Glândula Adrenal - Fisiologia

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Glândula Adrenal
Resumo Fisiologia - 4º bimestre
Carolina Castelli
As glândulas Adrenais (ou suprarrenal) produzem duas classes de hormônios: este-roides e catecolaminas. Através desses, a glândula tem grande importância na fisiologia do estresse, do controle cardíaco e do metabolismo basal, homeostase do sal e volume circulante. Além desses dois hormônios a adrenal também secreta DHAS.
Anatomia 
São glândulas bilatérias localizadas acima dos rins, a nível da 12ª vertebra torácica. É dividida em 2 partes, sendo a mais externa chamada de córtex da adrenal e a parte interna a medula. O córtex tem origem embriológica diferen-te da medular. O primeiro vem do meso-derma (mesenquima) e a medula do ectoderma (cristas neurais). A medula de cada adrenal são neurônios modificados que secretam catecolaminas, agindo como neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso autônomo (SNA).
O córtex da adrenal é composto por três zonas: Zona Glomerulosa, Zona Fasci-culada e Zona Reticular.
A porção interna da glândula (medula) é formada por células cromafins (celulas derivadas da crista neural). Essas células desenvolvem-se em neurônios pós- ganglionares que sintetizam o neuro-transmissor noradrenalina. Ao invés de serem secretadas próximos aos órgãos alvos, as catecolaminas derivadas da adrenal são secretadas no sangue (80% epinefrina e 20% noradrenalina), atuan-do como hormônios. A epinefrina circulante é totalmente derivada da medula adrenal e apenas 30% da noraepinefrina vem de la, os outros 70% vem dos terminais nervosos que se difundem pelos vasos.
Vascularização (importante!): A capsula de tecido conjuntivo que envolve a glândula tem um rico suprimento sanguíneo vindo de 3 ramos: artérias suprarrenais superior, media e inferior. Essas 3 dão origem a duas grandes fontes de nutrição! A Arteria suprarrenal superior e media formam o (1) plexo capsular. Que dão origem a arteríolas que vão formar capilares na região cortical. 
A artéria suprarrenal inferior atravessa a capsula sem se capilarizar na cortex, indo (2) diretamente a medula. Isso faz com que a medula receba sangue tanto dos vasos que passaram pelo córtex (1), quanto da artéria que não passou por ela (2). São duas fontes de nutrição, sendo aquele que vem do córtex rico em hormônios produzidos pelas zonas do córtex! Isso é muito importante para a transformação da epinefrina para a noraepinefrina (a enzima que cataliza isso –PNMT- depende de cortisol!).
Medula da Adrenal
Síntese de Nora/ Epinefrina
As catecolaminas são sintetizadas a partir da tirosina na célula cromafim. Esse aminoácido sofre ação da enzima tirosina hidroxilase, transformando-a em DOPA. A dopa é convertida em Dopamina pela DOPA descarboxilase. A dopamina é transportada para dentro de uma vesícula. A dopamina é transformada em Noraepinefrina pela Dopamina beta hidroxilase. A noraepinefrina para virar adrenalina tem que sair da vesícula (ou granulo cromafim) pois é transformada em epinefrina pela Feniletanolamina-N-metilftransferase (PNMT) citoplasmati-ca, que é então transportada de volta para o granulo de secreção. A secreção é controlada pela sinalização simpática, em reação a vários fatores como estresse, hipoglicemia e hipovolemia. O sinaliza-dor envolvido na liberação das cateco-laminas é a AcetilColina, que atua em receptores nicotínicos neurais (N2). A acetilcolina aumenta a atividade da tirosina hidroxilase e dopamina beta hidroxilase, aumentando a produção de catecolaminas.
Alem da ach, outro estimulante da produção de catecolaminas é o cortisol, produzido no córtex, que chega através dos vasos oriundos dessa região. O cortisol estimula expressão de PNMT, convertendo mais Nora em Epi.
OBS CLÍNICO: o feocromocitoma é um tumor de medula da adrenal (tecido cromafim) que aumenta a produção de catecolaminas na mesma (principal-mente noraepinefrina). Os sintomas incluem: hipertensão (pela vasoconstr-ição), dores de cabeça, sudorese, ansiedade, palpitação (inotropismo posi-tivo), e dor no peito.
Córtex da Adrenal
Zona Fasciculada (2)
a) hormônios 
Produz o hormônio glicocorticoide Corti-sol. Estas celulas tem um citoplasma es-pumoso pois são cheias de gotículas lipí-dicas (colesterol armazenado), a maioria importado do sangue (dos HDL e LDL) que é esterificado e armazenado nas gotí-culas lipídicas. Quando há estimulo para a síntese de cortisol, as vesículas lipídicas sap transportadas para a mitocôndria. Na mitocôndria existe uma enzima (CYP11A1) que transforma o colesterol em pregnenolona. A pregnenolona na mitocôndria tem 3 caminhos possíveis: (1) aldosterona se estiver na zona glomerulosa, (2) cortisol se estiver na zona fasciculada, e (3) andrógenos se estiver na reticular. Na fasciculada, é convertida em progesterona por outra enzima, depois em 17-hidroxipro-gesterona, 11-desoxicortisol e cortisol. 
OBS CLINICA: Uma rota paralela na zona glomerulosa transforma progesterona em DOC e depois corticoesterona. Essa rota é de menos importância, porem, na ausência de CYP11b1 (11-hidroxilase) a produz-ção de DOC é aumentada, atuando como mineralocorticoide (seme-lhante a aldosterona), causando hiper-tensão. 
b) Transporte e Metabolismo do Cortisol
O cortisol é transportado pelo sangue predominantemente pela CBG (ou transcortina!!) e menos de 7% se liga à albumina. O cortisol é inativado no fíga-do, que conjuga esse hormônio com glicuronida ou sulfato para serem secre-tados pelo rim. Importante: uma enzima inativa o cortisol (11βHSD2) ao transforma-lo em cortisona, porem, ou-tra enzima (11βHSD1) consegue reverter essa inativação, ou seja, transformar cortisona em cortisol novamente. Essa enzima está presente no SNC, Tecido adiposo, fígado e PELE! Por isso usa-se cremes anti-inflamatórios esteroidais a base de cortisona (reduzem inflamação).
c) mecanismo de ação do cortisol
O cortisol atua por meio de receptores de glicocorticoides (GR) intracelulares que regulam transcrição genica. O receptor se encontra no citoplasma, e não na membrana celular. Ele, quando não está ativado (ligado ao cortisol), está ligado a uma proteína estabilizadora chamada de Chaperona. Quando o cortisol precisa agir, o receptor se esliga da chaperona e se liga ao cortisol. Ocorre uma dimerização (o receptor se transforma em dois, falando de uma maneira simples), e esse dímero vai no núcleo atuar em cima de elementos que respondem à ele (genes alvos).
d) ações fisiológicas do cortisol
é chamado de hormônio do estresse. 
Mantem os níveis de glicose sanguínea (diabetogênico) e aumenta seus níveis no estresse. Aumenta proteínas da gliconeogenese (PFK2, G6Ptase), e faz proteólise.
Ações cardíacas: aumenta DC e PA, estimula a síntese de EPO, aumen-tando celulas vermelhas (anemia ocorre com baixa de cortisol e policitemia com alta de cortisol)
Protege o corpo da auto-lesão em processos inflamatórios e autoimu-nes (anti-inflamatorio)
Inibe as funções reprodutoras
Inibe a enzima Fosfolipase A2, que libera acido aracdonico, que ao ser metabolizado gera Prostaglandinas, leucotrienos e tromboxano (diminui a resposta inflamatória).
Aumenta a reabsorção óssea e diminuem absorção intestinal de cálcio (uso excessivo pode gerar osteoporose)
O cortisol inibe a proliferação de fibroblastos e colágeno (em excesso a pele fica delgada/ fina).
Aumenta a secreção de ADH (o adh é responsável pela retenção de agua e eletrólitos, aumenta a pressão).
Aumenta a Taxade filtração glomeru-lar (melhora a função do rim).
Estimula o apetite 
Cortisol no estresse X Cortisol aumen-tado Cronico
No estresse o cortisol age em conjunto com as catecolaminas e glucagon, promovendo lipólise, cetogenese, glico-neogenese, glicogenólise e proteólise. Já no aumento crônico, ele provoca ações parecidas com a insulina, ou seja, gera lipogênese e aumento da adiposidade visceral/ abdominal.
e) regulação da produção de cortisol
A produção de cortisol na zona fasciculada é regulada pelo eixo hipotá-lamo-hipofise-adrenal através da libera-ção de corticotropina (CRH), ACTH e Cortisol respectivamente. O CRH e ACTH estimulam
a produção de cortisol, que age sobre eles negativamente (feedback negativo), mantendo um ponto de equilíbrio. O Estresse, medo, hipoglice-mia, hemorragia e o excesso de citocinas aumentam a liberação de CRH pelo hipotálamo. Alem desses, outro ator regulatório é o núcleo supraquiasmatico, que faz com que o cortisol seja mais liberado durante a madrugada e o inicio da manha, caindo ao longo do dia. O CRH estimula os corticotrófos (celulas) na hipófise a produzir ACTH (hormônio adrenocorticotrofo ou corticotrofina).
Os corticotrofos sintetizam um pró-hormonio (proopiomelanocortina – POMC) que vai dar origem ao ACTH, ao hormônio que estimula os melanócitos a produzir melanina (MSH), endorfinas (opióides endógenos) e encefalinas (mediadores químicos).
OBS CLINICO: O ACTH se liga ao receptor MCR2 localizado no córtex da adrenal para produzir suas ações (aumenta a produção de cortisol e andrógenos além de crescimento e sobrevida do cortex). Em níveis patológicos aumentados o ACTH provoca escurecimento da pele (por exemplo, na Doença de Cushing!) pois nos melanocitos existem receptores MCR1 para o hormonio MSH, entretanto, quando se tem muito ACTH ele pode se ligar nesse receptor por ser semelhante ao MSH (ambos vem do POMC), estimulando os melanocitos que escurecem a pele.
f) funções do ACTH
1. efeitos imediatos: Fazem os colesteróis que estavam em gotículas são transportados para a mitocôndria. Na mitocôndria, faz com que aumente-se o numero de proteínas STAR (transporta o colesterol da membrana mitocondrial externa para a interna, vulgo, coloca o colesterol dentro da mitocondria). Isso é importante porque é dentro da mitocôndria que existe a enzima CYP11A1, responsável por transformar o colesterol em pregnenolona.
2. efeitos crônicos: aumento da captação d colesterol
3. ações tróficas sobre a zona fasciculada e reticular. Em pacientes que recebem corticoides exógenos, os fármacos inibem continuamente o eiró CRH-ACTH-cortisol, gerando atrofia da glândula. O cortisol inibe o gene do POMC na hipófise e o gene pró-CRH (que da origem ao CRH) no hipotálamo.
Zona Glomerulosa (1)
É a zona mais externa da adrenal, produz mineralocorticoides (aldosterona), que regulam a homeostase do sal e o volume corporal. É minimamente influenciada pelo ACTH, sendo o principal estimulador o sistema Renina-Angioten-sina-Aldosterona, pela concentração de Potássio (K) serica, e pelo Peptideo Natriuretico Atrial (PNA). Nessa zona não há expressão de CYP17, logo, as celulas dessa zona são incapazes de gerar cortisol nem andrógenos adrenais. Logo, a ordem de síntese é: colesterol pregnenolona progesterona e DOC corticoesterona aldosterona. A aldosterona é transportada pela albumina. 
A aldosterona atua via receptor MR, da mesma forma como age o receptor de cortisol. Ações fisiológicas da aldostero-na incluem aumento da pressão pelo aumento de retenção hidrica.
Zona Reticular (3)
É a zona mais interna, produtora dos andrógenos. Nessa zona tem-se grandes quantidades de CYP17, que fazem a pregnenolona ser convertida no DHEA. Além de DHEA, há produção de adrostenediona. A maioria dos esteroide sexualmente ativos são feitos a partir da conversão da androstenediona e DHEA em tecidos periféricos. DHEA é transportado a partir da albumina. Quando há excesso de andrógenos na adrenal ocorre a virilização da mulher, pois um dos hormonios formados perifericamente pela conversão dos DHEA é a testosterona. Sintomas e sinais: pelos excessivos, acne, alteração na ovulação.
PATOLOGIAS DA ADRENAL
Doença de Addison
É uma insuficiência da adrenal (primaria) devido a uma destruição auto-imune do córtex da adrenal, que gera uma diminuição de aldosterona e cortisol, principalmente. A baixa de cortisol faz com que o ACTH aumente, que podem competir com o receptor MCR1 nos melanocitos, causando aumento da pigmentação. A perda de aldosterona gera hipovolemia (pela diminuição da retenção de agua). A perda de cortisol diminui a resposta as catecolaminas (CORTISOL ESTIMULA A PNMT), diminuindo a Resistencia vascu-lar periférica, facilitando a hipotensão. A perda de cortisol também pode gerar hipoclicemia durante estresse ou fadiga, além de fraqueza muscular, anemia, diminuição da motilidade intestinal, e diminuição da absorção de vitamina B12 (cortisol faz a manutenção da mucosa do TGI). Há perda de apetite e perda de peso.
Sindrome de Cushing
É o oposto de addison, ou seja, é o aumento da função da glândula adrenal. O uso exagerado de corticoides exógenos ou tumores. Independente da causa, o aumento de Cortisol acarretará em uma diminuição de ACTH, não ocorrendo pigmentação da pele! Se o caso for um tumor secretor de ACTH pode ocorrer sim a hiperpigmentação uma vez que o problema é na secreção exagerada de ACTH, que não sera suprimida com o aumento de cortisol, somente nesse caso (não é comum). O aumento de cortisol gera aumento do peso com distribuição de gordura centrípeta, face em lua cheia, “corcova de búfala” característica, bochechas avermelhadas (policitemia), membros finos devido a perda de massa muscular, fraqueza muscular, estrias abdominais (pele delgada), fragilidade capilar, osteoporose, diabetes, hipertensão (aumento de aldosterona), aumento do clitóris, aumento dos pelos em mulheres,