45120_Sedativos e Hipnóticos

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SEDATIVOS-HIPN�TICOS.docx
UNIDADE III
 
PSICOFARMACOLOGIA
A psicofarmacologia compreende o estudo dos fármacos que alteram o comportamento psicogênico (na ansiedade, depressão, distúrbios psicóticos) e do sono. 
O sistema nervoso funciona como principal sistema de comunicação do organismo. A informação é transmitida por condução elétrica ao longo dos axônios para o sistema nervoso central (SNC) por meio dos nervos aferentes e do SNC para a periferia por meio dos nervos eferentes (Raffa et al., 2006).
Existe algo de especial e inerentemente estimulante no que diz respeito aos fármacos que afetam o comportamento os processos cognitivos (psicofármacos). Entretanto, a farmacologia das substâncias que produzem efeitos (desejados ou não) sobre o SNC é semelhante à farmacologia daqueles que produzem efeitos sobre os órgãos periféricos. As vias neurotransmissoras existem no SNC da mesma maneira que existem no Sistema Nervoso Periférico (SNP), embora tenham sido identificados mais neurotransmissores do SNC do que no SNP, e que aminoácidos e peptídeos desempenhem um papel mais importante na neurotransmissão do SNC do que no SNP. Os principais neurotransmissores excitatórios são os aminoácidos glutamato (Glu) e aspartato (Asp); os principais inibitórios são o ácido gama-aminobutírico (GABA) e a glicina (Gli) (Raffa et al., 2006).
A elucidação de papéis adicionais para os neurotransmissores e a identificação de outros subtipos de receptores provavelmente levarão ao desenvolvimento de fármacos mais seletivos. Tais fármacos serão desenvolvidos usando-se, por exemplo, técnicas de triagem de alta resolução ou técnicas de modelagem molecular – ou mesmo descobertas por acaso. Sua descoberta, contudo, deve permitir a obtenção de efeitos terapêuticos mais pontuais, com menos efeitos indesejados (Raffa et al., 2006).
Com freqüência, a etiologia dos distúrbios funcionais do SNC é de difícil determinação. As influências psicossociais são importantes em muitos distúrbios; assim o melhor é aquele que combina a farmacoterapia e a intervenção psicossocial. O tratamento farmacológico dessas patologias se desenvolveu em parte como resultado de descobertas ao acaso e, mais recentemente, esforços na descoberta de fármacos determinados.
Os fármacos utilizados nos distúrbios do SNC, assim como aqueles utilizados nas condições que afetam o SNP, porém com muito mais intensidade, são sujeitos ao abuso às vezes pelos pacientes, mas mais freqüentemente por não-pacientes. Esse abuso pode afetar negativamente a disponibilidade desses fármacos (como os opióides para o alívio da dor intensa) para aqueles pacientes que realmente necessitam deles (Raffa et al., 2006).
CONSIDERAÇÕES SOBRE O SNC
POTENCIAIS PÓS-SINÁPTICOS EXCITATÓRIO E INIBITÓRIO
A ativação sináptica pode tanto excitar quanto inibir uma célula pós-sináptica. Durante a transmissão sináptica química, os neurotransmissores alteram a permeabilidade iônica da membrana. Por exemplo, o aumento na permeabilidade ao Na+ produz excitação, e a diminuição da permeabilidade ao K+ e ao Cl- produz inibição. O primeiro se manifesta como uma alteração de despolarização no potencial transmembrana, ou seja, Potencial Pós-Sináptico Excitatório (PPSE), e o segundo, como uma alteração de hiperpolarização - Potencial Pós-Sináptico Inibitório (PPSI) (Raffa et al., 2006). 
Cada neurônio recebe estímulos de vários outros neurônios, de maneira que o potencial de membrana é influenciado por PPSEs e PPSIs. Neurotransmissores excitatórios como Glu e Asp produzem PPSEs; neurotransmissores inibitórios como GABA e Gli produzem PPSIs. Fármacos que acentuam a ação de Glu ou Asp (ou ainda, acentuam PPSEs) – por exemplo, uma dose baixa de nicotina – têm efeito excitatório no SNC; fármacos que acentuam a ação de GABA ou Gli (ou PPSIs) – por exemplo, diazepam – têm efeito inibitório sobre o SNC.
NEUROTRANSMISSORES, RECEPTORES E SÍTIOS DE AÇÃO NO SNC
Muitas substâncias no interior do SNC modulam a ação de neurotransmissores (NT). A ACh e NE, que predomina no SNP, também possuem ação no SNC. Dopamina (DO) e serotonina (5HT) – mais proeminente no SNC - e peptídeos como as endorfinas são importantes na função do SNC. 
Os mecanismos de transdução dos neurotransmissores são semelhantes àqueles do SNP: os tipos ionotrópicos incluem canais iônicos voltagem-dependentes (que respondem às alterações no potencial de membrana) e ligante-dependentes (que alteram a permeabilidade iônica da membrana em resposta a ligantes como neurotransmissores ou fármacos).
Os tipos metabotrópicos incluem Receptores Ativados por Proteína G (RAPG) e envolvem vias de segundo mensageiro (afetam os canais iônicos ou as reações bioquímicas). A figura a seguir ilustra receptores ionotrópicos e metabotrópicos.
Os fármacos afetam vários locais ao longo das vias neuronais, incluindo síntese, armazenamento e liberação de NT; ativação e inibição de receptores; modulação do metabolismo ou recaptação dos NT intra-sinápticos; e efeitos diretos nas vias de secundo mensageiros (Raffa et al., 2006). 
Os medicamentos podem atuar nas proteínas de membranas das células sendo conhecidas como receptores ou atuar em enzimas. Atuando em enzimas eles serão classificados como inibidores ou ativadores; já, atuando em receptores sua classificação será agonista ou antagonista.
COMPLEXO RECEPTOR GABAA E OS FÁRMACOS SEDATIVO-HIPNÓTICOS
Muitos depressores do SNC, como álcoois, barbitúricos, benzodiazepinas (BZD) e carbamatos, produzem sedação (redução da ansiedade) ou hipnose (indução do sono). 
Os sedativo-hipnóticos apresentam uma considerável diversidade, mas compartilham a capacidade de modular o influxo de Cl- por meio da interação com o complexo receptor GABAA – canal de CL-, uma glicoproteína formada por 5 ou mais subunidades. 
Várias combinações de subunidades formam os subtipos de receptores múltiplos. O GABA aumenta o influxo de CL- ligando-se às subunidades alfa ou beta. O influxo de CL- hiperpolariza o neurônio e o torna menos susceptível a disparar em resposta ao estímulo (PPSEs). Os barbituratos deprimem a atividade neural por meio da facilitação e do prolongamento do efeito inibitório de GABA e Gli, interagindo com sítios do canal de CL- e aumentando a duração da abertura dos canais GABA mediados. As BZD se ligam a locais específicos no complexo receptor e aumentam a freqüência de abertura dos canais GABA mediados (Raffa et al., 2006).
3.1 ANSIEDADE NA ODONTOLOGIA
O tratamento odontológico geralmente induz um quadro de ansiedade, apreensão e desconforto, criando uma expectativa negativa no indivíduo. Os profissionais da área reconhecem que, por mais que tenha havido um grande desenvolvimento, nos âmbitos científicos e tecnológicos da odontologia, a experiência de submeter-se à ação desses especialistas continua não sendo agradável. Por vezes, sentimentos de aversão à possibilidade de dor e sofrimento impõem-se à razão, resultando na opção de não demandar a assistência necessária. 
Os pacientes falam muitas vezes em “pavor”, “horror” e “pânico”, para relatar sensações associadas à necessidade de buscar assistência odontológica. 
As palavras medo e ansiedade são muitas vezes usadas conjuntamente sem distinção, porém, há uma diferença entre elas. O medo é uma reação de defesa das ameaças da vida, resposta pela fuga que tem como objeto uma situação real ou presente, que com o tempo, passa a ser interiorizada transformando-se em ansiedade. A ansiedade é inerente à condição humana, distinguindo-se do medo pelo fato de não se ligar a acontecimento real. Ansiedade pode ser definida como reação cognitiva emocional e física a ma situação de perigo ou em antecipação de ameaça.
Quando o sentimento de ansiedade ou medo ocorre diante do tratamento odontológico, tem sido chamado de ansiedade odontológica, cuja intensidade varia de um paciente para outro ou até no mesmo paciente em função do tipo de procedimento.
O paciente com sinais de ansiedade
pode ser identificado pelo seu comportamento e avaliação ou reconhecimento de alguns sinais físicos, como a midríase (dilatação das pupilas), palidez da pele, tonturas, tremores, transpiração excessiva, hiperventilação, sensação de formigamento das extremidades e aumento da pressão arterial e freqüência cardíaca. Atividade Simpática/adrenalina – reação de luta ou fuga. Há também referências a pacientes que falam o tempo todo, quase sem parar, aos que não param de cuspir como se fosse algo incontrolável e aos que nem conseguem verbalizar. 
Diante do exposto, a reação de ansiedade presente no atendimento odontológico costuma acarretar mudanças no funcionamento dos sistemas nervoso central, cardiovascular e respiratório provocando alterações nos sinais vitais (pressão arterial, respiração, pulso e intensidade dolorosa) contribuindo para maior incidência e agravamento das emergências.
A ansiedade exerce uma influência negativa no tratamento afetando desde o comparecimento às consultas até a cooperação do paciente.
 3.2 CONTROLE DA ANSIEDADE
FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
SEDAÇÃO CONSCIENTE – A American Dental Association (ADA) define sedação consciente como sendo uma depressão mínima do nível de consciência do paciente, que não afeta sua habilidade de respirar automática e independentemente e responder de maneira apropriada à estimulação física e a comando verbal, sendo produzida por método farmacológico, não farmacológico ou pela combinação destes.
A sedação consciente é uma conduta imprescindível em duas situações distintas: quando a ansiedade não pode ser controlada por métodos alternativos não farmacológicos (Terapia cognitivo comportamental) e, nos casos em que a intervenção é muito invasiva e/ou prolongada, mesmo em pacientes supostamente cooperativos. A odontologia dispõe de duas modalidades farmacológicas: os benzodiazepínicos ou a sedação inalatória pela mistura de óxido nitroso (N2O) e oxigênio (O2). (Malamed SF. Sedation: a guide to patient management, 4 th ed. Saint Louis: Mosby; 2003) (Meechan JG, Robb ND, Seymour RA. Pain and anxiety control for the conscious dental patient. Oxford, University Press, 1998.)
SEDAÇÃO CONSCIENTE INALATÓRIA
A sedação consciente inalatória (N2O / O2) deve ser usada por profissionais que já tenham tido treinamento no manejo do equipamento de dispensação dos gases e de Suporte Básico de Vida.
Principais vantagens em relação às outras técnicas de sedação que usam outras vias de administração:
Tempos curtos para se atingir os níveis adequados de sedação e para a recuperação do paciente;
Administração constante ao paciente de, no mínimo, 30% de O2 durante o atendimento (30% equivalem à cerca de uma vez e meia a quantidade de O2 contido no ar atmosférico);
A duração e a intensidade da sedação podem ser controladas pelo profissional em qualquer momento do atendimento;
Os gases podem ser administrados pela técnica incremental, ou seja, pode-se individualizar a quantidade e a concentração de N2O / O2 para cada paciente;
O N2O não apresenta efeitos adversos sobre o fígado, rins, pulmões ou o sistema cardiovascular e respiratório;
Além de sedar o paciente, a técnica promove analgesia relativa, diminuindo a resposta dolorosa na maioria dos procedimentos odontológicos. Embora esta técnica não dispense o uso simultâneo da anestesia local, ela facilita sua aplicação e melhora a eficácia.
Seu mecanismo de ação ainda não está claro. Acredita-se que existem vários mecanismos e sítios de ação, que somados, produzem os efeitos terapêuticos desejados. O gás possui grande capacidade de difusão e com facilidade atravessa a membrana pulmonar, atingindo o sangue onde se concentra. Não é metabolizado, sendo predominantemente excretado pelos pulmões (99%) e uma pequena fração (1%) pela pele, pelos rins e gases intestinais. O NO2 pode potencializar a depressão no SNC provocada por fármacos hipnóticos, sedativos e ansiolíticos.
 SEDAÇÃO CONSCIENTE ORAL
Dentre os vários agentes que têm sido empregados os benzodiazepínicos (BDZ); são os mais prescritos no mundo, apresentam grande margem de segurança e poucos efeitos colaterais, quando usados por curto prazo. Suas propriedades sedativas, amnésicas e relaxantes musculares centrais contribuem para o efeito tranqüilizador. 
Clinicamente podem ser utilizados no controle da ansiedade (ansiolíticos) e da excitação (sedativos), para induzir ao sono (hipnóticos) e controlar convulsões (anticonvulsivantes) (Figueiredo, 2009, Raffa et al., 2006; Wannmacher, 2007; Franz-Xavier Reichl et al., 2009).
Ligam-se aos receptores do ácido -amino-butírico (GABAA) e atuam aumentando a ação inibitória dos canais de Cloreto (Cl-) do GABAA, principalmente no sistema límbico. Os benzodiazepínicos são potentes ansiolíticos e relaxantes musculares. 
Conforme a literatura médica pertinente (Hypnos, 2003), receptores GABAA – BZD se expressam em vários tecidos e a ligação de suas diferentes subunidades com diferentes grupos de agonistas produzem um espectro de efeitos farmacológicos, onde se destacam: sedação, indução do sono, diminuição da ansiedade, relaxamento muscular, amnésia anterógrada, atividade antiepiléptica, e relaxamento muscular. Mais recentemente, descobriu-se 3 subtipos de receptores:
Receptor BZD1, atualmente chamado ômega 1 →BZD-Ω1. Existente no SNC em áreas responsáveis por manutenção do ciclo sono-vigília e sedação;
Receptor BZD2, atualmente chamado ômega 2 →BZD-Ω2. Mais concentrado em áreas do SNC responsáveis por cognição, memória e funções psicomotoras;
Receptor BZD3, atualmente chamado ômega 3 →BZD-Ω3. Localizado fora do SNC relacionado com o relaxamento muscular.
Diazepínicos diminuem a latência do sono. Estazolam, Flurazepam, Quazepam, Temazepam e Triazolam são alguns exemplos, sendo também utilizados clonazepam, diazepam, midazolam e flunitrazepam. Atuam nos receptores BZD-Ω1 e BZD-Ω2 (Hypnos, 2003).
Farmacocinética e Farmacodinâmica - São absorvidos pelo TGI,e devido à sua lipossolubilidade chegam rapidamente ao receptor benzodiazepínico. De acordo com sua meia vida (T1/2) de eliminação podem ser divididos em 3 categorias:
BZD de ação rápida: T1/2 menor que 6 horas;
BZD de ação intermediária: T1/2 entre 6 e 24 horas;
BZD de ação longa: T1/2 maior que 24 horas;
		Composto
		T1/2 (horas)
		Latência para o efeito (min)
		Dose (mg)
		Alprazolam
		12 ± 2
		30 - 60
		0,5 - 2
		Clordiazepóxido
		10 ± 3,4
		
		50 - 100
		Clonazepam
		23 ± 5
		20 - 60
		1 – 3
		Clorazepato
		2 ± 0,9
		30 - 60
		3,75 – 20
		Diazepam
		43 ± 13
		
		5 - 10
		Estazolam
		10 - 24
		15 - 30
		1 – 2
		Flunitrazepam
		11 - 20
		
		0,5 – 1,5
		Flurazepam
		74 ± 24
		15 - 20
		15 – 30
		Lorazepam
		14 - 5
		30 - 60
		2 – 4
		Midazolam
		1,9 ± 0,6
		10 -20
		7,5 – 15
		Nitrazepam
		25 - 35
		
		2,5 – 10
		Oxazepam
		8 ± 2,4
		30 - 60
		15 – 30
		Quazepam*
		39
		20 – 45
		7,5 – 15
		Temazepam*
		11 ± 6
		45 – 60
		7,5 – 30
		Triazolam
		2,9 ± 1,0
		15- 30
		0,125 – 0,5
Obs: *Não são disponíveis no Brasil. Triazolam foi retirado do mercado devido efeito rebote
Estes fármacos ligam-se às proteínas plasmáticas; sendo iguais à concentrações livres no plasma e no líquido cafalorraquidiano. Também cruzam a barreira placentária e são secretados no leite materno (Hypnos, 2003).
BZDs são biotransformados no fígado por enzimas do citocromo P450, particularmente CYP3A4 e CYP2C19. Vários compostos possuem metabólitos ativos que são biotransformados mais lentamente, aumentando a duração do efeito farmacológico. Como exemplo pode ser citado o flurazepam, que tem T1/2 de 2 a 3 horas, sendo um de seus metabólitos ativos o N-desalquil-flurazepam, com T1/2 de 50 horas (Hypnos, 2003).
Substâncias como a eritromicina, claritromicina,
cetoconazol, itraconazol, nefazodone, ritonavir e suco de “grapefruit” ou pomelo são inibidores do CYP3A4, afetando a biotransformação dos diazepínicos, necessitando de atenção médica para a interação medicamentosa, notadamente em pacientes idosos. Cimetidina e contraceptivos orais inibem a N-desalquilação e a 3-hidroxilação, favorecendo o aumento da T1/2 (Hypnos, 2003).
Os BZDs não induzem a síntese de enzimas do sistema microssomial hepático, não acelerando a biotransformação de outras substâncias que requerem esta via metabólica (Hypnos, 2003).
 Segurança e Efeitos Colaterais – nas doses recomendadas, a depressão do SNC não atinge níveis perigosos para a sobrevivência. Como pode ocorrer com doses muito altas, o risco de acidentes fatais pode existir (Hypnos, 2003). Os efeitos colaterais incluem:
Efeitos de sedação residual durante o dia – ocorrem mais frequentemente com BZDs de T1/2 longa. Sensação de ressaca e dificuldades psicomotoras (reflexos viso-motores e acústico-motores ficam alentencidos) é comum. Dificuldade na manutenção da postura e equilíbrio pode ocorrer. Alguns pacientes referem sensação de cabeça vazia e pouca motivação para tarefas do dia a dia.
Comprometimento da memória – BZDs podem levar à amnésia anterógrada, assim como comprometimento da consolidação da memória, principalmente em idosos.
Quedas – são freqüentes nos idosos, notadamente naqueles com depressão. 
Depressão da ventilação – pode ocasionar certo grau de depressão respiratória, principalmente durante o sono. Geralmente ocorre mais nos idosos, ou naqueles pacientes com distúrbios respiratórios do sono (apnéia) ou doenças pulmonares. O uso de BZDs nestes pacientes deve ser evitado.
Insônia rebote – ocorre durante a descontinuação do uso em pessoas que fizeram tratamento regular por longos períodos. Costuma estar mais associada ao uso de BZDs com T1/2 curta e intermediária. 
Desenvolvimento de tolerância – pode ocorrer com uso prolongado, entretanto, existem pacientes que a despeito de usarem BZDs por longos períodos não desenvolvem tolerância, mas podem apresentar dependância de BZDs em baixas doses. Um terço de usuários regulares de BZDs terão dificuldades para descontinuar a medicação.
São excretados principalmente pela urina. Devem ser administrados com cuidado para pessoas idosas, normalmente sensíveis, podendo apresentar confusão mental, ou em indivíduos cujo trabalho possa requerer que eles acordem prontamente e tomem decisões rápidas, como, por exemplo bombeiros ou médicos plantonistas. 
Contra–indicados nos apnéicos, gestantes, pessoas com problemas de droga-adição e abuso de álcool, pacientes com glaucoma de ângulo fechado, insuficientes hepáticos e renais, além dos pacientes que apresentam hipoalbuminemia.
 (Flunitrazepam) Vulgo “Boa noite Cinderela”
ATENÇÃO: 
Clonazepam e outros benzodiazepínicos podem diminuir a ação da Levodopa; e podem ter seus efeitos reduzidos pela carbamazepina. O Diazepam e o Midazolam apresentam grande potencial de efeito paradoxal, especialmente em idosos.
Se o paciente já estiver fazendo uso de ansiolítico/sedativos por alguma razão, o CD não deve prescrevê-los, apenas solicite ao paciente que uma das tomadas ocorra uma hora antes do atendimento.
Em pessoas menores de 5 anos e maiores de 65 anos tais medicamentos devem ser evitados por apresentarem maior incidência de efeitos paradoxais (reações contrárias àquelas esperadas), isto é, maior agitação ou hiperatividade ao invés do efeito de tranquilização (Figueiredo, 2007).
O esquema preconizado para qualquer um dos BDZ é de dose única administrada 1 hora antes do atendimento, por via oral. 
Na literatura pertinente, alguns autores relatam que o diazepam e o bromazepam devem ser administrados 1 hora antes do procedimento. O lorazepam, por outro lado, deve ser administrado 2 horas antes e o midazolan, 30 minutos antes da intervenção. Além dos esquemas descritos para doses únicas, em pacientes muito ansiosos e apreensivos os benzodiazepínicos podem ser tomados na noite anterior à consulta, proporcionando um sono mais tranqüilo. Deve-se atentar para suas contra-indicações e possíveis interações medicamentosas.
A tabela a seguir apresenta os benzodiazepínicos mais empregados em Odontologia, com os nomes genéricos, especialidades farmacêuticas e doses usuais.
		
Tabela - BDZ mais comuns em odontologia, apresentação comercial e doses usuais
		Nome Genérico
		Nome Comercial
		Apresentação
		Dose usual
		Administração
		Diazepam Reação paradoxal
		Valium
Dienpax
		Compr. 5 e 10 mg
Ampolas 10 mg (IM)
		Adultos: 5 a 10 mg
Criança: 0,1 - 0,3 mg/Kg
		1 hora antes
		Lorazepam
		Lorax
Lorium
		Compr. 1 e 2 mg
		Adultos: 1 a 2 mg
Idosos: 0,5 a 1 mg
		2 horas antes
		Midazolan
		Dormonid
		Compr. 7,5 e 15 mg
Ampolas 5 mg (IM)
		Adultos: 7,5 a 15 mg
		30 minutos antes
		Bromazepam
		Lexotan
Somalium
		Compr. 3 e 6 mg
Solução oral 2,5mg/mL (1 gota = 0,1mg)
		Adultos: 3 mg
Idosos: 1,5 mg
Crianças: 0,2 mg/Kg
		1 hora antes
		Clonazepam
		Rivotril®
		Compr. 0,5 e 2mg gotas 2,5mg/ml
		Adultos: 0,5 a 4 mg
Crianças: 1,5 a 3 mg (> 10 anos, 30 Kg)
		1 hora antes
Vantagens do Uso:
- Reduzem o fluxo salivar e o reflexo de vômito
- Provocam relaxamento da musculatura esquelética
- Diminuem o metabolismo basal
- Retardam a absorção dos anestésicos locais
- Podem induzir amnésia anterógrada
- Ajudam a manter a pressão arterial e a glicemia
Efeitos Colaterais: 
- Sonolência
- Cefaléia
- Visão dupla
- Confusão mental
- Incoordenação motora
- Ataxia
- Dependência e tolerância
Indicações em odontologia:
- Quando o quadro de ansiedade, medo e apreensão não é controlável
- Como medicação pré-anestésica
- Em diabéticos, hipertensos ou cardiopatas (controlados)
NOVOS HIPNÓTICOS
Imidazopiridina → Zolpidem (Stilnox®, Lioram®)
Pirazolopirimidina → Zaleplon (Sonata®)
Ciclopirrolona → Zolpiclone (Imovane®, Neurolil)
Estes compostos apesar de não apresentarem o anel diazepínico, atuam de maneira distinta nos receptores BZDs GABAA. Zolpidem® e Zaleplon® atuam seletivamente no receptor BZD-Ω1(Hypnos, 2003). 
		Composto
		T1/2 (horas)
		Latência p/ efeito (min)
		Dose (mg)
		Zaleplon
		1
		15 - 30
		5 - 10
		Zolpidem
		2,4
		20 - 30
		5 – 10
		Zolpiclone
		3,5 – 6,5
		15 - 30
		3,75 – 7,5
Farmacocinética e Farmacodinâmica:
- O Zaleplon é rapidamente absorvido no TGI, com pico de concentração plasmática em torno de 1 hora. A ligação com proteínas plasmáticas ocorre com 60% da dose absorvida e a biodisponibilidade é de 30% (após a primeira passagem pelo fígado). Sua biotransformação dá-se por aldeído-oxidase, e em menor proporção pelo CYP3A4. Seus metabólitos oxidados são conjugados com ácido glicurônico e eliminados pela urina. Não possui metabólitos ativos. 
- O Zolpidem é absorvido no TGI. Maior absorção é obtida quando não há alimento no estômago. A biodisponibilidade é de 65% a 70%. Ligação protéica ocorre com 92% da dose absorvida. Picos de concentração plasmática ocorrem 1,6 horas após a tomada. Sua biotransformação é hepática por processos de oxidação, e é mais lenta em pessoas idosas ou com hepatopatias. Não possui metabólitos ativos. Sua eliminação é renal e está diminuída em pacientes com insuficiência renal crônica.
- O Zolpiclone é prontamente absorvido no TGI, com pico de concentração plasmática em torno de 0,5 a 2 horas. A biodisponibilidade é de 80%, e a ligação protéica dá-se com 45% da dose absorvida. Sua metabolização é hepática através de processos de desmetilação e oxidação. Possui um metabólito com pequena atividade farmacológica, e outros inativos. Sua eliminação é renal e pulmonar.
Segurança e
efeitos colaterais:
Por apresentarem um perfil farmacológico mais seletivo, e maior especificidade no efeito hipnótico; por melhorarem a continuidade do sono; interferirem pouco na sua arquitetura e produzirem menor quantidade de efeitos residuais, estes fármacos são seguros para tratar a insônia. 
Na faixa terapêutica indicada, efeitos colaterais ocorrem em 1 a 10% dos pacientes, porém com menos intensidade que os observados com BZDs, e incluem: sonolência, ansiedade, depressão, vertigem, tontura,ataxia, fadiga, irritação gástrica e rash cutâneo.
Contra-indicações ou uso com cautela:
Hipersensibilidade conhecida e uso concomitante com álcool. Uso com cautela e acompanhamento médico periódico deve se dar em pacientes com hapatopatias, nefropatias e discrasia sanguínea (Hypnos, 2003).
CONSIDERAÇÕES QUANTO A OUTRAS CLASSES DE SEDATIVO-HIPNÓTICOS 
Segundo o I Consenso Brasileiro de Insônia, substâncias sedativas reduzem a atividade e excitação, produzem sonolência e facilitam o início e/ou a manutenção do sono.
Os Barbitúricos foram amplamente usados como drogas sedativo-hipnóticas, porém têm sido substituídos pelos BZD por estes oferecerem mais segurança no emprego clínico. Seus efeitos sedativo-hipnóticos parecem resultar de sua ação sobre o tálamo, onde inibe a transmissão dos impulsos nervosos para o córtex cerebral. Também podem ativar os receptores GABAA, mas em local distinta dos BZD. Dependendo da dose administrada eles podem produzir todos os níveis de depressão no SNC, variando desde uma leve sedação até a anestesia geral. Em pequenas doses eles aumentam a reação ao estímulo doloroso, consequentemente, não devem ser usados na presença da dor, mesmo moderada, quando podem causar inquietação, excitação e delírios. São bem absorvidos pelo TGI, biotransformados pelo fígado e excretados pelos rins. As doses terapêuticas recomendadas são: fenobarbital (Gardenal®, Comital®, Bromosedan®) 100mg (VO) e pentobarbital (Nembutal®) 20mg (VO), para adultos hígidos, administradas uma hora antes do atendimento. Este último também é usado nas eutanásias em humanos e animais (Figueiredo, 2009).
O Hidrato de Cloral é um fármaco que exige muito cuidado no seu emprego como sedativo-hipnótico, em virtude de apresentar pequena margem de segurança no seu uso clínico. Tem pouca atividade analgésica e, em presença da dor, como os barbitúricos, pode provocar excitação e delírio. Seu efeito sedativo-hipnótico não se deve somente à sua atuação, mas também ao seu metabólito tricloroetanol. Em doses terapêuticas ele tem pouco ou nenhum efeito sobre a respiração e pressão sanguínea, no entanto, em doses maiores costuma provocar depressão respiratória grave e hipotensão arterial extremamente severa. É bem absorvido pelo TGI e amplamente distribuído no organismo, sendo metabolizado no fígado e excretado em grande parte pelos rins e em grau menor pela bile. A dose terapêutica para obtenção de sedação varia de 500mg a 1g para adulto hígido, administrada uma hora antes do atendimento (Figueiredo, 2009).
ANTIDEPRESSIVOS COM AÇÃO SEDATIVA
Alguns mecanismos têm sido propostos para explicar o efeito sedativo dos ADs tais como: antagonismo dos receptores histaminérgicos tipo H1, atividade anticolinérgica ou possível influência nos adrenoceptores (Hypnos, 2003). O efeito sedativo pode ou não sofrer tolerância com a continuação do uso para alguns ADs. Este efeito tem sido muito explorado no tratamento da insônia, particularmente naqueles pacientes que apresentam sintomas de depressão associados ou de fibromialgia. É importante notar que por vezes o efeito sedativo pode ocorrer em doses muito menores do que as doses necessárias para o efeito antidepressivo ótimo. Desse modo, tem sido prática comum entre alguns especialistas, a prescrição de doses subterapêuticas, com relação à depressão, para controlar o distúrbio do sono.
A tabela a seguir mostra alguns dos ADs de acordo com seu efeito sedativo. Entretanto, deve ser enfatizado o efeito colateral de ganho de peso que por vezes se observa com alguns ADs sedativos.
		Dosagem: Antidepressivos disponíveis com efeito sedativo
		Composto
		Grupo farmacológico
		Dose (mg)
		Efeito Sedativo Hipnótico
		T1/2 (horas)
		Amitriptilina
		TC
		25 - 300
		3 +
		16 - 30
		Clomipramina
		TC
		25 - 250
		2 +
		32 - 70
		Doxepina
		TC
		25 - 300
		3 +
		16 - 30
		Imipramina
		TC
		25 - 300
		2 +
		12 - 30
		Trimipramina
		TC
		25 - 300
		3 +
		16 - 30
		Maprotilina
		TC
		25 - 225
		2 +
		48
		Mirtazapina
		AT
		7,5 - 45
		4 +
		16 - 30
		Mianserina
		AT
		30 -90
		4 +
		16 - 30
		Nefazodona
		AT
		150 - 600
		3 +
		3
		Trazodona
		AT
		50 -600
		3 +
		6
A tabela mostra apenas antidepressivos que podem ter ação sedativa
TC – Antidepressivo Tricíclico
AT – Antidepressivo Atípico
2 – Efeito sedativo / hipnótico moderado
3 - Efeito sedativo / hipnótico moderado a acentuado
4 - Efeito sedativo / hipnótico acentuado
Meia-vida refere-se inclusive a metabólitos ativos
Mecanismo de ação – o efeito antidepressivo advém em parte de:
Bloqueio da recaptação de serotonina e norepinefrina;
Aumento na produção e liberação pré-sináptica de NE;
Facilitação da ativação de receptores excitatórios centrais e;
Desensibilização de auto-receptores dopaminérgicos D2, aumentando a disponibilidade de DO no prosencéfalo e córtex associativo, contribuindo para a elevação do humor. Este efeito pode variar de acordo com o tipo de AD.
A tabela a seguir relaciona ainda outros ADs marcados segundo o efeito sedativo. 
		Efeito Sedativo
		Acentuado
		Leve
		Pouco ou nenhum
		Amitriptilina 1
		Amoxapina
		Bupropiona (não)
		Clomipramina
		Imipramina
		Desipramina
		Doxepina
		Maprotriptilina
		Fluoxetina (não)
		Trazodona 2
		Nefazodona
		Fluvoxamina
		Trimipramina
		Nortriptilina
		Protriptilina
		Mirtazapina 3
		Paroxetina
		Sertralina
		
		Venlafaxina
		Citalopram
1 Dose a partir de 10mg à noite
2 Dose a partir de 50mg à noite
3 Dose a partir de 30mg à noite
Farmacocinética e farmacodinâmica: Estes compostos são facilmente absorvidos após administração oral. Após serem absorvidos ligam-se às proteínas plasmáticas séricas e por serem bastante lipossolúveis distribuem-se por todos os tecidos do corpo. Antidepressivos Tricíclicos – ADTs são biotransformados no fígado por mecanismos de oxidação (no sistema microssomial) e conjugados com ácido glicurônico antes de serem eliminados. Mirtazapina e mianserina são desmetiladas e o anel hidroxilado. Trazodona e Nefazodona (fenilpeperazínicos) são desalquiladas no fígado. A biotransformação dos ADTs produz metabólitos ativos, e sua eliminação completa leva de 7 a 10 dias. Já os fenilpiperazínicos são metabolizados mais rapidamente. ADs com T1/2 curta ou intermediária são os mais indicados para controlar insônia e sedação.
Segurança e efeitos colaterais: Os efeitos colaterais podem ser vários, mas como as doses sedativas são menores que aquelas para tratamento da depressão, raramente há necessidade de interromper o tratamento por causa de efeitos adversos.
Antidepressivos Tricíclicos produzem efeitos antimuscarínicos: xerostomia, gosto metálico, constipação intestinal, tontura, mal estar gástrico, risco de desenvolvimento de glaucoma, retenção urinária, taquicardia, palpitações, hipotensão ortostática, distúrbios de condução de estímulo elétrico e aumento do risco de arritmias. Cuidado especial deve ser tomado com pacientes idosos, notadamente naqueles com doença cardíaca prévia, e pelo alto risco de quedas em pacientes que desenvolveram hipotensão ortostática.
Antidepressivos atípicos produzem efeitos colaterais potencialmente menos
perigosos que os tricíclicos. Os principais efeitos da mirtazapina e mianserina são ganho de peso e sonolência residual durante o dia. Trazodona pode produzir priapismo.
Contra-indicações: ou uso com cautela – ADTs devem ser evitados nas situações: em pacientes com insuficiência cardíaca; potencial para desenvolvimento de arritmias graves; hipotensão postural e outras disautonomias. Cuidado especial deve ser tomado em pacientes com hepatopatias e nefropatias crônicas, discrasia sanguínea, glaucoma e epilepsia fora de controle.
REFERÊNCIAS Bibliográficas
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Ms. Rosimary Almeida Ferreira	Página 14