguns microrganismos e tumores po-
dem evadir-se ao ataque imune indu-
zindo falta de responsividade em linfóci-
tos específicos. 
Os antígenos próprios estão presentes 
nos órgãos linfoides primários (medula 
óssea e timo), onde existem mecanismos 
que garantem que os linfócitos forma-
dos que reagem a esses antígenos não 
sejam liberados. 
Ainda que haja a liberação de algum lin-
fócito que reaja a antígenos próprios, 
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não haverá coestimulador que dê a ele 
um segundo sinal de ativação para que 
ele possa combater o antígeno. 
TOLERÂNCIA CENTRAL 
A tolerância central é realizada no local 
de amadurecimento dos linfócitos. 
Nos locais onde os linfócitos sofrem ma-
turação, ocorre grande apresentação a 
antígenos próprios. 
O linfócito que reconhece um antígeno 
próprio com grande afinidade recebe si-
nais para sofrer diferentes processos. 
APOPTOSE – o linfócito autorreativo 
pode sofrer apoptose, de forma que não 
saia do órgão gerador. 
EDIÇÃO DE RECEPTOR – ele também 
pode mudar os seus receptores de su-
perfície, no caso dos linfócitos B, de 
forma que não mais reconheça antíge-
nos próprios, somente os estranhos, po-
dendo então ser liberado. 
TRANSFORMAÇÃO – O linfócito au-
torreativo pode ser transformado em um 
linfócito T regulador que irá contribuir 
com a tolerância periférica. Isso acon-
tece somente com linfócitos T CD4+. 
Não se sabe quais são os mecanismos 
que determinam a escolha entre morte 
celular e desenvolvimento de células T 
reguladoras. 
Apesar desses mecanismos, alguns linfó-
citos autorreativos são capazes de ama-
durecer e de serem liberados para os te-
cidos periféricos. 
Caso isso aconteça, há a tolerância peri-
férica nos órgãos linfoides secundários. 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
Na tolerância periférica os linfócitos são 
testados novamente. Caso esse linfócito 
responda a um antígenopróprio, ele po-
derá sofrer os seguintes processos: 
ANERGIA – é um estado de inativação 
que ocorre devido à ausência de um co-
estímulo para sua ativação. 
DELEÇÃO – o linfócito autorreativo po-
derá sofrer deleção por meio da apop-
tose. 
SUPRESSÃO – o linfócito poderá ser su-
primido pela ação de uma célula regula-
dora. 
TOLERÂNCIA EM LINFÓCITOS T 
Na medula óssea há a formação dos 
pró-linfócitos T, que são os linfócitos T 
imaturos, e que são maturados no timo. 
Quando acontece de um linfócito T não 
ser reconhecido pelo timo como autor-
reativo, este será liberado para os teci-
dos periféricos onde sofrerá o processo 
de testagem da tolerância periférica. 
Ainda que o linfócito autorreativo en-
contre o antígeno pelo qual é específico, 
a célula tecidual não estará expressando 
a molécula B7, que se liga ao CD28. Essa 
ligação formaria o coestímulo necessário 
para o segundo sinal de ativação do lin-
fócito. Assim, a célula se torna anérgica. 
A anergia ocorre diante da ausência da 
coestimulação, do bloqueio da transdu-
ção de sinal induzido pelo TCR (recepto-
res de células T) e do engajamento do 
linfócito com os receptores inibitórios 
PD-1 e CTLA-4. 
O receptor inibitório PD-1 é específico 
ao linfócito T citotóxico e sua ligação 
ocorre quando é necessária a anergia de 
linfócitos T CD8+ autorreativos. 
Já o CTLA-4 tem afinidade por B7 maior 
que a afinidade do CD28. Assim, a liga-
ção do CTLA-4 ao receptor leva a célula 
T ao estado de anergia ou de não-res-
ponsividade. Além disso, CTLA-4 fornece 
sinais inibitórios que anulam os sinais 
disparados por receptores de células t 
(TCRs) e é mediador da função inibitória 
de células T reguladoras. 
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Além disso, o linfócito autorreativo tam-
bém pode sofrer o processo de supres-
são por uma célula reguladora ou o pro-
cesso de apoptose, bem como acontece 
na tolerância periférica. 
TOLERÂNCIA EM LINFÓCITOS B 
Os linfócitos B são formados e matura-
dos na medula óssea. 
Uma célula B imatura que reconhece an-
tígenos próprios com alta avidez pode 
sofrer o processo de edição de receptor 
pela tolerância central. O linfócito recebe 
um sinal que faz ele expressar um novo 
receptor que não reconheça antígenos 
próprios. A partir disso, ele pode ir para 
os tecidos periféricos, uma vez que não 
é mais uma célula B autorreativa. 
O linfócito B precisa de dois sinais para 
ser ativado. Se ele reconhece antígenos 
próprios com baixa avidez ou não re-
cebe o sinal de uma célula T auxiliar, por 
exemplo, ele entrará em anergia. 
Para que exista um segundo sinal para o 
linfócito B autorreativo, seria necessário, 
além de uma célula B que reconheça an-
tígenos próprios, um linfócito T que te-
nha escapado da tolerância central e que 
reconheça esse mesmo antígeno pró-
prio, o que é muito difícil de acontecer. 
Caso a imunoglobulina de superfície do 
linfócito reconheça o antígeno próprio 
tanto com alta, quanto com baixa avidez, 
a regulação ocorre pelo receptor inibitó-
rio CD22. 
EXCLUSÃO DOS FOLÍCULOS – é outra 
forma de selecionar os linfócitos B. 
Nos linfonodos existem os folículos, lo-
calizados na região cortical, que são re-
giões próprias para os linfócitos B. 
Os linfócitos B ficam depositados nos fo-
lículos por meio de atração a quimioci-
nas. Lá ocorre a produção de citocinas 
que garantem a sobrevivência do 
linfócito B, mesmo que ele não receba 
nenhum tipo de sinalização. 
Quando um linfócito B reconhece um 
antígeno próprio que está no folículo, 
ele sofre modificações como a mudança 
na expressão do receptor que promove 
a atração à região folicular, fazendo com 
que vá para a região que não lhe per-
tence. 
Quando ele estiver nessa região, por ser 
um linfócito autorreativo, ele não rece-
berá um segundo sinal para sua ativação 
e também não conseguirá voltar para o 
folículo. A partir disso, esse linfócito B 
autorreativo sofrerá apoptose. 
AUTOIMUNIDADE 
A autoimunidade não patogênica facilita 
a eliminação das células e das moléculas 
desgastadas ou danificadas. 
Já autoimunidade que causa problemas 
acontece quando há uma falha expres-
siva dos mecanismos de tolerância. 
As doenças autoimunes são caracteriza-
das por danos teciduais ou alterações 
funcionais ocasionadas pela reação do 
sistema imune a antígenos próprios. 
Alguns fatores são necessários para o 
desenvolvimento de doenças autoimu-
nes: 
SUSCETIBILIDADE GENÉTICA – exis-
tem fatores genéticos que garantem a 
produção de linfócitos autorreativos em 
maior quantidade. 
Entre os genes associados à autoimuni-
dade, as associações mais fortes estão 
relacionadas ao MHC. 
A suscetibilidade é poligênica na maioria 
das doenças autoimunes. 
FALHA NA AUTOTOLERÂNCIA – 
mesmo que haja suscetibilidade gené-
tica, garantindo a produção de linfócitos 
autorreativos, é preciso que as tolerân-
cias central e periférica não consigam 
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impedir a liberação desses linfócitos au-
toimunes. 
COMPONENTE AMBIENTAL – pode 
ser um trauma, uma infecção ou um 
dano tecidual que atuam como gatilho 
para que uma doença autoimune se ins-
tale. 
É esse componente ambiental que ga-
rantirá o segundo sinal que leva à ativa-
ção do linfócito autoimune, o que não 
costuma acontecer em condições nor-
mais. 
INFECÇÕES - normalmente um linfó-
cito T autorreativo é apresentado ao an-
tígeno por uma APC, como uma célula 
dendrítica. A partir disso, ocorre o reco-
nhecimento, mas não há o segundo sinal 
pelo coestimulador, e o linfócito entra 
em anergia. 
Em um processo infeccioso, a célula 
dendrítica que está apresentando o 
auto-antígeno fará também a fagocitose 
do antígeno estranho, passando a ex-
pressar um coestimulador. 
Quando o linfócito autorreativo encon-
trar o auto-antígeno, este encontrará 
também o coestimulador (mesmo que 
ele não esteja sendo expresso por causa 
do antígeno próprio, mas sim devido ao 
antígeno estranho causador da infec-
ção). A partir disso, o linfócito T autorre-
ativo será ativado, passando a combater 
o tecido próprio que contém o antígeno, 
gerando uma reação de autoimunidade. 
ANTÍGENO ESTRANHO QUE SE AS-
SEMELHA A UM ANTÍGENO PRÓ-
PRIO – outra forma de autoimunidade é 
quando microrganismos possuem antí-
genos muito semelhantes aos antígenos 
próprios. 
O linfócito T que reconhece o antígeno 
microbiano é ativado sob a presença de 
um coestimulador. Com isso, devido ao 
fato de o antígeno estranho ser muito 
semelhante ao antígeno próprio, esse 
linfócito T passa a ser autorreativo, com-
batendo o tecido próprio devido à pre-
sença do auto-antígeno que é muito se-
melhante ao antígeno estranho que o 
ativou. 
ANTÍGENO SEQUESTRADO – os sítios 
imunologicamente privilegiados são lo-
cais onde a resposta imune é diferenci-
ada, como os olhos, o cérebro, os testí-
culos e o útero. 
Nesses órgãos existem barreiras que im-
pedem a chegada de linfócitos virgens. 
Por conta disso, esses locais possuem 
antígenos inexistentes em outros luga-
res do organismo (os chamados antíge-
nos sequestrados), e que, portanto, não 
passam pela testagem da tolerância cen-
tral que acontece nos órgãos linfoides 
primários. 
Com isso, pode ocorrer a formação de 
linfócitos autorreativos a antígenos pró-
prios que não estão presentes no órgão 
gerador. 
Em uma situação de trauma nesses sítios 
imunologicamente privilegiados, pode 
ocorrer a liberação dos antígenos que 
estavam sequestrados.Quando libe-
rado, esse antígeno chega a um órgão 
linfoide secundário, onde pode encon-
trar um linfócito autorreativo, que passa 
a ser ativado. A partir disso, esse linfócito 
T autorreativo deixa de ser virgem e, 
consequentemente, deixa de ser bar-
rado, conseguindo acessar o sítio imu-
nologicamente privilegiado, gerando 
uma resposta autoimune. 
DOENÇAS AUTOIMUNES 
As respostas autoimunes tendem a ser 
crônicas. A cronicidade ocorre 1) por 
mecanismos de amplificação da res-
posta com liberação de citocinas que 
causam o aumento de clones autorreati-
vos, e 2) por mecanismos de epítopo es-
palhado, onde há a apresentação de an-
tígenos múltiplos, causando também o 
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aumento no número de clones autorre-
ativos. 
Além disso, ocorre o processo de lesão 
tecidual, o que causa a liberação de mais 
antígenos próprios, e gera uma reação 
em cadeia que causa a cronificação e 
torna mais grave a doença autoimune. 
As doenças autoimunes podem ser ór-
gãos-específicas, quando combatem an-
tígenos que são próprios de determi-
nado órgão, ou podem ser sistêmicas. 
O tratamento das doenças autoimunes é 
dependente da doença, mas pode ser 
resumido em: uso de drogas imunossu-
pressoras, timectomia (cirurgia de remo-
ção do timo), plasmaferese (técnica de 
transfusão com a retirada do plasma 
sanguíneo), uso de antagonistas de TNF-
α (fator de necrose tumoral), interferon-
β e terapia de reposição. 
ARTRITE REUMATOIDE 
A artrite reumatoide é uma doença au-
toimune crônica com inflamação articu-
lar que causa deformidades. 
O processo inflamatório causa a forma-
ção de pannus (espessamento), destrui-
ção das cartilagens e erosão óssea. 
Ocorre a produção de anticorpos e a de-
posição de imunocomplexos nas articu-
lações. 
Essa doença está associada ao gene 
HLA-DR4 e afeta principalmente mulhe-
res, sofrendo atenuação durante a ges-
tação. 
LÚPUS ERITEMATOSO 
SISTÊMICO 
O lúpus é uma doença autoimune crô-
nica, inflamatória e sistêmica que afeta 
principalmente mulheres em idade fértil 
e piora na gestação. 
A principal marca da doença é uma man-
cha eritematosa no rosto em formato de 
borboleta. 
Ocorre a produção de anticorpos (anti-
dsDNA) e grande consumo de comple-
mento. 
A morte por lúpus geralmente é causada 
por insuficiência renal ou por infecções 
provocadas por terapias imunossupres-
soras. 
ESCLEROSE MÚLTIPLA 
A esclerose múltipla é uma doença au-
toimune neuromuscular com períodos 
de exacerbação e períodos de remissão. 
Ela é causada por células T autorreativas 
que causam reações inflamatórias com a 
formação de placas escleróticas (infiltra-
dos de células mononucleares) e com a 
desmielinização do sistema nervoso 
central. 
MIASTENIA GRAVIS 
A miastenia gravis é uma doença autoi-
mune crônica causada por uma trans-
missão neuromuscular defeituosa. 
Ocorre o bloqueio e a depleção dos re-
ceptores de acetilcolina na junção mio-
neural, processos mediados por anticor-
pos bloqueadores. 
DIABETES MELLITUS DO TIPO 1 
O diabetes mellitus do tipo 1 é uma do-
ença autoimune causada por uma rea-
ção de hipersensibilidade tardia ou do 
tipo 4 (DTH) e por citotoxicidade celular 
dependente de anticorpos (ADCC), onde 
linfócitos autorreativos atacam as células 
β-pancreáticas, impedindo a produção 
da insulina. 
Está associada a polimorfismos no gene 
CTLA-4. 
Os principais sintomas são cansaço fácil, 
muita sede, aumento do apetite, ema-
grecimento e urina aumentada. 
DOENÇA DE GRAVES 
Na doença de Graves, existe a produção 
de anticorpos que se ligam aos 
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receptores de TSH das células da tire-
oide. Esses anticorpos não destroem os 
receptores, mas sim os ativam, causando 
um estímulo à produção de hormônios 
pelas célula tireoidianas. 
Há ativação contínua da tireoide, au-
mentando os hormônios T3 e T4 e redu-
zindo o TSH. 
Ao contrário da tireoidite de Hashimoto, 
a doença de Graves leva a um hipertire-
oidismo devido a superprodução de 
hormônios. Além disso, ocorre oftalmo-
patia (inflamação dos fibroblastos orbi-
tais), bócio e dermatopatia infiltrativa. 
TIREOIDITE DE HASHIMOTO 
Na tireoidite de Hashimoto acontece a 
produção de auto-anticorpos (anti-TG e 
anti-TPO) e a sensibilização de células 
TH1 específicas para antígenos da tire-
oide. 
Ocorre o reconhecimento das células da 
tireoide que causa uma reação inflama-
tória que as leva à morte, fazendo com 
que a glândula perca suas funções de 
produção hormonal. 
A partir disso ocorre um quadro de hi-
potireoidismo que pode ser causado 
tanto por linfócitos autorreativos, 
quanto por linfócitos T CD8+ que provo-
cam a apoptose das células tireoidianas. 
Essa é uma reação de hipersensibilidade 
do tipo 2.