Aula 3 Metabolismo das bilirrubinas 26 04 (1)

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AULA 3 - 26/04/2017
INVESTIGAÇÃO DO PACIENTE COM ICTERÍCIA
(METABOLISMO DE BILIRRUBINAS)
Objetivo
Diferenciar as icterícias (pré-hepática, hepática e pós-hepática) e dessa forma associar com a clínica, com a doença e depois com o tratamento empregado. Junto com a icterícia podemos ter alterações de algumas enzimas hepáticas e não hepáticas, e vamos interpretar essas enzimas. 
O que é icterícia?
Pigmento amarelado da conjuntiva, da pele, da esclerótica. Você tem essa pigmentação mais amarelada. Vê-se isso muito claramente nos olhos, na palma da mão, dobras cutâneas, região próxima das bochechas (lateral do rosto).
Qual a causa dessa icterícia? 
Aumento de pigmentos biliares no sangue, especificamente a bilirrubina. É o aumento de bilirrubina no sangue. 
As bilirrubinas são metabolizadas no fígado. Quando vemos a anatomia do fígado, temos os hepatócitos, empilhados, e ao redor deles tem uma vascularização intensa (sinusoides irrigando os hepatócitos) e ao lado dos sinusoides temos os ductos biliares que atravessam os hepatócitos e se juntam para formar a árvore biliar, que vai ser por onde a bile é eliminada e junto com ela eliminamos colesterol e bilirrubina. Então ela a bilirrubina é excretada pela bile: vai para o intestino e é eliminada.
A via de eliminação da bilirrubina é pelo ducto biliar, mas para ela ser eliminada precisa passar por um processo no fígado chamado de conjugação. Por que? Porque não é uma substância muito solúvel no meio aquoso, e esse processo a torna mais solúvel. O objetivo da conjugação, então, é de solubilizar ela em água porque tem que ser eliminada na bile, que é basicamente um fluido aquoso. 
Então o fígado é um órgão importante para o metabolismo das bilirrubinas.
METABOLISMO DAS BILIRRUBINAS - DETALHES
De onde essa bilirrubina vem?
Da hemoglobina. Quando a hemácia envelhece e vai ser sequestrada pelo baço e sofrer o processo de destruição, na verdade você vai ter que recuperar algum conteúdo dessa Hb. Recupera-se a parte das globinas em que você vai fazer um reservatório de aminoácidos, ou seja, aquela parte da Hb que é a globina não é eliminada do organismo, todos aqueles aminoácidos são recuperados e reutilizados. O que sobra da Hb? O heme, que tem uma parte que é o íon ferro. O ferro vai ser transportado pela transferrina e vai para a reserva (na proteína de reserva ferritina). Então a parte do heme que tem ferro vai ser reaproveitada. O que sobrou do heme? O anel que envolve o heme e que segura o ferro (anel porfirínico), que é transformado em biliverdina. Mas essa parte da Hb (esse anel que é transformado em biliverdina) não tem função no nosso organismo, então não existe a necessidade de aproveitar e essa biliverdina vai ser transformada em bilirrubina e a bilirrubina, como não é funcionante, vai ser eliminada pela bile. Mas para ela ser eliminada pela bile precisa chegar no fígado, transformar-se em molécula solúvel no meio aquoso, para depois ser excretada. O heme aproveita o ferro e o restante se transforma em biliverdina e posteriormente bilirrubina. Essa bilirrubina tem uma característica química apolar - não é solúvel em meio aquoso. Como vai ser transportada (do baço) pelo sangue até o fígado? Liga-se à albumina, que vai ser a proteína transportadora da bilirrubina até o fígado. Essa bilirrubina ligada à albumina recebe o nome de bilirrubina não conjugada (ou também bilirrubina indireta), porque ainda não sofreu no fígado o processo de conjugação. A característica dela é a baixa solubilidade em meio aquoso. As membranas das células são fosfolipídicas, então essas bilirrubinas atravessam a membrana e podem se depositar nos tecidos - então quando vocês veem icterícia, é possível que seja por aumento da bilirrubina não conjugada, porque ela pode se difundir pelos tecidos – é pouco solúvel em meio aquoso, mas se difunde nos tecidos – e quando ela está aumentada pode ter icterícia no paciente. Então uma das causas de icterícia é o aumento da bilirrubina não-conjugada por alguma razão. Aqui, a gente já pode ver a razão principal, que está associada ao aumento da destruição das hemácias - todas as vezes que tiver muita hemólise vai gerar muita bilirrubina não conjugada e icterícia. Então o paciente vai ter um quadro de icterícia por aumento da bilirrubina não conjugada, associada ao aumento da hemólise. O paciente que tem um quadro de malária e está em crise pode ter icterícia: as hemácias estão sendo destruídas naquela faze de multiplicação dos plasmódios e você vai ter um aumento da produção da bilirrubina não conjugada. Paciente que sofre de anemias falciformes = essas anemias têm como característica as hemácias em forma de foice, uma forma diferenciada, então o paciente tem um grau de poiquilocitose alto e há sequestro pelo baço dessas hemácias diferentes, vai ter mais hemólise, icterícia e aumento da bilirrubina não conjugada. Na maioria das vezes em que o paciente sofre um comprometimento hemolítico vai ter um aumento da bilirrubina indireta ou não-conjugada e isso vai estar associado com a icterícia que o paciente tem.
O que acontece com essa bilirrubina não conjugada lá no fígado?
A gente tem duas enzimas, heme oxigenase transforma o heme em biliverdina e a biliverdina redutase transforma a biliverdina em bilirrubina. O que é importante vocês saberem é que essa bilirrubina veio do heme. Existem, então, essas duas enzimas que vão fazer aqueles dois processos. Lembrando que essa bilirrubina tem uma característica apolar, não é muito solúvel em meio aquoso e vai se ligar à albumina para ser transportada. E aí para onde ela vai? Vai para o fígado, e no fígado essa bilirrubina se desliga da albumina (porque tem ali um mecanismo de captação) – então lá no fígado essa bilirrubina vai ser captada, vai se desligar da albumina e vai sofrer o processo de conjugação. Qual é a enzima envolvida nesse processo de conjugação? A UDP glucuroniltransferase. Então essa enzima a é responsável pela transformação da bilirrubina não conjugada para a conjugada ou direta – por que eu dou esse nome de bilirrubina conjugada ou direta? Porque ela teve uma mudança química-estrutural e agora se tornou polar, solúvel em meio aquoso. Então o processo de conjugação que ocorre no fígado é muito importante para fazer essa transformação. Para diferenciar a conjugada da não conjugada, é que houve essa nomenclatura. Então você tem a bilirrubina conjugada ou direta que veio da hemácia e que está sendo trazida para o fígado ligada à albumina, apolar, e quando chega no fígado, após a conjugação passa a ter alta solubilidade em meio aquoso e pode ser eliminada pela bile, então agora vai para o intestino e ser eliminada lá no intestino.
Quais os problemas que temos que entender?
Se o meu fígado está com algum tipo de comprometimento em que eu não consiga fazer síntese proteica (com perda de função de captação e conjugação – já que esses processos são feitos através de enzimas, que são constituídas por proteínas – exemplos: hepatite crônica, cirrose) posso aumentar a bilirrubina indireta no sangue. Tenho aqui outra causa de aumento da bilirrubina indireta: falta de captação e conjugação pelo fígado! Se eu tiver um problema hepático em que não tenho quantidade satisfatória da enzima para fazer o processo, o paciente vai ter icterícia, mas não por hemólise, e sim por um problema hepático e deficiência na enzima. Então se ele tiver um problema na enzima, na produção da UDP glucuroniltransferase, há diminuição da captação e conjugação (não serão suficientes). Vai ter aumento da bilirrubina indireta no sangue, e o paciente não tem hemólise. A causa agora é um problema hepático, ou porque não sintetiza a enzima - tem um defeito genético chamado da síndrome de Gilbert - ou por problema hepático (hepatite crônica ou cirrose) tendo diminuição da síntese proteica (ambos levando à icterícia).
Qual outra situação importante vocês têm que lembrar: a bilirrubina ao ser conjugada vai ser eliminada no intestino, para isso sofre alguns processos de oxidação. Então a bilirrubina conjugada/diretaquando chega no intestino sofre processo de oxidação e se transforma em dois subprodutos: estercobilinogênio (vai dar a pigmentação marrom às fezes) e urobilinogênio (foi dado esse nome porque pode se reabsorvido pela corrente sanguínea e pelo fato de ele ter essa reabsorção pode ser filtrado pelo rim e aparecer na urina – então o nome urobilinogênio é dado porque foi encontrado na urina. Então a bilirrubina, no fim das contas, vai sofrer os processos de oxidação e os seus subprodutos vão ser eliminados tanto no intestino (sob a forma de estercobilinogênio) quanto na urina (sob a forma de urubilinogênio, e aparece na urina porque é uma substância que pode ser reabsorvida pelo sistema porta, volta para circulação e depois é filtrado e excretado pela urina).
Comentários à parte da professora: se eu tenho obstrução no ducto biliar (cálculo biliar), esse cálculo é eliminado no ducto e obstrui, fazendo com que não consiga eliminar bilirrubina no intestino, então se a bilirrubina direta não chega no intestino, não tem como ser convertida em estercobilinogênio e urobilinogênio. Então o primeiro sinal dessa oclusão é a mudança da cor das fezes, que vão ficar mais claras. A urina não necessariamente, porque uma vez que a bilirrubina direta não está sendo eliminada, reflui para o fígado e como ele é um órgão extremamente vascularizado vai ‘encharcar’ os hepatócitos com esse conteúdo, e como os hepatócitos são muito próximos de vasos sinusoides isso vai acabar chegando na corrente sanguínea. Aí como essa bilirrubina é direta, conjugada, solúvel, vai ser filtrada pelo rim e aparecer na urina. A cor da urina vai mudar – cor de coca-cola, bem escura – e aí as fezes vão ficar esbranquiçadas porque não formou estercobilinogênio (nem urobilinogênio). Então, prestem atenção no que estou falando, a mudança de cor na urina não se deve ao urobilinogênio, porque não formou – se o ducto biliar está obstruído a bilirrubina direta não chega no intestino, não formei o urobilinogênio e nem estercobilinogênio – a cor que você tem na urina é pelo excesso de bilirrubina, não tem urobilinogênio. 
Tenho o fígado, árvore biliar, vesícula com cálculo biliar e intestino (desenho). O fígado produziu a bile e nela veio a bilirrubina direta - chegou no ducto colédoco não passa e a bilirrubina volta para o fígado - não forma urobilinogênio e não tem estercobilinogênio, consequentemente não tem reabsorção de urobilinogênio porque não está chegando no intestino, eu não tenho bilirrubina direta no intestino = ela refluiu para o fígado. Qual é a característica dela? A bilirrubina direta é polar, solúvel, portanto ela vai para a corrente e vai ser filtrada pelos rins, sendo eliminada na urina (cor escura, marrom = colúria por excesso de bilirrubina). Pode ser por cálculo biliar, tumor de pâncreas... se você tiver, por exemplo, o tumor de pâncreas: o colédoco se bifurca junto com o ducto pancreático, e vai desembocar no esfíncter de Odd lá no intestino, então há uma coligação entre ducto pancreático e colédoco. Se eu tiver um tumor de pâncreas posso obstruir o ducto pancreático (causando pancreatite grave) e o colédoco (não vou ter eliminação da bile); A bile vai voltar para o fígado (refluxo) por conta da obstrução e o paciente vai ficar ictérico por aumento da bilirrubina direta. Como ele vai se manifestar? Dor abdominal, náuseas, vômito, mas o que vai chamar atenção é a icterícia e a cor da urina não está a mesma (marrom, cor de coca-cola), então eu vou no médico para ver sintomatologia. 
A icterícia pelo aumento da bilirrubina direta não é tão evidente +/++ (na indireta é muito forte +++/++++), até porque parte dela está sendo eliminada na urina. Então o que é ‘mais diagnóstico’ aqui é a colúria do que a icterícia.
Na síndrome de Gilbert não tem colúria (não se elimina bilirrubina indireta pela urina, não tem mudança na cor da urina). A única forma de degradar essa bilirrubina indireta é a luz solar. Os médicos que têm essa síndrome, que trabalham no subsolo, têm uma icterícia muito mais evidente, por exemplo, e têm baixa vitamina D. No recém-nascido, quando ele ainda não produz uma quantidade satisfatória de glucuroniltransferase, o médico faz o banho de luz para degradar a bilirrubina.
A colúria na hepatite ocorre porque o vírus promove um processo inflamatório nos hepatócitos e esse processo inflamatório é tão intenso que promove uma congestão aqui do ducto, então na verdade você tem uma congestão do ducto intra-hepático – acúmulo de líquidos, processo inflamatório local – e não tem a passagem da bile livremente. Então como você vai ter aqui um processo inflamatório e você tem um fígado que anatomicamente o ducto está passando através dos hepatócitos, esses hepatócitos lesados e inflamados acabam provocando um quadro congestivo que vai impedir a liberação da bile. Então não é um processo obstrutivo, mas de certa forma não vai conseguir eliminar a bile adequadamente e isso vai fazer com que a bilirrubina produzida, mesmo em pouca quantidade, volte para o sangue e tem a colúria. Mas é pelo processo inflamatório local da hepatite, principalmente na hepatite grave, crônica, lembrar que icterícia não é sinônimo de hepatite. Em crianças você pode ter a hepatite anictérica, sem icterícia nenhuma, por que? Se a criança tem hepatite tipo A, por exemplo, porque o grau de inflamação foi pequeno e ela teve uma resposta imunológica rápida, não tendo um processo de congestão. Podem ter casos graves como por exemplo em hepatite crônica tipo B ou C em que tem destruição do hepatócito. Se destrói hepatócito não vai ter enzimas, então não conjuga, aumentado a bilirrubina indireta.
Tipos
Então a gente divide em icterícia pré hepática, hepática e pós-hepática.
A pré-hepática também é chamada de icterícia hemolítica 
A hepática também recebe o nome de hepatocelular
A pós-hepática recebe também o nome de obstrutiva
Além delas, temos o que chamamos de icterícia fisiológica, que ocorre em neonatos. Eles normalmente são prematuros e a prematuridade faz com que tenha níveis baixos da enzima glucuroniltransferase, então normalmente eles têm a enzima em pouca quantidade, atingem níveis normais em cerca de duas semanas pós nascimento e a icterícia desaparece. Normalmente o paciente que tem isso vai ter aumento da bilirrubina indireta ou não-conjugada, porque foi falha na enzima do fígado e não houve conjugação para que haja excreção. Se for parto normal ou cesárea (principalmente normal) existe um certo comprometimento de hemólise no momento em que o bebê passa pelo canal, existe uma compressão; o cérvix por mais que se dilate acaba provocando uma compressão na cabeça da criança, no corpo da criança (principalmente na cabeça). E lembrar que a gente ainda não tem toda a formação óssea, então existe um contato de pressão sobre os vasos e isso acaba provocando algum grau de hemólise – e aí vai precisar do fígado para que haja a conversão dessa bilirrubina indireta mais produzida, em direta e excretar. Então principalmente o parto normal pode favorecer o aumento da bilirrubina indireta, e com isso você precisar de mais enzimas para conjugar. Se o fígado ainda está imaturo, o que vai acontecer? Vai ter icterícia por acúmulo de bilirrubina indireta no sangue. 
Como tratar? Banho de luz (degrada).
Importância de terem o conhecimento sobre ela? Existe uma difusão pela pele, conjuntivas, gânglios basais... mas você tem que entender que a barreira hematoencefálica ainda não está totalmente competente, então o fato de a bilirrubina passar para o SNC pode provocar uma intoxicação encefálica ((encefalopatia tóxica – Kernicterus). Isso ocorre somente no recém-nascido. Você não vê no adulto porque o está com a barreira competente e não permite a passagem da bilirrubina para o SNC. Então no recém-nascido, principalmente nos prematuros, ele pode ter uma falha da barreira e vai encharcar o SNC com bilirrubina e causar uma encefalopatia. 
Icterícia pré-hepática ou hemolítica
Ocorre por lise maciça (na anemia falciforme, malária), na hemólise intravascular, vocêvai ter essa icterícia. A característica é aumento da bilirrubina indireta ou não conjugada. Aí vocês falar ‘professora, mas o fígado não vai conjugar?’ Ele conjuga mas tem um limite de conjugação, então quando você está produzindo em excesso vai chegar na capacidade máxima por dia de conjugação, e por isso a característica da pré-hepática é a elevação da bilirrubina indireta. A direta vai ser eliminada na bile normalmente e outra forma de caracterizar a icterícia pré-hepática é pelo aumento do urobilinogênio na urina. Então se o paciente está com uma cor de urina alaranjada, não confundam com bilirrubina – é urobilinogênio aumentado, e provavelmente existe algum comprometimento hemolítico. 
Icterícia hepática ou hepatocelular
Quando temos esse tipo de icterícia? Associada à disfunção de curta duração como hepatite viral ou associada a quadros por mais de seis meses, como a hepatite crônica ou mesmo de anos como na cirrose. Então você pode ter tanto na hepatite aguda, como na hepatite crônica, em um quadro cirrótico... você pode ter o aumento das bilirrubinas.
Mas aqui é um ponto importante que vocês devem considerar, olha, vou dar alguns exemplos para vocês: A bilirrubina direta varia entre 0,1 e 0,4 mg/dL, a indireta varia de 0,4 a 0,8 mg/dL e a bilirrubina total varia de 0,5 a 1,2 mg/dL. 
Chega um paciente com suspeita de hepatite. Esse paciente vai estar ictérico (levemente) e aí então pede dosagem de bilirrubina. Veio: 1,9 - 0,5 e 2,4.
Isso foi no dia de internação dele (no momento da internação estava ictérico +, icterícia não acentuada) pediu os marcadores sorológicos da hepatite e veio positivo para hepatite A. Ele tratou os sintomas, dias depois foi embora e desapareceu a icterícia. Então é um quadro de hepatite em que teve aumento da bilirrubina direta, a indireta ficou normal e a total aumentou.
Dias depois aparece um paciente com a mesma sintomatologia, e você já sabendo que se trata de uma suspeita de hepatite, pediu a sorologia. Só que dessa vez a sorologia veio com marcador de hepatite B - mais preocupação com a evolução e acompanhamento do paciente mais de perto - dias depois ele se encontra mais ictérico e agora o que acontece com a bilirrubina direta (BD)? 1,6, a BI está 1,9 e a total 3,5. Dias depois observo que ele não melhora - mal-estar, desanimado, abatido - vou lá, doso bilirrubina e está, respectivamente: 1,0 - 5,0 - 6,0 (ficando mais ictérico)... dias depois está ficando mais ictérico ainda. O que quero mostrar? A dosagem de bilirrubina não serve só para diferenciar o tipo de icterícia, porque uma vez que tem uma icterícia em função de uma hepatite, a classificação da icterícia vai ser hepatocelular ou hepática. Só que nós vimos que no primeiro paciente a icterícia hepática foi com predomínio da BD, a BI não se alterou, ele teve um quadro leve de icterícia e evoluiu bem. Depois do tratamento teve alta.
No outro paciente, ele entra com a mesma característica mas a evolução do quadro não é tão boa e percebo que gradativamente a BD caiu e a BI aumentou. Justifique por que isso acontece, por que ele teve essa piora no quadro? Aconteceu um quadro de agravamento do paciente, ele tem uma disfunção hepática mais severa e faz com que tenha diminuição de síntese proteica e gradativamente diminui a captação e conjugação, e com isso tem aumento de BI. Isso é um marcador de gravidade, então o exame da bilirrubina não serve só para classificar a icterícia, serve também para acompanhar o paciente mediante uma história clínica que possa ser um agravamento, como ocorre na hepatite.
A mudança de aumento da direta para indireta (aumento) demonstra um mal prognóstico (antes a BD estava alta e a BI baixa, mas depois inverteu).
Tem BD aumentada porque quando tem processo viral (processo de inflamação dos hepatócitos) que dá congestão dos hepatócitos e faz com que diminua a liberação da BD para o ducto, o ducto fica congesto - não consegue fazer eliminação eficiente da bile para o intestino. Não existe obstrução, só um processo inflamatório congestivo. Inicialmente o problema está no processo inflamatório e grau de congestão, impedindo a liberação da BD. Isso é um grau leve de processo fisiopatológico. Mas quando passa a ter aumento da BI sobre a direta isso fala de um processo de lesão do hepatócito, destruição do hepatócito, perda de síntese hepática e isso marca um quadro mais grave.
Então na icterícia hepática ou hepatocelular: lesão hepática levando à diminuição na liberação da bilirrubina pelos ductos biliares, devido ao processo inflamatório, devido ao déficit de energia para transporte, devido ao processo congestivo e essa bilirrubina conjugada então vai aumentar no sangue. É lógico que ela tem... se ela é polar, vai ser excretada pela urina e o paciente vai ter um sintoma que é a colúria.
Icterícia obstrutiva ou pós-hepática
Não ocorre produção maciça mas a obstrução dos canais biliares do próprio fígado ou nos ductos extra biliares maiores, impedindo a excreção da bilirrubina.
Causas: Tumor hepático, tumor pancreático, metástase e cálculos biliares bloqueiam a passagem da bilirrubina conjugada para o intestino.
Características: Fezes esbranquiçadas, pálidas e a haverá a colúria (a urina vai ficar cor de coca-cola em decorrência da obstrução prolongada – a obstrução prolongada vai fazer com que haja refluxo dessa BD, do fígado para o sangue e a BD é filtrada pelo rim, provocando colúria na excreção da urina). Além disso vai ter náuseas, vômitos, dor gastrointestinal.
Se esse processo demorar muito tempo, pode ter aumento da BI também, mas por que? Porque você está marcando quadro de lesão hepática, impedimento do processo de conjugação. Então sempre que você tiver em um primeiro instante aumento da direta e em um segundo instante aumento da BD e BI, quando a indireta começa a subir também, isso é marcadamente um quadro de lesão hepática, diminuição de síntese proteica, diminuição enzima e da conjugação. Por isso ocorre um mal prognóstico.
Avaliação da lesão hepatocelular
Enzimas
Temos 4 enzimas que caracterizam também o quadro.
Duas que caracterizam lesão hepatocelular - AST e ALT
Duas que caracterizam estase biliar – GGT e fosfatase alcalina
Caracterizando lesão hepatocelular
Quando o fígado é agredido tem ativação das enzimas fosfolipases, que fazem orifícios na membrana plasmática e ocorre liberação do conteúdo citoplasmático para a corrente sanguínea. Exemplo: tem uma célula que foi infectada por um determinado vírus (ex.: vírus da hepatite): tenho lá os antígenos e estou produzindo os anticorpos que são usados como marcadores da infecção hepática. Quando o vírus está dentro da célula, está provocando um processo fisiopatológico que vai fazer com que haja furos na membrana, com liberação do conteúdo citoplasmática para o sangue, mas o conteúdo citoplasmático que vai ser liberado vai ser assim: o que está no citoplasma é uma enzima chamada ALT (99% citossólica - vai aparecer na corrente sanguínea porque a membrana está lesada, e a AST não está só no citoplasma, tem uma parte no citoplasma (60%) e parte na mitocôndria (mitocondrial). A parte mitocondrial não sai para a corrente sanguínea. Só vai ser drenada a parte citoplasmática. Então quando pedimos os marcadores AST e ALT vamos evidenciar um aumento muito grande de ALT, muito maior que a AST. Por exemplo: pega um paciente com hepatite B com valor 4.200, o valor de referência é 39, então é uma hepatite aguda (TGP/ALT sobe muito). E a AST/TGO? Não aumenta tanto, tem 1.000/1.8000/2.000. Essa diferença acontece porque o conteúdo citoplasmático é muito maior, mais rico em ALT/TGP do que em AST/TGO. Então o médico pode usar essa forma de diagnóstico para ver se está com hepatite aguda? Sim. Por que eu estou falando isso? Porque quando é uma hepatite crônica, por exemplo: vamos pensar agora em vírus. Vamos pensar que o agressor do hepatócito é o ÁLCOOL, a pessoa bebe todo dia. O álcool tem o processo de degradação dentro das mitocôndrias e aí então quando você tem uma HEPATOPATIA ALCOÓLICA, você vai ter uma lesãode hepatócitos, só que vai haver a liberação de TGP? Sim, mas também ocorre a destruição das mitocôndrias, então eu também tenho uma liberação de TGO. Aqui, como a quantidade de TGO tem uma vida média muito mais lenta do que a citoplasmática, o que vai acontecer? Normalmente a TGO vai ficar maior do que a TGP. Em decorrência de sua vida média ser maior. Ela faz uma depuração renal mais lenta. Então você acaba tendo TGO maior do que TGP. O marcador da hepatite alcoólica é dividir TGO por TGP com resultado maior que 2. Se isso acontecer, você está diante de um quadro suspeito de hepatopatia alcoólica. Então na hepatopatia alcoólica há um maior estímulo mitocondrial e a relação AST/ALT > 2 é um indicativo de hepatopatia alcoólica. Nas hepatites virais agudas e crônicas, há um predomínio da ALT em relação à AST. Então pela AST e pela ALT dá para diferenciar um quadro clínico do outro. E as outras duas enzimas? (tópico abaixo).
Avaliação do fluxo biliar
Estase biliar
Gamaglutamil transferase (GGT) 
- Enzima microssomal sintetizada no fígado, ductos biliares e outros tecidos como pâncreas, rins, intestino e próstata (isso é um problema, porque ela não é específica, já que se encontra também nesses outros locais). Então se eu tiver um paciente com hiperplasia da próstata benigna, posso ter a GGT alta, assim como pacientes com cálculo renal, problema intestinal.
- Não específica.
- Doença hepatobiliar com acúmulo de sais biliares induzem a liberação da enzima. Aumenta cerca de 10 a 20 vezes.
- Álcool é indutor microssomal portanto a GGT se eleva sensivelmente na doença hepática alcoólica.
- Esteatose hepática não alcoólica, excesso de gorduras (triglicerídeos no fígado) também induz a liberação de GGT.
Posso ter uma GGT alta com fosfatase alcalina normal. Qual é uma situação muito comum disso? Quando o paciente tem uso de álcool. O álcool é indutor de GGT. Então nas hepatopatias alcoólicas, por favor, não identifiquem uma colestase porque a GGT dele está alta – é na verdade um aumento associado à indução alcoólica – então não é uma colestase. Não tem colestase porque a fosfatase alcalina está normal. Só a GGT aumenta por conta da doença hepática alcoólica, porque o álcool é indutor da liberação da GGT. 
Outra situação em que tem paciente com GGT alta: Paciente com síndrome metabólica – na síndrome metabólica, quando o paciente tem acúmulo de triglicérides no fígado acaba provocando uma esteatose hepática e ela induz, por acúmulo de ácidos graxos, a liberação de GGT. Hoje sabemos que a GGT e a ALT ficam altas, e aí (no caso do paciente que ela deu exemplo) a ferritina alta também, por que? Porque a síndrome metabólica se caracteriza por um processo inflamatório crônico, então todo paciente com síndrome metabólica tem processo inflamatório crônico, que faz desvio de ferro e faz aumento de ferritina - então é muito comum o paciente com síndrome metabólica ter essas 3 coisas altas (ferritina, ALT e GGT). É por conta desse processo inflamatório crônico que ele desenvolve doença cardiovascular. Então o padrão de síndrome metabólica é TGP, GGT e ferritina elevados – não tem associação com hepatite, com cirrose, com álcool, com anemia sideroblástica. O que ocorre é uma esteatose hepática que induz a liberação de TGP e GGT na corrente sanguínea, e a ferritina está marcando o processo inflamatório crônico.
Fosfatase alcalina 
- Presente em praticamente todos os tecidos, principalmente nos ossos e trato biliar (também não é específica, por isso a recomendação clínica é pedir as duas enzimas juntas – fosfatase alcalina e GGT – para aumentar a sensibilidade diagnóstica. Nós não podemos usar uma separada da outra). O que vou evidenciar pedindo essas enzimas? Estase biliar, que vai ser caracterizada pelo aumento da fosfatase alcalina juntamente com a gama GT. E esse aumento é de quanto? 2 a 3 vezes da fosfatase alcalina e um aumento de cerca de 10 a 20 vezes da GGT. Esses dois aumentos indicam estase biliar, uma provável colestase biliar. Como comprovar? Ultrassonografia de vias biliares (complementação diagnóstica). Tem algum inconveniente? Sim, lembrar que... vamos imaginar que tem uma fosfatase alcalina alta com uma GGT normal. Dá para dar diagnóstico de estase biliar? Não. Porque você tem causas de aumento de fosfatase alcalina além da estase biliar. Então por exemplo, na fosfatase alcalina se você estiver diante de uma atividade óssea muito acelerada, como ocorre na gravidez, na criança/adolescente, você não vai conseguir diferenciar a fosfatase alcalina óssea das demais. Isso é muito comum, pessoal? (não respondeu sim nem não): Na gravidez mesmo, têm grávidas que desenvolvem cálculos biliares (complicação da gravidez mesmo, a mudança anatômica favorece a contração da vesícula e liberação do cálculo) e aí vou ter que diferenciar o que está acontecendo. Se eu for dosar a fosfatase alcalina nessa paciente, vou ficar na mão. Por que? Porque vai estar aumentada por conta da gravidez fisiologicamente, mediante a situação de atividade de inflamação de cartilagem óssea do feto. E a GGT vai aqui vai estar alta também. Então tenho que ver aqui que vai ter um aumento das duas, mas não vai ser específico porque ela está grávida. Então aqui o ultrassom é fundamental para caracterizar o quadro).
- No fígado, encontra-se nos canalículos biliares e superfície sinusoidal.
- Apresenta aumentos fisiológicos durante a gravidez, na criança e em adolescentes (atividade da fosfatase alcalina óssea)
- Aumenta cerca de 2 a 3 vezes o valor referencial na estase biliar.
- Na colestase intra ou extra hepáticas, os ácidos biliares e seus sais que são excretados pela bile, solubilizam a superfície das membranas dos canalículos biliares e a fosfatase alcalina é secretada para fora.