MICROBIOLOGIA BACTERIOLOGIA MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS ANTIBACTERIANOS

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MICROBIOLOGIA 
 
BACTERIOLOGIA 
 
Mecanismos de resistência 
aos antibacterianos 
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ÍNDICE 
 
 
INTRODUÇÃO PÁGINA 3 
 
FORMAS DE RESISTÊNCIA PÁGINA 3 
 
ALTERAÇÕES NA CAPACIDADE DE PENETRAÇÃO DA DROGA PÁGINA 4 
 
ALTERAÇÕES DE SÍTIO DE AÇÃO DO ANTIMICROBIANO PÁGINA 4 
 
BOMBAS DE EFLUXO PÁGINA 5 
 
INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA PÁGINA 5 
 
VIAS METABÓLICAS ALTERNATIVAS PÁGINA 6 
 
QUESTÕES PÁGINA 6 
 
 
 
 
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INTRODUÇÃO 
Para entender os mecanismos de resistência aos antimicrobianos é necessário 
compreender a maneira como essas drogas se distribuem no organismo e penetram na 
célula bacteriana, bem como o mecanismo de ação que essas apresentam sobre os 
agentes infecciosos, para então conseguir entender os principais mecanismos que as 
bactérias possuem para transpassar essas drogas. Os antimicrobianos precisam alcançar 
alvos moleculares, para isso, devem alcançar concentrações suficientes para transpassar 
estruturas bacterianas, além disso, devem ter interação alvo-molécula eficaz, permitindo 
assim desencadear ação antimicrobiana na célula infecciosa. Um prejuízo na eficácia da 
droga induzido pela bactéria é que caracterizam a resistência. Alguns conceitos são 
importantes para iniciar a discussão: 
• Concentração inibitória mínima (MIC): é a mínima concentração de um agente 
antimicrobiano necessária para interromper o crescimento de uma bactéria 
• Concentração bactericida mínima (MBC): é a mínima concentração necessária 
para destruir um agente bacteriano 
• Persistência: consiste na capacidade de um agente bacteriano de persistir em 
determinado sítio, mesmo na presença de um agente antimicrobiano. 
• Tolerância: ocorre quando a bactéria é capaz de persistir até uma determinada 
concentração de uma gente antimicrobiano, sem ser destruída nesta 
determinada concentração. Em outros termos, ocorre quando a diferença entre 
a MIC e a MBC de uma bactéria é grande, razões MBC/MIC maiores que 8 
configuram a tolerância. 
• Resistência: é caracterizada pela ineficácia de uma droga, que outrora era eficaz 
no combate a um determinado patógeno. Apresentam MIC alta, em geral, maior 
do que a posologia tolerada. 
 
FORMAS DE RESISTÊNCIA 
De modo geral, existem três tipos de resistência aos antimicrobianos: 
• Resistência simples: aquela que se faz a uma só droga. 
• Resistência múltipla: a mais que uma classe de drogas por diferentes 
mecanismos. 
• Resistência cruzada: aquela que tem o mesmo mecanismo de resistência para 
diferentes drogas. 
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Para que a bactéria seja resistente é preciso que características genômicas sejam 
expressas, as fontes genéticas de resistência podem ser o DNA cromossômico ou 
elementos genéticos móveis. A resistência aos antimicrobianos pode ser natural ou 
adquirida. 
Resistência natural ou intrínseca é uma característica constante em uma espécie e está 
associada ao cromossomo. Ex.: Micoplasmas são bactérias que não possuem parede 
celular, logo são resistentes a antimicrobianos que atuam na síntese de parede celular, 
como os β-lactâmicos. 
Resistência adquirida é apresentada em exemplares de uma espécie e se dá por 
mutações ou aquisição de genes de resistência por transferência horizontal, através dos 
processos de conjugação, transdução e transformação. 
 
ALTERAÇÕES NA CAPACIDADE DE PENETRAÇÃO DA DROGA 
A permeabilidade da droga é a capacidade do fármaco de atravessar as estruturas 
bacterianas para atingir seus alvos moleculares. A presença de membrana externa nas 
bactérias gram-negativas limita a permeabilidade de alguns fármacos. A 
permeabilidade nesses casos depende de porinas, canais proteicos que permitem o 
fluxo dos fármacos para o espaço periplasmático e para o meio intracelular. Esta 
permeabilidade limitada é uma forma de resistência intrínseca das bactérias Gram-
negativas à penicilina, eritromicina, clindamicina e vancomicina e da Pseudomonas 
aeruginosa ao trimetoprim. 
Esta limitação de permeabilidade também pode ser adquirida, como por exemplo, 
através de uma alteração na porina específica da membrana celular, como acontece 
com algumas cepas de Pseudomonas aeruginosa em relação ao imipenem. 
 
ALTERAÇÕES DE SÍTIO DE AÇÃO DO ANTIMICROBIANO 
Constitui um dos principais mecanismos de resistência. A alteração do local-alvo faz 
com que a afinidade da droga pelo sítio de ação se perca e o efeito do antimicrobiano 
não aconteça. Um exemplo é o Staphylococcus aureus que ao adquirir um determinado 
gene, produz uma PBP (do inglês, proteína de ligação as penicilinas)com baixa 
afinidade aos beta-lactâmicos. 
 
 
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BOMBAS DE EFLUXO 
Algumas bactérias codificam proteínas transmembrana que, por transporte ativo, 
fazem o bombeamento de antimicrobianos do meio intracelular para o meio 
extracelular, como é o exemplo da Escherichia coli, que possui plasmídeos que 
codificam bombas de efluxo que promovem resistência as tetraciclinas. 
 
INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA 
Trata-se do mecanismo de resistência mais frequente e importante nas bactérias. 
Genes codificam a produção de enzimas capazes de hidrolisar a droga. Podem ser 
codificadas em cromossomos ou em elementos genéticos móveis. 
As Beta-lactamases são exemplos deste mecanismo de resistência, pois hidrolisam 
antimicrobianos da classe dos beta-lactâmicos. O S. aureus pode apresentar resistência 
a penicilina por produção indutível (síntese estimulada pela presença do antibiótico) de 
beta-lactamase codificada por plasmídeo. 
Combinações de antimicrobianos com inibidores de beta-lactamase foram 
desenvolvidos para transpassar este mecanismo, são eles ácido clavulânico, sulbactam 
e tazobactam. 
Nas bactérias Gram-negativas a produção das beta-lactamases é extremamente 
diversa, de modo que atuam sobre beta-lactâmicos de primeira a de última geração. Os 
genes que as codificam são transmitidos facilmente e, além disso, as beta-lactamases 
são secretadas no espaço periplasmático, onde atuam em conjunto com a barreira de 
permeabilidade dada pela membrana externa e causam resistência clinicamente 
significativa. 
Como exemplo de mecanismo enzimático temos as ESBL (beta-lactamases de espectro 
estendido) que são capazes de inativar cefalosporinas de terceira geração e 
monobactâmicos, como o que ocorre com a Klebsiella pneumoniae. 
O uso indiscriminado de antimicrobianos exerce uma pressão seletiva para a 
manutenção e ampliação da resistência bacteriana, sendo importante que o emprego 
de antibioticoterapia seja feito com extrema cautela e precisa indicação. 
 
 
 
 
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VIAS METABÓLICAS ALTERNATIVAS 
Alguns agentes antimicrobianos atuam inibindo etapas do metabolismo celular das 
bactérias, como é o caso do trimetropim, que atuam inibindo a formação do ácido 
folínico a partir do ácido fólico para a formação de ácidos nucléicos. Algumas bactérias 
são capazes, não só de alterar as enzimas alvo destes fármacos, mas também alterar 
suas etapas metabólicas. Por exemplo, quando o trimetropim inibe a síntese do ácido 
folínico, seus precursores são desviados para vias metabólicas alternativas para a 
obtenção de seu produto final. 
 
QUESTÕES 
1) Quanto aos mecanismos de resistência abaixo, assinale a alternativa incorreta: 
a) Bombas de efluxo são proteínas que retiram o antimicrobiano da célula 
bacteriana por transporte ativo. 
b) Mecanismos enzimáticos são aqueles em que a bactéria produz enzimas que 
degradam o antimicrobiano 
c) A alteração na capacidade de penetração da droga é o meio pelo qual a 
bactéria altera suasproteínas estruturais para impedir a entrada do 
antimicrobiano ao sítio de ação 
d) Alteração do sítio de ação é o mecanismo no qual há alteração estrutural do 
alvo farmacológico reduzindo a afinidade da droga pelo mesmo 
COMENTÁRIO: As alterações de permeabilidade, em geral, não se dão por alterações 
nas proteínas estruturais que compõe a membrana externa ou parede celular das 
bactérias, mas sim por alterações em porinas (proteínas “canais” transmembrana) que 
permitem a passagem das drogas através destas estruturas. Resposta letra C. 
 
2) Quanto aos tipos de resistência, assinale a alternativa correta: 
a) Resistência cruzada é aquela que se dá por diferentes drogas da mesma classe 
b) Resistencia adquirida ocorrem apenas por mutações 
c) Resistencia intrínseca é aquela já apresentada como característica de uma 
espécie 
d) Elementos genéticos móveis são os responsáveis pela resistência intrínseca 
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COMENTÁRIO: A resistência cruzada ocorre quando o mesmo mecanismo promove 
resistência a diferentes classes de antimicrobianos. A resistência adquirida pode 
ocorrer, não só por mutação, mas também por plasmídeos ou por outros elementos 
genéticos móveis. Resposta letra C. 
 
3) Com relação aos antibióticos e a resistência bacteriana, julgue as alternativas: 
I. A antibioticoterapia de amplo espectro causa pressão seletiva para seleção de 
bactérias resistentes. 
II. Cepas resistentes são aquelas cujo mecanismo de resistência consiste 
exclusivamente na inativação de um agente antimicrobiano 
III. Os testes de susceptibilidade aos antimicrobianos tem grande importância na 
prevenção da pressão seletiva sobre bactérias resistentes 
Marque a alternativa que contem afirmações corretas: 
a) II 
b) III 
c) I e III 
d) Todas as alternativas 
COMENTÁRIO:as alternativas I e III estão corretas. Para que uma bactéria seja 
resistente a um antimicrobiano, não há necessidade que este seja inativado, mas sim 
que ele seja impedido de exercer sua função, como por exemplo no caso da resistência 
a vancomicina pelos enterococos, em que uma alteração estrutural não permite a 
interação da droga com seu alvo, apesar da droga continuar ativa. Resposta letra C. 
 
4) São med idas utilizadas para transpassar mecanismos de resistência e aumentar 
a eficácia terapêutica, exceto: 
a) Sinergismo entre classes diferentes de antimicrobianos 
b) Associação de beta-lactâmicos e inibidores da beta-lactamase 
c) Terapia de associação com antibiótico suicida 
d) Prolongamento do tempo de antibioticoterapia 
COMENTÁRIO: Devido a dificuldade no tratamento de bactérias resistentes, algumas 
alternativas terapêuticas foram desenvolvidas para aumentar a eficácia do tratamento. 
O sinergismo entre classes diferentes é um exemplo, como ocorre na associação de 
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ampicilina com gentamicina no tratamento de infecções por Enterococos. A associação 
de ácido clavulânico e amoxicilina é amplamente utilizada no tratamento de infecções 
por Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis, bactérias que comumente tornam-
se resistentes a amoxicilina isolada. A terapia antibiótico suicida é aquela em que se 
fornece um antibiótico como alvo de uma enzima bacteriana para que esta ocupe o 
sítio ativo da enzima em questão e permita a ação antimicrobiana da outra droga 
associada. Quanto ao tempo de antibioticoterapia, os estudos mostram que o 
prolongamento do tratamento com estas drogas além do necessário exerce pressão 
seletiva de resistência. Resposta letra D. 
 
5) Quanto aos mecanismos de resistência que envolvem a inativação enzimática, 
assinale a alternativa incorreta: 
a) Trata-se do mecanismo de resistência mais frequente e importante das 
bactérias. 
b) Genes codificam a produção de enzimas capazes de hidrolisar a droga, estes 
genes podem apresentar-se no cromossomo ou em elementos genéticos 
móveis. 
c) As Beta-lactamases são exemplos deste mecanismo de resistência. 
d) Ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam são beta-lactâmicos importantes no 
tratamento de bactérias produtoras de beta-lactamases. 
COMENTÁRIO: Ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam são inibidores de beta-
lactamase e não beta-lactâmicos, seu efeito final consiste em permitir a ação 
bactericida dos beta-lactâmicos inibindo as enzimas que os degradam. Resposta letra 
D.