Resumo - Hemostasia

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RESUMO – HEMOSTASIA 
 E um fenômeno fisiológico dinâmico, cuja função e manter o sangue fluido 
dentro do vaso, sem coagular e nem tão pouco extravasar. É composta por uma 
sequência de eventos que englobam vasos sanguíneos, plaquetas, fatores da 
coagulação, anticoagulantes naturais, proteínas da fibrinólise e seus inibidores, 
com o objetivo de interromper sangramentos provenientes de lesão vascular. 
 RESUMO: Após lesão vascular, a resposta primária da hemostasia resulta na 
formação de um trombo plaquetário cujo efeito é transitório. A ativação dos 
fatores de coagulação culminará na região de trombina e, subsequentemente, de 
uma rede de fibrina que estabilizará o trombo. Os anticoagulantes naturais 
controlarão a ação dos fatores de coagulação, impedindo o excesso de formação 
de trombina e fibrina. Por fim, a fibrinólise dissolverá gradualmente a rede de 
fibrina, garantindo um fluxo sanguíneo normal. 
 
MECANISMOS DA HEMOSTASIA 
1. Hemostasia primária: envolve a interação das plaquetas com componentes do 
endotélio vascular e com proteínas plasmáticas, como o fator de von Willebrand 
(FvW). Resulta na formação de um trombo plaquetário, cujo efeito hemostático 
é temporário. Consiste nas etapas de: vasoconstrição, adesão, ativação 
plaquetária e agregação plaquetária. 
2. Hemostasia secundária: proteínas da coagulação formam a fibrina, que 
reforçará o trombo primário. 
3. Fibrinólise: o sistema fibrinolítico irá dissolver o trombo gradualmente, lisando 
o coágulo, a fim de restaurar o fluxo sanguíneo normal. 
 
O ENDOTÉLIO VASCULAR 
 Influencia o tônus vascular, pressão arterial e fluxo sanguíneo pela liberação de 
vasodilatadores (NO, PGI2) e vasoconstrictores (endotelinas e PAF). 
 NO e PGI2, além de vasodilatadores, são inibidores da função plaquetária. 
 O PAF promove a vasoconstricção e a adesão de leucócitos ao endotélio. 
 A endotelina promove a vasoconstricção pela elevação do Ca2+ intracelular e 
consequente aumento do tônus da musculatura lisa. 
 
 Proteínas adesivas: colágeno, fibronectina e FvW; 
 Propriedades pró-coagulantes: Fator tecidual, produzido por células 
endoteliais lesadas; 
 Substâncias anticoagulantes: sulfato de Heparan, TFPI, proteína C, proteína 
S e outros; 
 O endotélio participa do processo de fibrinólise através do ativador de 
plasminogênio tecidual (t-PA) e do seu inibidor (PAI-I). 
 O colágeno, que se encontra na matriz subendotelial, e o fator tecidual (FT), que 
se encontra nas camadas adventícias da parede do vaso, iniciam a formação do 
trombo. O colágeno promove o acúmulo e a ativação de plaquetas, enquanto o 
FT promove a geração de trombina. 
 
PLAQUETAS 
 São fragmentos do citoplasma de megacariócitos anucleados. Estima-se que seu 
período de vida na circulação seja de 8-12 dias, sendo o baço, o fígado e a 
medula óssea os responsáveis pela remoção das plaquetas da circulação. 
 
 
ESTRUTURA FUNCIONAL DAS PLAQUETAS 
 Glicoproteínas de membrana (GP) 
 GP Ia: adesão ao colágeno 
 GP Ib-IX-V: promove adesão (ligação forte ao colágeno) mediada pelo 
FvW 
 GP IIb/IIIa: a GP IIb/IIIa é exposta após a ativação plaquetária e 
promove a agregação plaquetária através do fibrinogênio 
 
 Grânulos plaquetário 
 α-grânulos (proteínas): FvW, fibrinogênio, fibronectina 
 Grânulos densos: ADP, ATP, Ca+2 
 
ADESÃO DAS PLAQUETAS 
 A adesão ao colágeno exposto após uma lesão vascular é facilitada pela GP Ia. 
 As GP Ib e GP IIb/IIIa são importantes na ligação de plaquetas ao FvW e ao 
fibrinogênio. 
 A finalidade da vasoconstrição é provocar o estresse de cisalhamento, fazendo 
com que as plaquetas sejam empurradas para o colágeno que está exposto na 
lesão vascular. 
 Após a lesão vascular, a adesão plaquetária ao subendotélio ocorre por meio da 
interação do receptor plaquetário (GP Ib) com o FvW, que liga-se ao colágeno 
exposto. A adesão desencadeia a ativação plaquetária, com recrutamento de mais 
plaquetas para o local da lesão vascular. Uma vez ativadas, as plaquetas passam 
a expressar, em sua superfície, a GP IIb/IIIa. Na agregação, o FvW e o 
fibrinogênio formam pontes entre plaquetas adjacentes através da ligação com a 
GP IIb/IIIa, culminando com a formação do trombo plaquetário. 
 
FATOR DE VON WILLEBRAND 
 É sintetizado por células endoteliais e megacariócitos, sendo armazenado nos 
corpúsculos de Weibel Palade e nos grânulos α. 
 Pode ser liberado sob influência de estresse, exercícios, adrenalina e 
desmopressina. 
 Após ser liberado, é clivado em multímeros menores pela ADAMS-13. Esses 
multímeros são altamente adesivos e, caso não sejam clivados (por falta de 
ADAMS-13, por exemplo), são capazes de provocar trombos. 
 Possui 2 funções principais: 
1. Ligar-se ao colágeno presente no subendotélio e nas plaquetas, 
promovendo a formação do tampão plaquetário no local. 
2. Ligar e transportar o fator VIII, protegendo-o da degradação proteolítica 
no plasma. 
 
HEMOSTASIA SECUNDÁRIA 
 
 Etapas da coagulação 
 
1. Iniciação: ocorre em resposta ao dano vascular, que expõe o subendotélio ao 
sangue. O FvW liga-se ao colágeno exposto da matriz extracelular e à GP Ib, 
presente na superfície plaquetária. Essa ligação promove uma sinalização em 
cascata e ativação das integrinas plaquetárias, que mediam a ligação das 
plaquetas com o subendotélio (adesão). O fator tecidual é exposto e se liga ao 
fator VII. Uma vez complexados, o fator VII é, então, ativado (VIIa) e o 
complexo FT/VIIa ativa os fatores IX e X. O fator Xa se liga ao Va e converte 
pequenas quantidades de protrombina em trombina, que servirá para 
retroalimentar positivamente a coagulação através da ativação dos fatores V, 
VIII e XI. 
2. Amplificação: inicia-se a partir do efeito de pequenas quantidades de trombina, 
gerada na etapa de iniciação, sobre os receptores plaquetários. A trombina liga-
se à GP Ib e interage com o PAR-1, resultando na ativação plaquetária. O 
conteúdo de grânulos densos exerce uma retroalimentação positiva nas plaquetas 
adjacentes para promover mais ativação plaquetária. O fator V é ativado por 
ação da trombina ou do fator Xa. A ação da trombina ativa o fator VIII e 
promove sua dissociação do FvW. A trombina ainda converte o fator XI para 
seu estado ativado (XIa). 
3. Propagação: as plaquetas ativadas, juntamente com os fatores Va e VIIIa, 
funcionam como plataforma de ancoramento de proteínas e formação dos 
complexos tenase e protrombinase. A ligação do fator IXa com o fator VIIIa, 
forma o completo tenase, que ativa o fator X na superfície plaquetária. O fator 
Xa ligado à plaqueta, forma o complexo protrombina com o Va, sendo capaz de 
converter protrombina em trombina. A trombina cliva o fibrinogênio, 
convertendo-o em monômeros de fibrina, que se agregam espontaneamente em 
protofibrilas. A trombina ativa o fator VIII, estabilizando essas protofibrilas e 
tornando o coágulo estável. A trombina ativa o fator XI, que pode ativar o fator 
IXa, aumentando a geração de fator Xa. 
 
TROMBINA 
 Durante todo o processo, a trombina é considerada um dos principais elementos, 
por atuar em múltiplos sítios: 
 
 Interação com o fibrinogênio (levando à formação da fibrina); 
 Lise do fator XIII (possibilitando a estabilização da fibrina); 
 Ativação dos fatores V e VIII (potencializando a coagulação); 
 Ativação da via da proteína C (limitando a cascata da coagulação). 
 
SISTEMAS REGULADORES 
 As reações de coagulação do sangue devem ser reguladas de modo a evitar 
ativação excessiva do sistema e formação incontrolada de fibrina. 
 A medida que a coagulação ocorre, os fatores vão sendo ativados e é necessário 
um mecanismo regulador capaz de limitar a ação dessas enzimas no plasma,prevenindo a ativação catastrófica e incontrolada da coagulação. 
 
 Três vias anticoagulantes controlam a coagulação: 
1. Via do TFPI (Inibidor da via do fator tecidual) 
2. Via da Antitrombina 
3. Via da Proteína C 
 
TFPI - INIBIDOR DA VIA DO FATOR TECIDUAL 
 O TFPI é uma proteína produzida pelas células endoteliais, que tem função de se 
ligar ao complexo fator VIIa/FT e ao fator Xa, inibindo-os. 
 
ANTITROMBINA 
 A AT (anteriormente designada AT III) e o inibidor primário da trombina e 
também exerce efeito inibitório sobre diversas outras proteínas da coagulação, 
incluindo os fatores IXa, Xa, XIa e XIIa. 
 Assim, a AT elimina qualquer atividade enzimática pró-coagulante excessiva ou 
indesejável. 
 A molécula de Heparan sulfato, uma proteoglicana presente na membrana das 
células endoteliais, acelera as reações catalisadas pela AT. 
 A atividade inibitória da AT sobre a coagulação e também potentemente 
acelerada pela heparina (mais de 1000x), um polissacarídeo linear, 
estruturalmente similar ao Heparan sulfato. 
 Deficiência de AT: Está associada a um estado de hipercoagulabilidade, com o 
aumento do risco de trombose venosa. 
 Deficiência do tipo 1: concentração de AT diminuída 
 Deficiência do tipo 2: concentração de AT normal, atividade funcional 
baixa 
 
VIA DA PROTEÍNA C ATIVADA 
 Inicia-se com a trombina (fator IIa) gerada. 
 A trombina se liga ao receptor endotelial trombomodulina (TM), ativando a 
Proteína C ligada ao seu receptor endotelial. 
 A PCa inibe a coagulação, clivando e inativando os fatores Va e VIIIa, processo 
que é potencializado pela PS, que atua como um cofator não enzimático nas 
reações de inativação. 
 A trombina tem função pró-coagulante, porém, quando gerada em excesso, sua 
função é de um potente anticoagulante. 
 
PROTEÍNA S 
 E um cofator da Proteína C ativada e circula no plasma na forma livre 40% 
(ativa) ou conjugada com C4bp 60%, proteína reguladora da ativação da via 
clássica do complemento. 
 Apenas a proteína S livre e capaz de atuar como cofator da proteína C, 
regulando a ativação da coagulação. 
 
 
DEFICIÊNCIA DE PROTEÍNA C OU PROTEÍNA S 
 A deficiência PC e PS podem ser adquiridas ou congênitas. 
 Estado de hipercoagulabilidade; 
 São proteínas plasmáticas, vitamina K-dependente. 
 
TROMBOFILIAS 
 Alterações genéticas ou adquiridas que predispõem à trombose. 
 Trombose é o termo usado para um conjunto de anormalidades associadas à 
hiperatividade do sistema de coagulação do sangue, o que leva ao desequilíbrio 
da hemostasia e à formação de trombos. 
 
 
 
 
 
 
 
FATOR V LEIDEN 
 Resistência à proteína C ativada 
 Mutação no éxon 10 do gene do Fator V G1691A → Arg506Gln 
 O fator V mutante é resistente à neutralização mediada pela PC ativada. Está 
associado a um estado de hipercoagulabilidade 
 
FIBRINÓLISE 
 A simples formação do coágulo, apesar de possibilitar a cicatrização do vaso 
lesado não resolve o problema da funcionalidade do vaso, já que o fluxo 
sanguíneo fica, no mínimo, prejudicado devido ao trombo formado. Assim, é de 
extrema importância funcional que esse trombo seja “dissolvido”. 
 
 O sistema Fibrinolítico é composto por: 
1. Substâncias pró-fibrinolíticas 
2. Substâncias antifibrinolíticas 
 
 As células endoteliais secretam enzimas que destroem o coágulo no processo 
conhecido por fibrinólise e após 48 a 72 horas da formação do coágulo, se 
regeneram da lesão. 
 A Fibrinólise pode ser definida como a degradação da fibrina. Esta degradação é 
mediada pela plasmina uma enzima ativa, produzida a partir de uma pró-enzima 
inativa, o plasminogênio. 
 Plasmina é uma protease capaz de dissolver o coágulo e exerce papel central na 
fibrinólise. O t-PA ou o u-PA são os responsáveis por lisar o plasminogênio e 
transformá-lo em plasmina. 
 O sistema conta com substancias antifibrinolíticas: 
 α2 antiplasmina: Principal inibidor da Plasmina 
 PAI-1: Inibe a ação de t-PA e u-PA 
 TAFI: Inibidor da fibrinólise ativado pela trombina 
 
PDF E D-DÍMERO 
 Os PDFs são produtos de degradação do fibrinogênio e da fibrina. 
 Os D-dímeros são produtos de degradação exclusivos da Fibrina estável (após 
ação do FXIII). 
 
D-DÍMERO 
 É o único produto que deriva exclusivamente da fibrina e não do fibrinogênio 
 O dímero D e um fragmento resultante da degradação da fibrina polimerizada 
(coágulo). 
 Específico para mostrar a atividade fibrinolítica secundária à formação da 
fibrina. 
 Teste de triagem para TVP, avaliação de infarto agudo do miocárdio, coagulação 
intravascular disseminada (CIVD). 
 Qualificado como um teste marcador de fibrinólise. 
 Está aumentado em situações como câncer, inflamação, infecção, necrose, pós-
operatórios em geral, traumas e tromboses. 
 Quanto maior o coágulo, maior será os níveis de dímeros D circulante. Assim, 
coágulos pequenos podem resultar em valores normais. 
 
TESTES DA HEMOSTASIA PRIMÁRIA 
 
TEMPO DE SANGRAMENTO (TS) 
 PRINCIPIO: Tempo transcorrido para estancar o sangramento decorrente de 
uma lesão padronizada na pele. 
 Avalia a hemostasia primaria, envolvendo vasos e plaquetas (medida da função 
plaquetária in vivo). 
 Desvantagens 
 Baixa reprodutividade 
 Teste “in vivo”: depende da presença do indivíduo 
 Depende de quem está executando 
 Desconforto 
 Potencial de formação de escoriação/lesão 
 TS prolongado 
 Plaquetopenia 
 Doença de von Willebrand 
 Plaquetopatias 
 Uso de medicamento antiagregante (AAS) 
 
AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA 
 Avalia a função plaquetária pela exploração de diferentes vias de ativação 
plaquetária in vitro. 
 Os agonistas mais usados são: 
 ADP 
 Adrenalina 
 Ácido araquidônico 
 Colágeno 
 Ristocetina 
 
DOENÇA DE VON WILLEBRAND 
FATORES INTERFERENTES NA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DO FVW 
 
 Os níveis plasmáticos do FVW variam de acordo com o grupo sanguíneo ABO, 
indivíduos do grupo O apresentam valores inferiores em relação aos dos grupos 
não-O. 
 Os recém-nascidos apresentam níveis mais elevados ate os 6 meses. Por esse 
motivo, nessa faixa etária é difícil o diagnostico da DVW. 
 Os níveis de FvW podem variar de acordo com o ciclo menstrual. 
 Os contraceptivos orais e a gravidez ocasionam aumento das concentrações do 
FVW 
 A punção venosa realizada sob condições de estresse e o garroteamento 
prolongado são também situações associadas à elevação das concentrações do 
FVW. 
 Como o FVW é reagente de fase aguda, seus níveis plasmáticos estão 
aumentados em condições inflamatórias, infecciosas e neoplásicas. 
 
 
 
ATIVIDADE DO COFATOR DE RISTOCETINA 
 Avalia a capacidade de ligação do FvW à GP Ib de plaquetas normais, 
lavadas e fixadas em formalina. 
 
TESTES DA HEMOSTASIA SECUNDÁRIA 
 
TEMPO DE PROTROMBINA (TP) 
 Determina o tempo de coagulação do plasma a partir da estimulação da via 
EXTRINSECA da coagulação. Desta forma o TP avalia os fatores 
envolvidos na via extrínseca e na via comum. 
 Reagentes: Tromboplastina cálcica (Fator tecidual e cálcio) 
 Ativam o fator VII iniciando o processo que levara a formação de fibrina 
pela via extrínseca da coagulação. 
 
 
 TP alargado: 
 Deficiência de FVII 
 Deficiência de fibrinogênio 
 Deficiências leves de fatores da via comum – FX, FV ou FII 
 FVII tem a menor meia-vida de todos os fatores; é vitamina K-dependente; 
primeiro fator a decrescer em resposta a: deficiência de vitamina K, início da 
terapia com warfarin, doença hepática precoce. 
 
TEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ATIVADO (TTPA) 
 Determina o tempo de coagulação do plasma a partir da estimulação da via 
INTRÍNSECA da coagulação. É sensível ao nívelde fatores da via intrínseca e 
da via comum. 
 TTPA alargado isolado: 
 Heparinoterapia 
 Presença de Inibidores 
 Deficiência de fatores específicos da via intrínseca: 
1. FXII, PK, HMWK – não associado com sangramento 
2. FVIII – hemofilia A e DvW 
3. FIX – hemofilia B 
4. FXI 
5. Combinação de vários fatores 
 
TEMPO DE TROMBINA (TT) 
 Tempo necessário para a formação do coagulo após adição de trombina. 
 É obtido após a adição de trombina em baixa concentração ao plasma, de modo 
que o tempo de coagulação e influenciado pela concentração de fibrinogênio e 
pela presença de inibidores da fibrino-formação. 
 
DOSAGEM DO FIBRINOGENIO 
 Proteína de fase aguda, produzida no fígado. 
 Aumentado  processos reacionais: infecções, pós-operatório, processos 
inflamatórios, trombose e neoplasias. 
 Diminuído  coagulopatia de insuficiência hepática, hipofibrinogenemia 
hereditária, CIVD (coagulação intravascular disseminada). 
 
 
 
 
DISTÚRBIOS DA HEMOSTASIA 
 
TROMBASTENIA DE GLANZMANN 
 Variabilidade clínica: 
 Pequenas equimoses ou hemorragias frequentes e graves. 
 Hemorragias mucocutâneas, equimoses, epistaxe, menorragias e 
gengivorragias. 
 Diagnóstico laboratorial 
 Hemograma: Plaquetas Normais (número e morfologia) 
 TS prolongado 
 A agregação plaquetária ocorre somente perante Ristocetina, deficiência 
no recrutamento de outras plaquetas para o tampão hemostático primário. 
 
SÍNDROME DE BERNARD-SOULIER 
 Deficiência da GP Ib-IX-V 
 Doença de transmissão hereditária autossômica recessiva, com maior 
prevalência em filhos de pais consanguíneos. 
 A GP Ib-IX-V tem importante papel na formação do citoesqueleto, sendo 
responsável pela morfologia normal da plaqueta. 
 Diagnóstico Laboratorial 
 Macrotrombocitopenia 
 TS prolongado, 
 Alteração na agregação plaquetária à Ristocetina 
 
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IDIOPÁTICA - PTI 
 Doença hemorrágica frequente, adquirida e geralmente benigna, causa 
desconhecida, caracterizada por trombocitopenia. 
 Caracteriza-se pela produção de auto-anticorpos IgG dirigidos contra 
glicoproteínas da membrana plaquetária, principalmente a GPIIb/IIIa, 
promovem opsonização e remoção pelo sistema fagocítico (baço). 
 Contagem de plaquetas: < 20.000/mm3 ( < 10.000/mm3). 
 A maioria das crianças acometidas (cerca de 70%) apresenta a forma aguda e 
autolimitada da doença, definida como a recuperação das contagens de plaquetas 
(> 150.000/mm3) em até 6 meses, mesmo na ausência de tratamento específico. 
 Considerada Crônica quando a plaquetopenia persistir por mais de 12 meses. 
 Diagnóstico: 
 Exclusão de outras condições plaquetopênicas: infecções (HIV, HCV, 
CMV), doenças autoimunes, neoplasias, hiperesplenismo, mielodisplasia, 
PTT, CIVD, efeito adverso de medicamentos. 
 Presença de trombocitopenia (<100.000/mm3) isolada, sem alterações nas 
outras séries do hemograma (anemia e neutropenia). 
 O VPM pode apresentar-se um pouco aumentado (plaquetas gigantes). 
 MO: massa de megacariócitos normais ou aumentados 
 Presença de anticorpos contra glicoproteínas plaquetárias GPIIb/IIIa ou GP Ib 
podem ser demonstrados na superfície plaquetária ou no soro - a 
imunofluorescência direta (IFD), anticorpo anti-plaqueta. 
 
MICROANGIOPATIAS TROMBÓTICAS - MATS 
 As MATs são definidas por lesão na parede da microvasculatura com 
espessamento da parede, trombose e obstrução parcial ou total do lúmen 
vascular. 
 Nas MATs há depleção apenas de plaquetas e não dos fatores da coagulação 
como ocorre na CIVD. 
 “Tríade clássica”: anemia hemolítica micro-angiopática, oclusão microvascular 
generalizada pela deposição de trombos ricos em plaquetas e plaquetopenia. 
 
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA – PTT 
 Doença rara e fatal (comum em adultos, sobretudo mulheres, negros e obesos). 
 Relacionada à presença de trombos ricos em plaquetas e fator de von Willebrand 
na microvasculatura do organismo. 
 Pode ser: Hereditária ou Adquirida e está associada com a deficiência funcional 
grave da ADAMTS13 (metaloprotease plasmática). 
 PTT hereditária: mutações no gene da ADAMTS13. 
 PTT adquirida: auto-anticorpo IgG inibidor da ADAMTS13; transitórios, que 
desaparecem na remissão da doença. 
 Os MHPM do FVW são extremamente reacionais e adesivos. 
 Provocam a agregação plaquetária, que formam trombos grandes, ricos em FVW 
e sem presença de fibrinogênio, podendo causar isquemia. 
 
 
 
DOENÇA DE VON WILLEBRAND 
 Adquirida Forma rara, secundaria a doenças autoimunes, doenças linfo e 
mieloproliferativas, causas idiopáticas. 
 Hereditária Mutações no gene que codifica o FVW. Caráter autossômico 
dominante. 
 
HEMOFILIAS 
 Doenças Hemorrágicas resultantes da deficiência de fator VIII (hemofilia A) ou 
fator IX (hemofilia B) da coagulação. 
 Adquirida: Decorrentes do desenvolvimento de auto-anticorpos, associados a 
doenças autoimunes, câncer ou causas de origem idiopática. 
 Hereditária Mutações nos genes do fator VIII ou IX que resultam na deficiência 
ou alteração funcional dos fatores VIII e IX. 
 Complicações agudas: 
 Hemartroses 
 Artropatia hemofílica 
 Pseudo-tumores hemofílicos 
 Hematúria e sangramento gastrintestinal 
 Hematomas musculares 
 Tratamento: reposição do fator deficiente; antifibrinolíticos, desmopressina; 
fisioterapia, controle odontológico, exercícios. 
 
 
 
COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA 
 Síndrome adquirida caracterizada pela ativação da coagulação intravascular 
 Formação e deposição de fibrina na microvasculatura 
 Oclusão dos vasos 
 Lesão isquêmica tecidual 
 Insuficiência de múltiplos órgãos 
 Fragmentação eritrocitária (anemia hemolítica micro-angiopática) 
 Falência múltipla 
 Coágulos - Consumo e depleção dos fatores da coagulação e das plaquetas 
 Tendência a sangramentos múltiplos e incontroláveis (primeira manifestação) 
 É sempre secundária a uma doença de base, portanto: a identificação e 
tratamento da condição predisponente são fundamentais para a resolução da 
síndrome. 
 Causas mais comuns: infecção, sepse, neoplasias, etc. 
 
FISIOPATOLOGIA DA CIVD 
 Supressão dos inibidores fisiológicos da coagulação = estado de 
hipercoagulabidade 
 AT: Inibição direta por citocinas; Níveis reduzidos pelo consumo secundário 
da geração da trombina; 
 PC/OS: Diminuição da expressão de trombomodulina endotelial pelas 
citocinas; atividade diminuída pelo consumo; 
 TFPI: Níveis normais, porém, sua atividade reguladora não é bem exercida 
em pacientes com CIVD.