EMBRIOLOGIA - Sistema Cardiovascular

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Sistema Cardiovascular
O sistema cardiovascular é o primeiro a funcionar no embrião, principalmente devido à necessidade de um método eficiente de captação de oxigênio e nutrientes.
É originado do mesoderma esplâncnico, para-axial e lateral bem como das células da crista neural da região entre as vesículas óticas (Figura 1). A primeira indicação morfológica da futura região cardíaca é a cavidade pericárdica, em forma de ferradura (também chamada de meia-lua cardíaca), que se desenvolve ventralmente ao intestino anterior e à placa precordal.
Os cordões angioblásticos, localizados no mesoderma cardiogênico, na 3ª semana de desenvolvimento se canalizam para formar os tubos cardíacos, os quais se fundem no final da 3ª semana para formar o coração tubular primitivo (Figura 2, 4 e 5). Se a fusão das duas estruturas falhar, duas estruturas semelhantes a um tubo se formam ao invés de uma, levando ao coração bífido. O coração começa a bater entre o 22º e 23º dia e o fluxo de sangue começa na 4ª semana do desenvolvimento sendo visto através da ultra-sonografia Doppler (Figura 3).
Figura 1 – Origem do sistema cardiovascular
Figura 2 – Desenvolvimento do coração durante a 4ª semana (fusão tubos endocárdicos)
Figura 3 – Ultra-sonografia Doppler.
Figura 4 – Dobramento lateral do embrião e fusão dos tubos endocárdicos.
Figura 5 – Formação do tubo cardíaco. A. O tubo cardíaco (setas) tem a forma de ferradura na cavidade pericárdica, abaixo das pregas neurais (estrelas). B. A parte da ferradura em forma de crescente lunar se expande e forma as regiões ventricular e do trato de saída, enquanto as pregas laterais unem os pólos caudais. C. Início da fusão das regiões caudais. D. Fusão completa. Asterisco, cavidade pericárdica; seta grande, entrada do intestino anterior.
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Sistema Cardiovascular
O primórdio do coração é observado no 18º dia de desenvolvimento na área cardiogênica. O acúmulo de células mesenquimais esplâncnicas ventrais ao celoma pericárdico leva à formação dos cordões angioblásticos, que se canalizam e formam os dois tubos endocárdicos. Com o dobramento lateral do embrião (Figuras 1 e 2), esses tubos se fundem para formar um único tubo cardíaco. Essa fusão começa na extremidade cranial e se estender caudalmente, entre o 22º e 28º dia de desenvolvimento.
O coração em desenvolvimento é composto de um tubo endotelial separado de um tubo muscular (miocárdio primitivo) por tecido conjuntivo gelatinoso (geléia cardíaca).  O tubo endotelial torna-se o endocárdio, o miocárdio primitivo torna-se a parede muscular do coração e o epicárdio é derivado de células mesoteliais que se originam da superfície externa do seio venoso.
Com o dobramento cefálico o coração e a cavidade pericárdica passam a ficar ventralmente ao intestino anterior e caudalmente a membrana bucofaríngea (Figura 3). Em conseqüência desse dobramento o coração tubular se alonga e desenvolve dilatações e constrições alternadas: tronco arterial, bulbo cardíaco, ventrículo primitivo, átrio primitivo e seio venoso.
Dessa maneira, podemos considerar que o desenvolvimento inicial do coração pode ser dividido em três fases: plexiforme, tubular reta e em alça. A fase plexiforme caracteriza-se por um plexo endotelial(que forma o endocárdio) envolvido pelo miocárdio. A outra etapa, tubular reta, consiste em dois tubos endocárdicos dando origem a um ventrículo único e na última fase ocorre a formação da alça cardíaca, em que o coração assume uma morfologia semelhante a um S.
As extremidades  arterial e venosa do coração são fixadas, respectivamente, pelos arcos faríngeos e pelo septo transverso e está suspenso na parede dorsal pelo mesocárdio dorsal. Durante o desenvolvimento o coração se invagina para a cavidade pericárdica e a parte central do mesocárdio se degenera formando o seio pericárdico transverso, entre os lados direito e esquerdo da cavidade pericárdica, separando os vasos de entrada e saída em adultos. Às vezes, durante cirurgias, ligaduras são realizadas ao redor desses vasos para controlar o fluxo sanguíneo.  Assim, o coração fica somente preso pelas suas extremidades cranial e caudal.
O crescimento mais rápido do bulbo cardíaco e do ventrículo primitivo leva a formação da alça bulboventricular em forma de U (Figura 4)
O seio venoso recebe as veias vitelínicas, umbilicais e cardinais.
É importante notar que antes do dobramento cardíaco as estruturas do coração encontravam-se em série, ou seja, conectadas desde a extremidade venosa até a extremidade arterial por um tubo reto. O estabelecimento da alça ventricular é importante para a transformação da disposição em séria para a em paralelo.
Dessa forma, o resultado final do dobramento cardíaco é colocar as quatro futuras câmaras do coração nas suas relações espaciais exatas uma com a outra. Assim, quando o tubo cardíaco se alonga em ambos os polos arterial e venoso, ele toma uma configuração em forma de S: o bulbo cardíaco é deslocado caudalmente, ventralmente e para a direita; o ventrículo primitivo é deslocado para a esquerda e o átrio primitivo é deslocado dorsalmente e cranialmente.
Fig. 1 corresponde à fig. 4 do tópico anterior.
Figura 2 – Fusão tubos endocárdicos.
 
Figura 3 – Dobramento cefálico e o desenvolvimento do coração.
Figura 4 - Alça bulboventricular em forma de U.
Figura 5 - Coração primitivo.
	O dobramento cardíaco  envolve dois processo principais: estabelecer a direção do dobramento e realizar as etapas biomecânicas que dirigem o dobramento. A curvatura inicial do tubo cardíaco em forma de C é a primeira evidência morfológica de assimetria embriológica. Vários estudos tentaram explicar os mecanismos que dirigem a curvatura inicial e o dobramento contínuo do coração em um tubo em forma de S. Nos estudos mais recentes, foi proposta a existência de assimetria na composição da matriz extracelular com relação à presença da molécula Flectin. Acredita-se que a Flectin tenha um padrão assimétrico de distribuição da esquerda para a direita dentro da geleia cardíaca, tendo uma correlação positiva entre os níveis de Flectin e maiores taxas de proliferação celular. Dessa forma, sugere que a proliferação celular e o crescimento miocárdico assimétrico poderiam ajudar a dirigir a curvatura e o dobramento.
Circulação no Coração Primitivo
O coração primitivo é composto de seio venoso, válvula sinoatrial, átrio primitivo, ventrículo primitivo, bulbo cardíaco e tronco arterial (Figuras 5 e 6).
No final da 4ª semana de desenvolvimento as contrações coordenadas do coração levam a um fluxo unidirecional do sangue. Antes, era do tipo fluxo-refluxo.
O caminho a ser percorrido pelo sangue é do seio venoso para o tronco arterial, e quando o sangue chega neste compartimento vai para o saco aórtico, de onde é distribuído para os arcos aórticos, passando então para a aorta dorsal.
Entre a metade da 4ª semana e no final da 5ª semana ocorre a septação do coração primitivo. Isto é, septação do canal atrioventricular (Figura 7).
O início da septação se dá com a formação dos coxins endocárdicos nas paredes ventrais e dorsais do canal atrioventricular. Eles se fusionam e divide o canal AV em canais AV direito e esquerdo. Separando o átrio do ventrículo, primordialmente.
Os coxins endocárdicos são originados a partir da matriz extracelular que é secretada entre o endocárdio e o miocárdio. Quando o dobramento cardíaco está próximo do fim, algumas das células endocárdicas nos coxins sofrem uma transformação epitélio-mesenquimal (EMT) gerando o mesênquima que invade a matriz extracelular e se diferencia em tecido conjuntivo. O desenvolvimento correto dos coxins é essencial para a septação completa – que é a geração da porção membranosa (ou fibrosa) dos septos interventricular e atrial e a separação da aorta e da artéria pulmonar.
Figura 6 – Formação da alça cardíaca no coração primitivo (A, B e C). Inicialmente o tudo cardíaco é curto e relativamente reto (D), mas ao alongar-se ele forma uma alça, trazendo a região atrial para posição cefálicae dorsal ao ventrículo (E). A, átrio primitivo; seta, septo transverso; S, seio venoso; V, ventrículo.
Figura 7 - Septação do canal atrioventricular.
	Os neonatos de mães diabéticas têm um risco quase que três vezes maior de ter defeitos cardíacos congênitos, isso porque a hiperglicemia parece agir como um teratógeno através da inibição da EMT, necessária para a formação dos coxins.
A princípio, o canal atrioventricular que ficava predominantemente à esquerda parece passar por uma mudança relativa para a direita. Assim, o átrio direito pode se comunicar diretamente com o ventrículo direito. Além disso, com a circulação aórtica e pulmonar, o ventrículo esquerdo pode se conectar com o tronco arterial através do forame interventricular. Acredita-se que fatores hemodinâmicos sejam importantes para a modelagem da anatomia do sistema circulatório.
No final da 4ª semana ocorre a septação do átrio primitivo, dividindo-o em átrio direito e átrio esquerdo. Essa septação se inicia com a formação do septum primum (Figura 8), uma fina membrana em forma de meia-lua começa a surgir a partir do teto do átrio em direção aos coxins endocárdicos em fusão. Esse processo dá origem  ao forâmen primum.
Antes da  obliteração total do forâmen primum, perfurações no septum primum aparecem, resultantes de apoptoses, representando o forâmen secundum. Inicia-se a formação do septum secundum e a degeneração cranial do septum primum (Figura 8).
Como a formação do septum secundum é incompleta ocorre a formação do forame oval. Assim,  o septum secundum divide incompletamente o átrio  e a parte distal do septum primum funciona como uma válvula(válvula do forame oval). A fossa oval é um vestígio(remanescente) do forame oval.
Figura 8 - Formação do septum primum.
Figura 9 - Formação do septum secundum e degeneração do septum. 
Figura 10 - Forame oval
Mudanças do seio venoso
Inicialmente o seio venoso se abre no centro da parede dorsal do átrio primitivo. Devido à formação da veia braquiocefálica esquerda e da degeneração da veia vitelínica esquerda, ocorre desvio de sangue da esquerda para a direita (Figura 11). Assim, no final da 4ª semana de desenvolvimento, o corno direito do seio venoso é maior que o esquerdo.
O corno esquerdo irá diminuir de tamanho e se tornará o seio coronário. Já o corno direito se incorporará à parede do átrio direito (Figuras 11 e 12).
Figura 11 - Alterações do seio venoso
Figura 12 - Destino do seio venoso direito
Veia pulmonar primitiva e formação do átrio esquerdo
A veia pulmonar primária se desenvolve ao lado esquerdo do septum primum na parede atrial dorsal. Ao longo do desenvolvimento são formadas 4 veias pulmonares (Figura 13).
Figura 13 - Destino do seio venoso esquerdo
Septação do ventrículo primitivo
A divisão do ventrículo primitivo inicia-se com a formação do septo interventricular(IV) primário, no assoalho do ventrículo próximo do seu ápice (Figuras 15 e 16). O septo IV é resultante principalmente da dilatação dos ventrículos. Até a 7ª semana há o forame interventricular, que permite a comunicação entre os ventrículos direito e esquerdo. O fechamento do forame interventricular ocorre no final da 7ª semana e é resultado da fusão das cristas bulbar direita e esquerda e do coxim endocárdico.
Após o fechamento do forame interventricular, o tronco pulmonar fica em comunicação com o ventrículo direito e a aorta com o ventrículo esquerdo.
Figura 14 - Formação das veias pulmonares
Figura 15 - Início da formação do septo interventricular
Figura 16 - Septo interventricular em desenvolvimento
Septação do bulbo cardíaco e tronco arterial
Durante a 5ª semana de desenvolvimento a proliferação de células mesenquimais nas paredes do bulbo cardíaco resulta na formação das cristas bulbares. No tronco arterial, de forma semelhante, ocorre a formação das cristas do tronco. Esses dois conjuntos de cristas sofrem espiralização de 180° resultando na formação do septo aorticopulmonar (Figura 17).
Esse septo divide o bulbo cardíaco e o tronco arterial em dois canais: a aorta e o tronco pulmonar.
O bulbo cardíaco é incorporado às paredes dos ventrículos definitivos. No ventrículo direito é representado pelo cone arterial (infundíbulo) e no ventrículo esquerdo ele forma as paredes do vestíbulo aórtico, porção do ventrículo logo abaixo da válvula aórtica (Figura 18).
Figura 17 - Formação do tronco  
Figura 18 - Septação do bulbo cardíaco.
Desenvolvimento das válvulas cardíacas
As válvulas semilunares se desenvolvem no final da septação do tronco arterial através de três tumefações de tecido subendocárdico. As válvulas atrioventriculares desenvolvem-se igualmente, só que ao redor dos canais atrioventriculares (Figura 19).
Figura 19 - Formação das válvulas cardíacas.
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Desenvolvimento das Artérias
	Durante a 4ª semana de desenvolvimento, os arcos aórticos, originados do saco aórtico, suprem os arcos faríngeos. Ao longo do desenvolvimento, os arcos aórticos ajudam na formação de vários vasos sanguíneos (Figura 1):
1º par de arcos aórticos: artérias maxilares e artérias carótidas externas.
2º par de arcos aórticos: artérias estapédicas.
3º par de arcos aórticos: artérias carótidas comuns e junto com a aorta dorsal formam as artérias carótidas internas.
4º par de arcos aórticos: forma parte do arco da aorta e parte proximal da artéria subclávia direita.
5º par de arcos aórticos: se degenera ou não se desenvolve.
6º par de arcos aórticos: parte proximal da artéria pulmonar esquerda e ducto arterial(desvio arterial). 
Figura 1 – Derivados dos arcos aórticos.
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Desenvolvimento das Veias
	Três principais pares de veias drenam para o coração tubular: vitelínicas, umbilicais e cardinais comuns. Todas drenam para o seio venoso, extremidade venosa do coração primitivo (Figura 1).
As veias vitelínicas transportam sangue com pouco oxigênio a partir do saco vitelino. As veias vitelínicas irão participar posteriormente do desenvolvimento das veias hepáticas (veia vitelínica direita) e da veia porta (veias vitelínicas ao redor do duodeno).
As veias umbilicais transportam sangue oxigenado da placenta para o embrião. Elas correm em cada lado do fígado, e com o desenvolvimento desse órgão, as veias umbilicais perdem o contato direto com o coração. Assim, a veia umbilical direita desaparece na 7ª semana do desenvolvimento  e a porção caudal da veia umbilical esquerda torna-se a veia umbilical, transportadora de oxigênio.
Nesse estágio desenvolve-se um grande desvio venoso no interior do fígado, o ducto venoso. Ele conecta a  veia umbilical diretamente com a veia cava inferior (VCI), desviando o sangue vindo da placenta dos sinusóides hepáticos (Figura 2).
As veias cardinais constituem o sistema de drenagem venoso do embrião. As veias cardinais anteriores drenam a região cefálica e as veias cardinais posteriores  a região caudal do embrião; e juntas formam as veias cardinais comuns. Na 8ª semana as veias cardinais anteriores se anastomosam, tendo um desvio da esquerda para a direita, formando a veia braquiocefálica esquerda. As veias cardinais posteriores são basicamente vasos do mesonéfron e desaparecem simultaneamente com esses rins transitórios. Porém, os únicos derivados adultos das veias cardinais posteriores são a raiz das veias ázigos e ilíacas comuns.
As veias cardinais posteriores são substituídas pelas veias subcardinais e supracardinais. As veias subcardinais dão origem à veia renal esquerda, veias supra-renais, veias gonadais e um segmento da VCI. As veias supracardinais se tornam a parte inferior da VCI.
A VCI  possui 4 segmentos: segmento hepático formado pela veia vitelínica direita, segmento pré-renal formado pela veia subcardinal direita, segmento renal formado pelas veias subcardinais e supracadinais e segmento pós-renal formado pela veia supracardinal (Figura 3).
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Figura 1 – Dobramento lateral do embrião e fusão dos tubos endocárdicos.
Figura 2 – Esquema ilustrativo das veias que chegamao seio venoso e suas principais modificações.
Figura 3 – Desenho esquemático da formação das veias. 
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Circulação Fetal
	Existem três estruturas vasculares importantes na transição da circulação fetal para a neonatal: ducto venoso, forame oval e ducto arterial.
Circulação fetal (Figura 1): o sangue oxigenado chega da placenta através da veia umbilical. Ao se aproximar do fígado o sangue passa diretamente para o ducto venoso, um vaso fetal que comunica a veia umbilical com a veia cava inferior. Percorrendo a veia cava inferior, o sangue chega no átrio direito e é direcionado através do forame oval para o átrio esquerdo. Assim, neste compartimento o sangue com alto teor de oxigênio vindo da veia cava se mistura com o sangue pouco oxigenado vindo das veias pulmonares, já que os pulmões extraem oxigênio e não o fornece. O ducto arterial, ao desviar o sangue da artéria pulmonar para a artéria aorta, protege os pulmões da sobrecarga e permite que o ventrículo direito se fortaleça para a sua total capacidade funcional ao nascimento.
Circulação neonatal de transição (Figura 2): após o nascimento o ducto arterial, o ducto venoso, o forame oval e os vasos umbilicais não são mais necessários. Dessa forma, ocorre o fechamento do forame oval e o ducto venoso e arterial se contraem. O fechamento do forame oval ocorre pelo aumento de pressão no átrio esquerdo que pressiona a sua válvula contra o septum secundum. O fechamento do ducto arterial parece ser mediado pela bradicinina, uma substância liberada pelos pulmões durante a sua distensão inicial. Essa substância tem potentes efeitos contráteis na musculatura lisa, atuando na dependência do  alto teor de oxigênio do sangue aórtico. Assim, quando a pressão de oxigênio for maior que 50 mmhg no sangue que passa através do ducto arterial promove a sua contração. O fechamento do ducto venoso ocorre pela contração do seu esfíncter, possibilitando que o sangue que entra no fígado percorra os sinusóides hepáticos. Porém, vale ressaltar que a mudança do padrão circulatório fetal para o padrão adulto não ocorre repentinamente. Algumas alterações ocorrem com a primeira respiração e outras após horas e dias.
Figura 1 – Circulação Fetal
Figura 2 – Circulação neonatal
Derivados Adultos de Estruturas Vasculares Fetais
A porção intra-abdominal da veia umbilical se torna o ligamento redondo do fígado.
O ducto venoso se transforma no ligamento venoso.
O forame oval normalmente se fecha ao nascimento. O fechamento anatômico ocorre no 3º mês e resulta da adesão do septum primum na margem esquerda do septum secundum, assim, o septum primum forma o assoalho da fossa oval (Figuras 3 e 4).
Figura 3 – Shunt através do forame oval antes do nascimento
Figura 4 – Fechamento do forame oval após o nascimento, formando a fossa oval.
Anomalias Cardíacas Congênitas
	Os defeitos cardíacos congênitos do coração (DCC) ou anomalias cardíacas congênitas ocorrem em uma proporção de 6 a 8 bebês para cada 1000 nascidos vivos. As principais etiologias dessas anormalidades são de origem genética e exposição a teratógenos, sendo que o período de maior vulnerabilidade aos agentes teratogênicos está provavelmente entre a 2ª e 8ª semanas (antes da cardiogênese visível e o fim do período embrionário, respectivamente). As principais malformações cardíacas consistem em: defeitos no septo interventricular, defeitos no septo interatrial, defeitos nas valvas atrioventriculares, estenose das valvas semilunares, defeitos na septação do trato de saída e Tetralogia de Fallot.
• Defeito no septo atrial (DSA)
Ocorre quando o septum secundum é muito curto para cobrir o forâmen secundum(ou quando o forâmen secundum é muito largo). As aberturas na porção baixa do septo interatrial são chamadas do tipo forâmen primum e estão fortemente associada a um defeito do canal atrioventricular, frequente na trissomia do 21 (síndrome de down). As aberturas mais altas geralmente se localizam na região da fossa oval e ocorrem por excesso de reabsorção do septum primum, produzindo um grande forâmen secundum. Dessa forma, os defeitos no septum secundum causam vazamento de sangue do átrio esquerdo para o átrio direito. O aumento do fluxo para as câmaras direitas pode levar ao alargamento de átrio e ventrículo ocasionando, posteriormente, arritmias atriais.. Outro defeito cardíaco, porém, muito raro, é o átrio comum. Neste caso, o septo interatrial está ausente pelo não desenvolvimento do septum primum e secundum.
• Defeito no septo ventricular (DSV)
A comunicação entre ventrículos é a anormalidade cardíaca mais comum sendo que o defeito no septo ventricular possui várias causas. São elas: desenvolvimento deficiente das saliências do cone-tronco proximais, falência na fusão do septo ventricular muscular e membranáceo, defeito no septo atrioventricular e desenvolvimento insuficiente do septo muscular interventricular. Geralmente, ocorre um desvio de sangue da esquerda para a direita, podendo ocorrer em grandes DSV, excessivo fluxo sanguíneo pulmonar e hipertensão pulmonar, que levam à dispnéia (dificuldade respiratória) e insuficiência cardíaca na infância. A maioria dos casos se resolve espontaneamente, mas quando necessário, o fechamento pode ser cirúrgico.
	Comunicação interatrial
	 
	
	 
Fonte: Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular Pediátrica, Croti et al., 2008. 1ª edição. Editora Roca.
• Defeito nas valvas atrioventriculares
Surgem a partir de erros no remodelamento responsável pela formação dos folhetos das valvas, das cordas tendíneas, dos músculos papilares, do coxim endocárdico e do miocárdio ventricular. A patogênese da atresia das valvas não é compreendida. Na atresia de valva tricúspide, a comunicação entre o átrio direito e ventrículo direito não ocorre. Dessa forma, o sangue que chega ao átrio direito vaza para o átrio esquerdo através do forame oval persistente. Dessa forma, o coração funciona como um coração univentricular, pois a circulação é dirigida somente para o ventrículo esquerdo. Consequentemente, o ventrículo direito torna-se hipoplásico enquanto o ventrículo esquerdo fica alargado. Outra situação em que geralmente as valvas atrioventriculares são anormais é no Ventrículo com Dupla Saída (VDDS), situação na qual as grandes artérias (aórtica e pulmonar) saem totalmente, ou predominantemente, do ventrículo direito.
Ventrículo com dupla saída
Fonte: Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular Pediátrica, Croti et al., 2008. 1ª edição. Editora Roca.
 
• Estenose das valvas semilunares
A estenose das valvas semilunares está relacionada à valva aórtica ou à valva pulmonar. Na estenose de valva aórtica ocorre a fusão das bordas das válvulas o que leva a um estreitamento de sua abertura. Esta alteração pode ser adquirida ou congênita, sendo que esta última ocorre por um erro na cavitação e no remodelamento do coxim responsável pela formação da valva semilunar aórtica resultando em uma bi comissura de valva aórtica (formação de apenas dois folhetos, ao invés de três). Como repercussão, a estenose de valva aórtica leva à hipertrofia de ventrículo esquerdo, hipertensão pulmonar e futura falência cardíaca. A estenose da valva pulmonar geralmente está presente com outras alterações como é visto na Tetralogia de Fallot.
Este defeito está relacionado com a falha de formação do septo que divide o tronco arterial em aorta e tronco pulmonar, levando ao tronco arterial persistente (TA). Acredita-se que a causa dessa má-formação é o desenvolvimento anormal das células da crista neural e sempre está associada com um defeito no septo ventricular. Dessa maneira, os bebês que apresentam TA tem seu sangue misturado no trato de saída comum e um vazamento da esquerda para a direita em direção ao lado pulmonar ocasionando em hipertensão pulmonar.
Outro defeito na septação do tronco arterial é quando ela não ocorre de maneira padrão em espiral, levando à transposição dos grandes vasos ou artérias (TGA). Dessa forma, o ventrículo esquerdo se esvazia na circulação pulmonar eo ventrículo direito na circulação sistêmica. A TGA geralmente está associada com outras anomalias cardíacas (DSV, DSA, por exemplo) e com a persistência do ducto arterial. Consequentemente, os defeitos DSA e DSV associados favorecem alguma troca entre as circulações sistêmica e pulmonar. As crianças que apresentam TGA sem correção cirúrgica morrem em poucos meses.
Transposição dos grandes vasos
Fonte: Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular Pediátrica, Croti et al., 2008. 1ª edição. Editora Roca.
• Tetralogia de Fallot
A Tetralogia de Fallot é uma síndrome que se caracteriza pela presença de quatro malformações clássicas e que ocorrem simultaneamente. São elas: estenose pulmonar, defeito no septo ventricular, deslocamento da aorta para a direita (aorta acavalada) e hipertrofia ventricular direita. Todas essas alterações juntas favorecem o aumento da pressão sanguínea no ventrículo direito resultando em hipertrofia do ventrículo direito.
BIBLIOGRAFIA:
https://www.famema.br/ensino/embriologia/index.php