Capitulo 01 INTRODUÇÃO A VIROLOGIA

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Oliveira, SANTOS, Norma Suely d., ROMANOS, Maria Villela, WIGG, Dutra. Virologia Humana, 3ª 
edição. Guanabara Koogan, 03/2015. VitalBook file. 
 
 
 
▶ História da Virologia 
Surtos abruptos, muitas vezes de proporções epidêmicas, marcaram o início da história das 
doenças infecciosas. Os avanços científicos no final do século XIX e início do século XX resultaram no 
sucesso da prevenção e do controle de muitas doenças infecciosas, particularmente nas nações 
industrializadas. Apesar dessa melhoria na saúde, surtos de doenças infecciosas continuam a ocorrer e 
novas enfermidades surgem. 
De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), dentre as doenças infecciosas que 
afligem o ser humano, cerca de 60% são de etiologia viral. A dimensão desse problema tem sido 
exaustivamente discutida no meio científico e foi brilhantemente sintetizada pelo médico e biólogo 
molecular americano Joshua Ledeberg, laureado com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 
1958, que disse: 
“Os únicos reais competidores da humanidade pelo domínio do planeta são os vírus, os quais 
podem servir como parasitas e elementos genéticos nos seus hospedeiros. Os vírus não só apresentam 
uma plasticidade genética que os capacita a evoluir em novas direções, como também mostram a 
capacidade de interação genética e metabólica com as células infectadas, que os coloca em posição de 
mediar alterações evolucionárias cumulativas nas células hospedeiras. Contudo, o efeito das infecções 
virais não é sempre sutil; os vírus podem também dizimar uma população.” 
 
■ Pré-história | Primeiros indícios da existência dos vírus 
As evidências sobre as infecções virais surgiram desde os primeiros registros de atividades humanas, 
sendo empregados vários métodos para combatê-las, mesmo antes do conhecimento da existência da 
partícula viral como agente etiológico de doenças. É possível afirmar que a Virologia desempenha um 
importante papel na história da evolução humana devido ao caráter predatório dos vírus, o que 
contribui para a seleção natural das espécies. As implicações médicas das infecções virais demandaram 
esforços extraordinários por parte dos pesquisadores, culminando com o desenvolvimento da Biologia 
Molecular, erradicação de várias doenças e elucidação dos processos celulares, vitais para o 
funcionamento do organismo vivo. 
Desde que os primeiros seres humanos deixaram de ser nômades, domesticando animais e 
invadindo terras, os variados contatos intra e interespécies tornaram-se mais frequentes, possibilitando 
que diversos tipos de patógenos, dentre eles os vírus, fossem transmitidos e mantidos nas populações. 
Nesse tempo, os vírus extremamente virulentos, como os vírus do sarampo e da varíola, responsáveis 
por epidemias que dizimavam rapidamente as comunidades não imunes, provavelmente não seriam 
capazes de permanecer infecciosos por um longo período. Nesse caso, somente quando a densidade 
demográfica tornou-se mais consistente, esses vírus foram capazes de subsistir. Consequentemente, os 
vírus que apresentavam uma relação mais benigna e que puderam manter um contato mais intenso com 
o hospedeiro foram os primeiros a se adaptar no início da civilização, tais como os vírus do papiloma, 
os herpesvírus e os retrovírus. 
As doenças virais começaram a ser registradas nas civilizações egípcias e greco-romanas. Na 
Mesopotâmia, no ano 1000 a.C., já existiam leis que descreviam a responsabilidade dos donos de 
animais domésticos e suas consequentes obrigações, caso esses animais ficassem raivosos. As leis 
estabeleciam, para os donos displicentes, pesadas multas ou até mesmo morte. O poeta grego Homero, 
no século XX a.C., em sua obra Ilíada, descreve a personalidade “raivosa” do personagem Heitor e o 
“cuidado” necessário em lidar com ele, referindo-se à conduta dos donos de animais daquela época. 
Esses fatos demonstram o conhecimento da natureza contagiosa das doenças e o medo do contato com 
animais doentes para a sua propagação. 
Foi encontrada uma tábua com origem na civilização egípcia, datada do século XIV a.C., que 
mostra o desenho de um cidadão com deformidade anatômica semelhante àquela causada pelo vírus da 
poliomielite, e a múmia do faraó Ramsés V, falecido no século XII a.C., apresentando sequelas de 
varíola na face, além de hieróglifos relatando sua morte em virtude dessa doença. Outras doenças 
virais, conhecidas desde os tempos remotos, são a caxumba, a influenza e a febre amarela, esta última 
descrita desde a descoberta da África pelos europeus. É possível que o vírus da febre amarela (que 
provoca febre elevada e delírios, podendo levar à morte) tenha sido o responsável por dizimar as 
tripulações dos grandes barcos comerciais, sendo provavelmente o verdadeiro responsável pela lenda 
do navio fantasma O Holandês Voador, que, naquela época, assustava as tripulações dos navios em 
alto-mar. 
Os seres humanos não foram apenas acometidos por doenças virais durante a maior parte da sua 
história, eles também manipularam esses agentes, ainda que não soubessem disso. Um exemplo 
clássico é o cultivo de tulipas com diferentes padrões, as quais eram extremamente valiosas na Holanda 
do século XVII. Esse cultivo incluía a disseminação deliberada de um vírus (vírus do mosaico da 
tulipa) que, agora se sabe, causa o padrão listrado nas pétalas das tulipas tão cobiçadas naquela época. 
Os esforços para controlar as doenças virais têm uma história ainda mais impressionante. É 
provável que a varíola já fosse endêmica na Ásia e Europa no século V e tenha tido um papel 
importante na história humana. Os colonizadores do Velho Mundo, no século XV, disseminaram o 
vírus da varíola entre os povos das Américas Central e do Sul, o que provocou uma epidemia letal, 
considerada um fator importante nas conquistas realizadas por um pequeno número de soldados 
europeus. A primeira medida de controle utilizada contra essa doença foi a variolação, que consistia na 
inoculação de material coletado de pústulas de varíola em uma escarificação realizada no braço de 
indivíduos saudáveis. No século XI, a prática era comum na China e Índia e baseava-se no fato de que 
os sobreviventes da varíola eram protegidos contra infecções subsequentes (boxe “História da 
varíola”). Este procedimento foi introduzida na Inglaterra em 1721 por Lady Mary Montague, esposa 
do embaixador britânico no Império Otomano. Em 1776, George Washington introduziu a variolação 
entre soldados do exército americano. As consequências da variolação eram imprevisíveis e podiam 
levar a óbito 1 a 2% dos indivíduos submetidos ao procedimento, porém os riscos eram aceitáveis no 
século XVIII quando 1 em cada 10 pessoas (10%) morria de varíola. 
Edward Jenner, médico inglês, observou que ordenhadores que eram expostos a cowpox (varíola 
de bovinos, branda em humanos) passavam a ser protegidos contra a varíola humana. Ele demonstrou 
que a inoculação de um garoto com extrato de lesões de cowpox induzia apenas lesões brandas e o 
protegia contra a varíola humana. Desses experimentos com cowpox, surgiu o termo vacinação (vacca 
= vaca em latim). 
 
Desenvolvimento do conceito de vírus 
Na segunda metade do século XIX, já era conhecida a existência de bactérias, fungos e protozoários, e 
a comunidade científica debatia a questão da origem desses microrganismos. Alguns acreditavam que 
os microrganismos surgiam espontaneamente (p. ex., em virtude de matéria em decomposição); outros 
acreditavam que os microrganismos eram gerados por reprodução, a exemplo do que ocorre com os 
organismos macroscópicos. A teoria da geração espontânea foi desconsiderada quando o médico 
francês Louis Pasteur demonstrou que o meio de cultura esterilizado permanecia livre de 
microrganismos enquanto fosse mantido em um recipiente especial com pescoço longo e curvo, 
projetado para impedir a entrada de ar contendo “micróbios”. 
Em 1840, o médico alemão Jacob Henle sugeriua hipótese da existência de agentes infecciosos 
capazes de causar doenças, mas muito pequenos para serem observados ao microscópio óptico. Na 
ausência de evidências diretas desses agentes, suas ideias não foram aceitas. 
Na segunda metade do século XIX, três importantes avanços da Microbiologia levaram à 
aceitação da teoria dos “germes como causadores de doença”. O primeiro foi protagonizado por Louis 
Pasteur, em 1867, que estudou o fenômeno da fermentação e demonstrou que diferentes tipos de 
microrganismos estavam associados a diferentes tipos de processos, tais como a produção de álcool, 
ácido láctico ou ácido acético. Essa ideia foi fundamental para a concepção das teorias sobre o 
desenvolvimento das doenças. 
No segundo evento, Joseph Lister, cirurgião inglês, admirador do trabalho de Pasteur, teorizou 
que as infecções de feridas abertas eram causadas por microrganismos presentes no ambiente. Lister 
introduziu as técnicas assépticas, tendo realizado a primeira cirurgia nesse contexto e demonstrado a 
importância da antissepsia para reduzir as infecções durante cirurgias; além disso, ainda contribuiu para 
o estabelecimento da técnica de diluição para obter culturas puras de bactérias. 
O terceiro evento foi protagonizado por Robert Koch, médico alemão e estudante de Jacob Henle. 
Koch desenvolveu a metodologia de isolamento de colônias bacterianas em meio sólido e demonstrou 
que o bacilo antraz (Bacillus anthracis) era o causador do carbúnculo (ou antraz) em bovinos. Ele usou 
essa metodologia para estabelecer culturas puras de uma única espécie de bactéria a partir de material 
de uma vaca infectada. Posteriormente, injetou uma amostra da cultura pura em animais saudáveis, os 
quais desenvolveram a doença; finalmente, isolou a mesma bactéria a partir dos animais inoculados. 
Koch também demonstrou que um bacilo era o causador da tuberculose em humanos. 
Embora vários cientistas tenham contribuído para os conceitos anteriormente mencionados, foram 
basicamente os estudos de Pasteur, Lister e Koch que criaram uma nova abordagem experimental para 
a ciência médica e deram origem aos quatro postulados de Koch, para definir se um microrganismo é o 
causador de uma doença. Os postulados de Koch são: 
 
• O organismo deve ser regularmente associado à doença e a suas lesões características 
• O organismo deve ser isolado do indivíduo doente em cultura pura 
• A inoculação da cultura pura do organismo em um hospedeiro saudável deve reproduzir a doença 
• O mesmo organismo deve ser isolado da lesão desse novo hospedeiro. 
 
Ao final do século XIX, esses conceitos se tornaram um paradigma na comunidade médica e 
delinearam um método experimental para ser utilizado em todas as situações. O não preenchimento de 
todos os postulados de Koch na identificação do agente causal de diversas doenças culminou com o 
desenvolvimento do conceito de uma nova classe de agentes infecciosos submicroscópicos – os vírus. 
 
■ Descobertas pioneiras 
Em 1876, Adolf Mayer, químico alemão, verificou que uma das doenças que acometia o tabaco 
apresentava natureza infecciosa e podia ser transmitida de uma planta para outra por inoculação de 
plantas saudáveis com o sumo extraído de plantas doentes. Além disso, ele observou que o agente 
infeccioso era inativado quando aquecido a 80°C. Essa foi a primeira transmissão experimental de uma 
doença de planta. Embora a natureza infecciosa da doença tivesse sido estabelecida, não foi possível 
isolar bactéria ou fungo desse extrato e os postulados de Koch não puderam ser cumpridos. Em um 
comunicado preliminar de seus achados, publicado em 1882, Mayer especulou que a causa da doença 
poderia ser “solúvel, possivelmente uma enzima”. Contudo, em 1886, quando publicou as conclusões 
finais do estudo e denominou a infecção descrita por ele de doença do mosaico do tabaco (devido ao 
aspecto das lesões presentes nas folhas doentes), concluiu que essa doença era causada por uma 
bactéria que ele não havia conseguido isolar. 
 
História da varíola 
Da varíola à primeira vacina 
Através dos séculos, a varíola foi uma doença muito conhecida pela população mundial. Houve relato 
do primeiro caso identificado em 2000 a.C., na China e leste da Ásia. No Egito, hieróglifos relatam que 
o faraó Ramsés V morreu em decorrência de varíola, em 1157 a.C. Esse vírus chegou à Europa em 710 
d.C. por meio das batalhas das antigas Cruzadas e de migrações populacionais. A varíola veio para as 
Américas em 1519, quando Hernan Cortêz foi nomeado para conquistar o império Asteca; alcançou a 
proporção de praga epidêmica nas cidades europeias, durante o século XVIII, e permaneceu 
amedrontando a população com o passar dos séculos, até ser considerada erradicada. O último caso da 
doença foi relatado na Somália, em 26 de outubro de 1977. 
Prevenção 
Na tentativa de evitar e curar a varíola, curandeiros chineses inventaram um método, denominado 
variolação, que envolvia a técnica de coletar crostas das lesões de vítimas da doença, transformar em 
pó e fazer com que os pacientes o inalassem. Eventualmente, esse procedimento apresentava resultado 
satisfatório; outras vezes, não, principalmente devido às diferenças entre estirpes que eram divididas 
em virulentas (25 a 30% de mortes) e menos virulentas (menos que 1% de mortes). A técnica de 
variolação era amplamente praticada na China e espalhou-se para muitos países do Oriente Médio. 
Durante muitos séculos, a variolação foi realizada por inoculação de fluido preparado de crostas da 
varíola nos braços dos pacientes, fazendo arranhões pequenos com uma agulha. 
Lady Mary Wortley Montague, esposa do embaixador britânico no Império Otomano, contraiu varíola 
em 1715, sofrendo de intensa escarificação facial e perda dos cílios, ficando quase cega. Em 1718, 
enquanto vivia na Turquia, ela permitiu que seu filho de 6 anos fosse variolado, mesmo sob rigorosos 
protestos do corpo diplomático da embaixada inglesa em Constantinopla. Contudo, as consequências 
da variolação eram imprevisíveis e desagradáveis, pois lesões sérias se desenvolviam, invariavelmente, 
nos sítios de inoculação, sempre acompanhadas de febre e exantema generalizado, com índice de 
mortalidade em torno de 1 a 2%. 
Em 1776, em Boston (EUA), a variolação foi colocada em prática nos soldados do exército americano 
pelo Reverendo Cotton Mather, com o consentimento de George Washington. No entanto, assim como 
na Inglaterra, esse método também encontrava resistência da classe médica. 
Edward Jenner (1749-1823) foi variolado em 1756 – uma experiência que nunca pôde esquecer. Por 
volta dos 13 anos, tornou-se aprendiz de cirurgia e estendeu seus estudos por 7 anos, continuando a 
trabalhar em Londres até a idade de 23 anos, quando se transferiu para Berkeley (Inglaterra). Jenner 
teve a ideia da vacinação quando um antigo professor de cirurgia, ao visitá-lo em sua pequena quinta, 
lhe disse que uma ordenhadora de vacas tornara-se protegida da infecção por varíola após ter contraído 
lesão branda nas mãos adquirida por contato direto com vacas portadoras de cowpox (varíola bovina). 
Além disso, em 1774, o fazendeiro Benjamin Jesty relatou sua experiência de inocular sua esposa e 
filhos com as lesões de vaca infectada com cowpox, do mesmo modo que era feito no Oriente Médio, 
por escarificação com agulhas nos braços. Não se sabe se Jenner tomou conhecimento daquele fato, 
mas em 14 de maio de 1796, ele vacinou um menino de 8 anos de idade, chamado James Phipps, com 
material de lesões de cowpox originadas das mãos de uma ordenhadora de vacas, Sarah Nelmes. Esse 
menino nunca adquiriu varíola, mas desenvolveu uma pequena lesão no local de inoculação, que 
regrediu em 2 semanas. Em 1
o
 de julho de 1796, o menino foi submetido a uma segunda inoculação, 
dessa vez com material de lesões de varíola de pessoas infectadas, e ele não ficou doente. Tal fato deu 
origem ao nome vacinação.Muitas pessoas influentes ficaram contra Jenner, inclusive Sir Joseph Banks, presidente da Real 
Sociedade Britânica, que se recusou a aceitar o seu manuscrito para publicação; além disso, Jenner era 
considerado uma fraude. Contudo, a vacinação tornou-se uma prática amplamente utilizada por dois 
motivos: devido aos benefícios óbvios e ao fato de que Jenner gastou o resto de seus dias promovendo 
as vantagens da vacinação por todo o mundo. No momento de sua morte, em 25 de janeiro de 1823, a 
vacinação estava aceita e amplamente praticada por todo o mundo, incluindo EUA e Inglaterra. 
 
Erradicação 
Jenner foi a primeira pessoa a propor a erradicação da varíola por meio da vacinação, em 1801. Em 
1950, a Organização Mundial da Saúde (OMS) adotou como meta a erradicação da varíola nas 
Américas; fato que, pelas projeções da Organização, levaria em torno de 8 anos. Em 1958, a OMS 
lançou o programa mundial, mas tornou-se real somente em 1965. Entre 200 e 300 milhões de doses da 
vacina antivariólica foram produzidas e aplicadas anualmente, e a vacinação alcançou o sucesso 
esperado pelo desenvolvimento do método por agulhas bifurcadas, em 1968, que tornou mais fácil e 
efetiva a administração das doses. O último caso natural relatado foi em 26 de outubro de 1977. 
Inicialmente, a única maneira de se conseguir manter e propagar o vírus cowpox para obtenção da 
vacina era por propagação seriada de um braço a outro, mantendo o vírus circulante. Mas esse método 
era associado também à transmissão de outras doenças, tais como sífilis e hepatite. Em 1845, 
descobriu-se que o vírus para produção de vacinas poderia ser conseguido em larga escala, por 
inoculação por escarificação dos flancos de bovinos, com a estirpe original retirada da mão das 
ordenhadoras; posteriormente, em ovelhas e búfalos (no século XIX). Posteriormente, a vacina passou 
a ser produzida, em larga escala, em cultura de células. Em um dado momento, o vírus isolado por 
Jenner foi inexplicavelmente substituído pelo vírus da vaccínia, relacionado com o camelpox (varíola 
do camelo), fato elucidado recentemente pela determinação de sua sequência genômica. Trata-se de um 
fato interessante a ser relatado, pois, mesmo após bilhões de doses de vacina terem sido aplicadas, 
ainda não se sabe o que ou como isso aconteceu. Certamente, a vacina original utilizada por Jenner era 
derivada do cowpox, mas o vírus utilizado posteriormente para a produção de vacinas, ainda é um 
mistério da ciência. 
 
Situação atual da varíola no mundo 
A varíola está considerada erradicada, e já é conhecida a sequência genômica do vírus desta doença, do 
vírus cowpox e do vírus da vaccínia. Alguns segmentos das comunidades científicas e governamentais 
propuseram que todo o estoque de vírus da varíola fosse eliminado com segurança. Entretanto, essa 
proposta é intensamente debatida, pois ainda há quem considere prudente a manutenção do vírus para 
estudos futuros. 
Desde a década de 1980, após a declaração de erradicação da doença, foram destruídas as culturas do 
vírus da varíola existentes em vários laboratórios do mundo. Somente dois laboratórios receberam 
permissão para manter suas amostras – um nos EUA e outro na Rússia. A data de 30 de junho de 1999, 
para alguns, seria o último prazo para destruição dos estoques de varíola; no entanto, em abril de 1999, 
o presidente americano Bill Clinton decidiu manter os estoques nos Centers for Disease Control and 
Prevention (CDC), sob o argumento de que isso seria “essencial para o desenvolvimento de novos 
fármacos antivirais e vacinas”. 
 
Em 1885, quase uma década antes do reconhecimento da existência dos vírus, Louis Pasteur 
desenvolveu uma vacina contra a raiva – a segunda desenvolvida para uso em seres humanos e a 
primeira produzida após a atenuação da patogenicidade do agente infeccioso. Tal atenuação foi obtida 
pela inoculação seriada do patógeno em coelhos. Em seguida, o material retirado de coelhos infectados 
foi “envelhecido” em frascos de vidro. Posteriormente, Pasteur mediu o grau de atenuação inoculando 
o material “envelhecido” em coelhos saudáveis. Após 2 semanas, a capacidade de o agente matar os 
animais foi completamente eliminada; entretanto, Pasteur nunca investigou a natureza do agente 
infeccioso. 
Em 1892, Dimitri Ivanovsky, biólogo russo-ucraniano, repetiu o experimento de Mayer com tabaco e 
confirmou que o sumo das folhas doentes continha um agente que podia transmitir a doença para 
plantas saudáveis. Ivanovsky demonstrou ainda que o agente infeccioso era capaz de passar pelo filtro 
de Chamberlain, filtro de porcelana que contém poros muito pequenos que impedem a passagem de 
bactérias. Assim como Mayer, ele não conseguiu cultivar o microrganismo e atribuiu o fato a alguma 
falha da sua metodologia, sugerindo até a possibilidade de uma toxina ser a causadora da doença. 
Entretanto, mais tarde, seu experimento tornou possível uma definição de vírus – agente filtrável – e 
uma técnica experimental pela qual um agente poderia ser definido como vírus. 
Em 1898, Martinus Beijerinck, um microbiologista holandês que trabalhou com Adolf Mayer e 
desconhecia o trabalho de Ivanovsky, também demonstrou a filtrabilidade do agente do mosaico do 
tabaco. Ele confirmou os experimentos de Mayer de que o agente poderia ser inativado pelo calor, 
aquecendo-o a 90°C, excluindo assim a possibilidade de ser um esporo. Contudo, Beijerinck deu um 
passo adiante e demonstrou que o extrato infeccioso poderia ser diluído e então readquirir sua potência 
após a inoculação em folhas saudáveis; ou seja, o agente era replicado (o que significava que não era 
uma toxina), mas precisava ser em tecido vivo. Isso explicava a falha de Meyer em cultivar o patógeno 
fora do hospedeiro. Beijerinck criou as bases para a descoberta de um microrganismo menor que uma 
bactéria, filtrável, não observado ao microscópio óptico e replicado apenas em células ou tecidos vivos. 
Denominou esse agente de contagium vivum fluidum, enfatizando sua natureza infecciosa e suas 
propriedades físicas e reprodutivas peculiares. 
Nesse ponto, duas propriedades fundamentais das características dessa nova classe de patógenos já 
estavam estabelecidas: eles eram menores que as bactérias, uma vez que conseguiam atravessar os 
poros de filtros que retinham bactérias, e precisavam de células vivas para a sua propagação. Esses 
patógenos passaram a ser chamados de agentes filtráveis. Mais tarde, o termo virus, do latim, que 
significa veneno, passou a ser utilizado para denominar os patógenos que se enquadravam nos critérios 
estabelecidos por Mayer, Ivanovsky e Beijerinck, com base na descoberta do agente da doença do 
mosaico do tabaco, que foi o primeiro patógeno que não cumpria os postulados de Koch naquela época. 
No mesmo ano de 1898, os cientistas alemães Friedrich Loeffler e Paul Frosch, ambos estudantes e 
assistentes de Robert Koch, demonstraram a filtrabilidade do agente causador da febre aftosa, uma 
doença de bovinos. 
Em 1901, em Cuba, Walter Reed, médico militar americano, isolou pela primeira vez um vírus 
patogênico para seres humanos: o vírus da febre amarela, cuja identificação propiciou uma nova e 
importante descoberta – era um vírus transmitido por mosquitos. De fato, a hipótese de transmissão da 
doença por artrópode já havia sido levantada em 1881 pelo médico cubano Carlos Juan Finlay de 
Barres. Esse mesmo pesquisador, em 1882, identificou o mosquito do gênero Aedes como o agente 
transmissor da febre amarela, mas somente 20 anos mais tarde os estudos de Walter Reed confirmaram 
essa teoria. 
Em 1908, os cientistas dinamarqueses Vilhelm Ellerman e Oluf Bang descobriram que era possível 
transmitir leucemia de uma galinha para outra por meio da inoculação de extrato de células sanguíneas. 
Na ocasião, não foi dada a devida importância ao trabalho, pois, naquela época, a leucemia não era 
considerada uma doença maligna e,além disso, o estudo com galinhas não era “interessante”. 
Em 1911, Francis Payton Rous, médico americano, demonstrou que o sarcoma de galinhas poderia ser 
transmitido pela inoculação de um extrato do tumor e, portanto, deveria ser causado por um agente 
transmissível, provavelmente um vírus. Como câncer não é contagioso, a descoberta da etiologia viral 
de câncer de galinha foi rapidamente relegada à condição de “curiosidade científica”. Assim, Rous 
desistiu de seus estudos sobre vírus oncogênicos e, nos quase 20 anos subsequentes, houve pouco 
progresso na área de oncovirologia. Em 1966, Rous foi laureado com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou 
Medicina por seus estudos sobre câncer. 
A descoberta de uma categoria de agentes diferentes de todos os microrganismos conhecidos foi 
revolucionária. Essa ideia enfrentou uma oposição forte, e não foi aceita rapidamente, dando origem a 
um ciclo de 25 anos de debate sobre a natureza desses agentes (os vírus são sólidos ou líquidos?), que 
só terminou após a descoberta dos bacteriófagos e da primeira observação por microscopia eletrônica 
do vírus do mosaico do tabaco (TMV). 
 
Era dos bacteriófagos 
Em 1915, Frederick Twort, médico e bacteriologista inglês, ao tentar isolar o vírus de uma amostra de 
vacina da varíola, inoculou o material em ágar nutritivo; ele não conseguiu isolar o vírus, mas bactérias 
contaminantes cresceram rapidamente no meio. Twort notou que algumas colônias bacterianas 
sofreram alteração, tornando-se mais transparentes. Essas colônias não mais podiam ser cultivadas, 
indicando que as bactérias estavam mortas. Twort denominou o fenômeno de “vitrificação”; ele ainda 
demonstrou que a infecção de uma colônia normal de bactérias com esse material transparente poderia 
matá-las. Essa entidade era filtrável, poderia ser diluída e readquirir a potência ao ser novamente 
inoculada em bactérias. Twort publicou uma nota descrevendo o fenômeno e sugerindo que se tratava 
de um vírus de bactéria. Seu trabalho foi interrompido pela I Guerra Mundial, na qual ele serviu; ao 
retornar a Londres, não retomou a pesquisa sobre o assunto. 
Nesse mesmo tempo, Felix d’Herelle, médico e bacteriologista franco-canadense, estava trabalhando 
no Instituto Pasteur em Paris (França). Em 1915, ocorreu um surto de disenteria causado por Shigella 
em um esquadrão da cavalaria do exército francês, em Maisons-Lafitte, nos arredores de Paris. Felix 
d’Herelle isolou a bactéria que estava causando a doença e observou áreas circulares translúcidas nas 
quais não havia crescimento bacteriano, denominando esse fenômeno de plaque (ou placa); ele 
também observou que, quando as placas apareciam, as bactérias morriam. Uma emulsão filtrada das 
fezes dos pacientes foi misturada à cultura da bactéria e inoculada em placas de ágar e, novamente, as 
áreas translúcidas apareceram. 
 
No hospital do Instituto Pasteur, ocorreram diversos casos de disenteria e d’Herelle acompanhou o caso 
de um paciente, desde a admissão até a convalescença, a fim de determinar em que momento da doença 
ocorria o surgimento das placas, notando que o tempo de aparecimento das placas era o mesmo que o 
paciente levava para ficar curado. Felix d’Herelle atribuiu a cura à atividade dos vírus de bactérias e 
denominou-os de bacteriófagos ou fagos (phagos, em grego, significa ato de comer). 
Em 1918, d’Herelle realizou o primeiro experimento com fagos em seres humanos sofrendo de 
disenteria, com sucesso, dando origem ao que posteriormente passou a ser denominado de fagoterapia 
(boxe “Fagoterapia | Passado e presente”). Entretanto, somente a minoria dos pesquisadores da época 
reconheceu a importância dos bacteriófagos. Outros interpretaram os resultados de d’Herelle de forma 
distinta; alguns achavam que as placas eram produzidas pelas próprias bactérias, enquanto outros 
consideravam a possibilidade de ser alguma substância produzida pelo corpo em virtude da infecção 
bacteriana. 
 
Em 1919, ocorreu uma epidemia de tifo aviário na França; assim, Felix d’Herelle teve a oportunidade 
de estudar o comportamento dos fagos em animais. Na tentativa de comprovar sua hipótese de que os 
fagos eram responsáveis pela cura da doença, d’Herelle tratou inicialmente os animais infectados e, 
posteriormente, utilizou uma mistura de culturas de bacteriófagos ativos contra Salmonella na água das 
aves em que a epidemia estava em curso. As aves infectadas foram curadas e a epidemia foi extinta. 
Em 1920, durante uma epidemia de cólera, d’Herelle observou que caso não fosse detectado um 
bacteriófago ativo contra o Vibrio cholerae nas primeiras 48 h da doença, os pacientes sucumbiam. Por 
outro lado, ao ser detectado um fago ativo contra a bactéria, o paciente se recuperava rapidamente, 
independentemente da intensidade dos sintomas. Novamente, d’Herelle atribuiu a cura à atividade dos 
fagos. 
Os estudos de Felix d’Herelle levaram ao desenvolvimento da metodologia de titulação viral por 
placas, o primeiro método de quantificação de vírus. Ele também argumentou que o surgimento das 
placas evidenciava que os vírus eram partículas em vez de líquidos. Além disso, d’Herelle demonstrou, 
por meio de experimentos de cossedimentação de vírus e células bacterianas, que a primeira etapa da 
infecção viral era a adsorção do agente à célula hospedeira e que esse processo somente ocorria se a 
bactéria fosse suscetível ao vírus – demonstrando assim a especificidade do hospedeiro ao vírus. 
Devido à importância dos seus achados, Felix d’Herelle é considerado o Pai da Virologia. 
 
 
Contribuições da química e da bioquímica para a elucidação da natureza dos vírus 
No início da década de 1920, começaram as pesquisas com enzimas (proteínas) e métodos para sua 
purificação. A noção de que os agentes filtráveis eram constituídos por proteínas começou a se 
intensificar entre 1927 e 1931; em 1929, C. G. Vinson e A. W. Petre, do Boyce Thompson Institute for 
Plant Research, em Nova York (EUA), aplicaram o processo de separação de proteínas ao sumo de 
folhas do tabaco que apresentavam a doença do mosaico. Eles observaram que, após tratamento prévio 
com etanol, acetona e sais, as partículas precipitadas migravam em um gel de eletroforese submetido a 
um campo magnético, de modo semelhante ao que acontece a uma proteína. Esse foi outro passo 
importante na Virologia, pois provou a existência de proteínas nos agentes filtráveis. No mesmo ano, 
Helen Purdy, também do Boyce Thompson Institute, realizando análises de precipitação, demonstrou 
que o antissoro produzido em coelhos contra o sumo das plantas infectadas com TMV apresentava 
comportamento diferente do antissoro contra o sumo de plantas saudáveis. Purdy também demonstrou 
que o antissoro contra o sumo de planta infectada era capaz de neutralizar 90% da infecciosidade do 
TMV; seus experimentos reforçaram a teoria de que os vírus eram constituídos por proteínas. 
Após a purificação do TMV, foi possível estudar suas propriedades físico-químicas. Em 1933, o 
bioquímico alemão Max Schlesinger, trabalhando com preparações de bacteriófagos em Frankfurt 
(Alemanha), demonstrou que eles eram formados por proteínas e também continham fosfato e ácido 
desoxirribonucleico (DNA). Em 1935, Wendell Meredith Stanley, bioquímico americano, do 
Rockefeller Institute em Nova Jersey (EUA), purificou o TMV, o que resultou em uma preparação 
infecciosa formada por cristais em formato de agulhas, cuja análise química mostrou a existência de 
proteína. Essa realização rendeu a Stanley o Prêmio Nobel de Química, em 1946; 1 ano depois, 
Frederick C. Bawden e Norman W. Pirie, trabalhando na Rothamsted Experimental Station, em 
Londres (Inglaterra), mostraram que os cristais de TMV também continham fósforo e ácido 
ribonucleico (RNA). Em 1939, os alemães G. A. Kauche, E. Pfankuch e H. Ruska obtiveram a primeira 
micrografia eletrônica de um vírus – o TMV. 
Os achados de Stanley trouxeram uma nova perspectivanão somente para a Virologia, mas também 
para a Biologia. Uma vez que os vírus podiam ser cristalizados e manter sua capacidade replicativa, 
talvez a natureza biológica da replicação pudesse, então, ser explicada em termos químicos. 
Independentemente da natureza do material genético, este tinha que conter informações, além de 
apresentar a capacidade de ser copiado com precisão. Até a descoberta de Stanley, a estrutura das 
macromoléculas celulares ainda não era conhecida e muitos acreditavam que o material genético fosse 
composto de proteínas e que, portanto, não seria possível compreender a hereditariedade em termos 
químicos. Os achados de Stanley colocaram fim a esse pensamento e marcaram o início da Biologia 
Molecular. 
 
Virologia moderna 
Como os vírus são dependentes da célula hospedeira, eles devem usar as mesmas regras, sinalizações e 
vias regulatórias do hospedeiro. Essa ideia começou com o grupo dos fagos e continuou com o grupo 
de Virologia animal; em pouco tempo, os virologistas começaram a fazer grandes contribuições para 
todas as áreas da Biologia. Mecanismos importantes da maquinaria de transcrição eucariótica foram 
elucidados pelos estudos com vírus; a maioria dos dados experimentais sobre fatores de transcrição foi 
obtida a partir de estudos in vitro, com o vírus de símios SV40 e com os adenovírus. O conhecimento 
atual dos mecanismos de reconhecimento dos promotores da RNA polimerase III foi obtido, em parte, 
por meio de estudos com adenovírus. Quase todo o conhecimento sobre as etapas de processamento do 
RNA mensageiro começou com observações feitas em vírus. Os estudos sobre a regulação da tradução 
utilizando poliovírus e TMV foram bastante produtivos. Os vírus de animal também tiveram papel 
central no desenvolvimento da tecnologia de DNA recombinante. A descoberta da enzima transcriptase 
reversa nos retrovírus ajudou a explicar o processo de replicação desse vírus e disponibilizou uma 
ferramenta essencial na produção do DNA complementar (DNAc). O primeiro mapa de enzima de 
restrição de um cromossoma, Hind III, foi produzido com DNA do SV40; alguns dos primeiros 
experimentos de clonagem de DNA foram feitos com o DNA do SV40 inserido em fago λ (lambda) ou 
o gene da β-hemoglobulina humana inserido no DNA do SV40 para a construção do primeiro vetor de 
expressão de mamíferos. 
Grande parte do conhecimento sobre as origens dos cânceres provém de dois grandes grupos de vírus 
de animal: os retrovírus e os vírus tumorigênicos de DNA. Os oncogenes foram descritos inicialmente 
em vírus e, posteriormente, no genoma da célula hospedeira, usando o vírus do sarcoma de Rous. Foi 
também demonstrada associação entre vírus tumorigênicos de DNA e genes supressores de tumor; a 
proteína p53 foi descrita pela primeira vez em associação ao LT-Ag do SV40. Além disso, por meio de 
estudos com o SV40, adenovírus e poliomavírus humanos, observou-se que eles codificam oncogenes 
que produzem proteínas que interagem e inativam as funções dos produtos de dois genes supressores 
de tumor, Rb e p53. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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