DOENÇAS CANAIS IÔNICOS2

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Gleyson Teixeira dos Santos Matrícula: 201803210036
Turno : Noite
Campus : Taquara – R9
Disciplina : FISIOLOGIA HUMANA
Prof. Leonardo Loyola
Rio de janeiro, 02 de Maio de 2019.
PATOLOGIAS NOS CANAIS IÔNICOS
 A Fibrose Cística (FC) ou mucoviscidose é uma doença genética autossômica recessiva grave em crianças que compromete o funcionamento de praticamente todos os órgãos e sistemas orgânicos, através da alteração da função das glândulas exócrinas (1,2) . Foi identificada e descrita, pela primeira vez, entre os anos de 1930 e 1940, como uma doença genética fatal da infância. Naquela época, 80% das crianças afetadas morriam no primeiro ano de vida, e a sobrevida após os cinco anos de idade era considerada muito rara. Nas últimas décadas, os avanços no diagnóstico e tratamento dessa patologia têm elevado a expectativa de vida desses pacientes, embora 15 a 20% dos portadores desse distúrbio morram antes de completar dez anos de idade (3) . A doença é mais comum nas crianças da raça branca (1: 2.500 nascimentos de caucasianos) (4,7) , enquanto sua incidência é considerada rara na raça negra (um para 17 mil negros americanos) e nos Orientais (1: 25.000) (8,7,2) . No Brasil, estudos realizados em cinco estados do Sul e Sudeste estimam uma incidência de 1: 10.000 recém-nascidos da raça caucasóide (9) . A doença é causada por mutações no gene que codifica uma proteína denominada regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), localizado no braço longo do cromossomo 7 (sete). No organismo, a proteína CFTR contribui para a regulação do fluxo iônico nas superfícies apicais das células epiteliais e é um canal de cloreto (7,10,13) . Na fisiopatologia, este gene mutante prejudica a secreção de cloreto na membrana apical das células epiteliais, e há aumento da reabsorção de sódio e água da luz do órgão afetado, o que concentra as secreções, tornando-as mais viscosas e espessas (14) . Clinicamente, a extensa disfunção das glândulas exócrinas, com alteração da qualidade das secreções respiratórias, digestivas e genitais, manifesta-se através de infecções pulmonares crônicas e recorrentes, insuficiência pancreática e infertilidade, entre outras alterações (2,11) . O diagnóstico é baseado nos achados clínicos, e confirmado pela demonstração laboratorial de concentrações anormalmente elevadas de cloreto no suor (> 60 mlEq/ l) (7,8,12) e pela análise genética (7,13) . O aumento da suspeição clínica e o diagnóstico através de análise genética têm levado à identificação de pacientes adolescentes e adultos com esta patologia (13,14) . O tratamento da FC inclui limpeza broncoalveolar vigorosa, antibioticoterapia, broncodilatadores, fisioterapia e suporte nutricional, incluindo reposição de enzimas pancreáticas. O uso de agentes inalantes para fluidificar as secreções das vias aéreas, ou mesmo o transplante pulmonar, tem contribuído de modo substancial para um melhor prognóstico e qualidade de vida desses pacientes (2,3,7) . A identificação e a clonagem do gene CFTR oferecem o potencial de terapia gênica (13,15) . 2 MATERIAIS E MÉTODOS Este trabalho tem como objetivo relatar as características genéticas, moleculares e sintomatológicas da FC, bem como seu tratamento e as consequências desta doença. Para tanto, foi realizada uma revisão bibliográfica utilizando o acervo disponível nos bancos de dados internacionais como SCIELO, PUBMED, HIGHWIRE, SCIRUS e outros. 3 RESULTADOS E DISCUSSÕES 3.1 O GENE DA FIBROSE CÍSTICA E CFTR O gene da FC está localizado no cromossomo 7 (sete), braço longo, locus q31 (cromossomo 7q31), éxon 10; é composto por aproximadamente 250.000 pares de bases nitrogenadas e 27 éxons, e codifica uma proteína de 170 kDa e 1.480 aminoácidos denominada regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR). Mais de mil mutações diferentes do gene CFTR têm sido reportadas (4,7,12,16) . Com base nas anomalias fisiológicas do transporte transmembranar de íons observados na FC, o polipeptídeo codificado pelo gene da FC foi denominado de proteína CFTR. Sua seqüência primária de aminoácidos 2 indica que ela pertence à família ABC (ligadas ao trifosfato de adenosina cíclico – ATP) de proteínas de transporte que apresentam domínios de fosforilação por ATP (5,17) , entretanto, é um fato muito característico em CFTR a capacidade de que, sendo membro de uma família de proteínas transportadoras, funcione como um canal iônico (18) . O canal CFTR-cloreto é caracterizado por cinco domínios: dois domínios transmembrana (MSDs), cada um com seis sequências transmembranares, dois domínios de ligação de nucleotídeos (NBD 1 e NBD 2) e um domínio de regulação R que contém múltiplos sítios de fosforilação. Dentre estes sítios, as serinas Ser-660 e Ser-813 são essenciais para o funcionamento do canal (5) . “inserir figura 1 aqui”. Seu poro é formado por doze segmentos transmembranares (5,7) . Figura 1 – Topologia completa de CFTR. CFTR apresenta 12 regiões transmembrana (organizadas em 2 grupos de 6), 2 NBDs e o domínio R, ambos intracelulares (LINSDELL, 2006). Em condições normais, a CFTR é regulada positivamente por fosforilação. Diversas proteínas podem desempenhar esta função como cinase de tirosina, proteína cinase C – PKC e a proteína cinase dependente de guanosina monofosfato cíclico - GMPc (19) . Porém, esta fosforilação é mediada principalmente por Proteína Cinase A – PKA. Na via de fosforilação por PKA, essa proteína é ativada pelo aumento da concentração de AMPc via ciclase de adenilil (AC). Uma vez fosforilada, CFTR torna-se ativa e possibilita o efluxo de Clatravés da membrana apical da célula (20) . No organismo, a proteína CFTR se localiza nas superfícies apicais das células epiteliais, embora possa executar outras funções, além da condutância de íons. Os níveis mais elevados de expressão do gene CFTR são encontrados no pâncreas, nas glândulas salivares, sudoríparas e intestinais e no trato reprodutor (5,7) . Já foram mapeadas alterações de CFTR relacionadas diretamente com infertilidade masculina (ausência bilateral congênita de “vas deferens” – CBAVD) (21) , doença pulmonar média associada à bronquiectasia, pancreatite idiopática crônica (ICP) (22,23) . Outras doenças também estão relacionadas a alterações em CFTR, mas sofrem uma influência ambiental muito forte como sinusite (24) , aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) e asma, apesar dos dados serem conflitantes neste caso (21) . Embora não se conheça a maioria das anormalidades bioquímicas associadas às mutações da FC, quatro mecanismos gerais de disfunção protéica foram descritos. As mutações de classe I estão associadas a um defeito na produção da proteína (proteína ausente); as de classe II estão relacionadas com algum defeito no seu processamento em nível de retículo endoplasmático (RE) ou complexo de Golgi, acarretando um mau dobramento da F508) faz parte destaproteína. O mutante delta F508 ( classe; ele não promove uma dobra suficiente para permitir sua saída do RE (5) , e, em consequência, a proteína será degradada dentro da organela ao invés de prosseguir às células secretoras para exercer suas funções (25) . É o defeito mais comum, contribuindo com cerca de 70% de todos os alelos FC nas populações caucasianas (4,5,7,12,17) . Mutações que perturbam a regulação da proteína nos NBDs e no domínio de fosforilação R compreendem a classe III, enquanto as mutações de classe IV estão situadas em MSDs e, compatível com esta localização, têm condução defeituosa de cloreto (5) . A primeira mutação de FC identificada foi a F508 que consiste em uma deleção de três pares de bases nitrogenadas no éxon 10 do gene FC e acarreta a ausência de um resíduo de aminoácido (fenilalanina) na posição 508 da proteína codificada pelo gene (4,5,7,12) . Esta mutação ocorre em aproximadamente 70% dos cromossomos FC no Norte da Europa e nos Estados Unidos da América, embora tenha sido demonstrado que a frequência desta mutação sofre variações, principalmente entre gruposétnicos, 3 variando de 26% na Turquia a 88% na Dinamarca (12) . No Brasil, estudos com 108 pacientes com FC demonstraram 44,5% de alelos afetados. Esta frequência menor da mutação F508 em relação aos achados na Europa e América do Norte deve-se, provavelmente, à elevada miscigenação racial brasileira 
Papel dos canais iônicos na Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer (DA) foi primeiro descrita, no início do século XIX, como patologia, por Alois Alzheimer (1864-1915), neurologista alemão, observando como características uma doença que provoca progressiva deterioração das funções cognitivas e comportamentais, como diminuição da memória, da linguagem, da razão e da habilidade de cuidar de si próprio1 . Representa mais de 50% dos casos de todas as demências. Cerca de 1% das pessoas com mais de 65 anos e 25% com mais de 85 anos podem apresentar algum sintoma dessa enfermidade e são inúmeros os casos que evoluem para demência2 . O termo “demência” não deve ser utilizado como sinônimo de DA, já que esta última corresponde a uma síndrome “degenerativa” e “progressiva”, enquanto aquele é mais abrangente, sendo, às vezes, utilizado em quadros que se seguem à isquemia cerebral ou condições reversíveis, como secundária à medicação ou depressão3,4. Já que o quadro clínico da DA deve-se às disfunções celulares no cérebro e às alterações moleculares5 , avanços recentes na compreensão desse processo criaram oportunidades para intervenções farmacológicas nos seus estágios iniciais. O objetivo desta revisão é analisar o papel dos canais iônicos na fisiopatologia da DA, integrando os mecanismos moleculares que levam ao dano celular, chamando atenção para novas ferramentas terapêuticas que poderão atuar antes da formação dos canais e no decorrer da cascata degenerativa que culmina com a apoptose neuronal. Peptídio Beta-Amilóide O elemento primordial na patogênese da doença de Alzheimer é a deposição de peptídeo β-amilóide (Aβ) no cérebro. Aβ é derivado da grande proteína transmembranosa precursora de amilóide (PPA), sendo um peptídeo com 40 a 42 aminoácidos. São duas as principais vias de metabolismo da PPA em indivíduos saudáveis. O aumento do metabolismo de uma dessas vias, a via amiloidogênica, forma o composto Aβ42, que é relativamente insolúvel e agrega-se, de preferência, em uma configuração pregueada β. Nesta forma agregada insolúvel, o Aβ é neurotóxico e causa morte celular por apoptose in vitro6-9. Algumas mutações genéticas promovem o metabolismo amiloidogênico, sendo que a expressão da PPA parece aumentar por dano neuronal ou estresse oxidativo/isquêmico8 . É o que ocorre pela trissomia do gene da PPA no cromossomo 21, como os eventos citotóxicos que causam aumento do cálcio intracelular10,11. As alterações histopatológicas da DA são caracterizadas pela presença das placas senis (PS) e dos emaranhados neurofibrilares (ENF) no neocórtex e no hipocampo. Outras características neuropatológicas incluem degeneração neurovacuolar e deposição de Aβ nas paredes de pequenos vasos sanguíneos corticais7 . As PS não são constituídas por uma proteína única derivada da PPA, são estruturas extracelulares compostas por um núcleo de fibrilas de Aβ, circundado por neurônios distróficos, astrócitos e micróglia. Muitas proteínas como proteases, inibidoras de proteases e proteínas associadas a microtúbulos, como a tau, são depositadas nas placas. A apolipoproteína E (ApoE) também está relacionada às PS12. Já foi inclusive demonstrada maior prevalência de DA associada ao polimorfismo de genes relacionados ao metabolismo do colesterol, dentre eles o gene da ApoE13. Na DA, a densidade de ENF, que contêm a proteína associada a microtúbulos tau, no neocórtex, tem relação com a gravidade da demência; contudo os depósitos associados à idade estão presentes no hipocampo e no córtex temporal inferior em indivíduos sem demência. Os emaranhados se acumulam em resposta a uma variedade de lesões cerebrais degenerativas, tóxicas e traumáticas11,12. Na DA, ocorre redução e morte neuronal progressiva, acometendo várias áreas encefálicas, inclusive hipocampo, tronco cerebral, prosencéfalo basal e áreas frontal e têmporo-parietal do neocórtex. Em geral, esses eventos causam atrofia cortical difusa e dilatação dos ventrículos nos estágios mais avançados14. A lesão neuronal na DA depende de vários fatores relacionados, entre eles a evidência de que os radicais livres possam estar envolvidos na promoção de agregação de Aβ, pois os antioxidantes inibem a formação de fibrilas de Aβ, podendo aumentar a formação de radicais livres que danificam as membranas celulares e causam alterações na homeostase do cálcio10. Pesquisas recentes identificaram que o Aβ acumulado em placas promove formação de canais iônicos nas membranas das células cerebrais na DA15. Papel do Aβ na formação dos canais iônicos Um grande número de evidências coloca o Aβ entre as principais causas do desenvolvimento da patologia de Alzheimer: • Casos familiares herdados da doença de Alzheimer freqüentemente têm uma mutação genética, próxima ao sítio da β-secretase, na PPA16. 142 Rev Neurocienc 2009; 17(2): 141-5 revisão Rev Neurocienc 2008:in press • Depósitos de Aβ são universalmente associados à DA e aparecem proporcionalmente à gravidade da doença, medida pelo déficit cognitivo11,12. • Trissomia do gene da PPA, no cromossomo 21, leva ao aumento precoce de depósitos amilóides e demência precoce em pacientes com Síndrome de Down17. • Infusão ou expressão transgênica de Aβ causa doença de “Alzheimer-like” em animais com depósitos de amilóide, perda de sinapses e déficit cognitivo e comportamental18. • Muitos estudos mostram que o Aβ pode inibir o processo envolvendo a memória, além de ser neurotóxico aos neurônios e outras células10,14. • Evidências de muitos laboratórios têm demonstrado que Aβ pode formar canais iônicos em: bicamada lipídica, lisossomos, neurônios, oócitos e células endoteliais15,19,20. • Vacinação contra Aβ previne ou reverte esta síndrome (doença de “Alzheimer-like”) em ratos21. Mecanismo de lesão celular pelos canais iônicos Os canais iônicos, quando formados pelo Aβ na membrana plasmática dos neurônios, são perigosos porque lesam estas células, que precisam manter gradientes iônicos e um potencial permanente em toda sinalização. Mesmo pequenas quedas no potencial de membrana podem alterar a propriedade do potencial de ação, do limiar de disparo e do potencial de repouso neuronais e levar à disfunção neurológica, como quadro demencial, pela alteração do influxo de íons22-24. Estes canais possuem características fisiopatológicas próprias que podem ser consistentes com suas propriedades tóxicas. São heterogêneos e diferem, entre si, quanto ao tamanho, forma, seletividade, bloqueio e abertura22-24. Observações quanto ao tamanho foram demonstradas nos estudos de Lin et al. 23, usando microscópio de força atômica, que pode ser operado para visualizar a microestrutura da membrana plasmática, mostrando que estes canais apresentam tamanho variado, sendo geralmente grande, seja com 4 ou com 6 sub-unidades, adquirindo respectivamente forma quadrangular ou hexagonal. De acordo com Abramov et al. 22, estes canais iônicos formados são pouco seletivos à passagem de íons. Porém, apesar desse trabalho só evidenciar seletividade aos íons cálcio (Ca+ ²), Kagan et al. 15 e Arispe et al. 25 mostraram que além do Ca+ ², admitem passagem dos íons sódio (Na+ ), potássio (K+ ), césio (Cs+ ), lítio (Li+ ) e, possivelmente, cloreto (Cl- ). Estes canais não sofrem ação dos bloqueadores dos canais de cálcio, porém são bloqueados reversivelmente pelos íons zinco (Zn+2), trometamina (tris) e, irreversivelmente, pelo íon alumínio (Al+3), acreditando-se, assim, que o zinco tenha papel importante que impeça a formação da placa pelo Aβ22. Estudos prévios de outros laboratórios, citados por Lin et al. 23, demonstram que muitos bloqueadores dos canais de cálcio e antagonistas de mobilização do cálcio, como: ω-conotoxina, nifedipina, verapamil, APV, MK-801, cAMP, 8-bromo cAMP e cGMP, não inibirama neurotoxicidade induzida pelo Aβ25- 35 e Aβ1-40. Por isso é difícil excluir a possibilidade do influxo de cálcio por um canal pré-existente, pois a inibição da degeneração celular pelo zinco sugere que a toxicidade do Aβ é mediada pelo influxo do Ca+2 via canais Aβ. Curiosamente, o vermelho congo, corante aniônico metacromático utilizado para evidenciar a presença de amilóide nos tecidos, inibe a agregação, a neurotoxicidade e a formação de canais, mas não bloqueia canais já inseridos nas membranas. Entre outras características dos canais iônicos, eles também são voltagem-independentes22. O grande canal de Aβ pobremente seletivo e de vida longa pode degradar potencial de membrana gerado pelos canais seletivos de K+ em neurônios15. Ye et al. 26 confirmaram que protofibrilas de Aβ podem inibir correntes específicas de K+ em culturas de córtex de embrião de ratos, mostrando que pode ter alguma implicação na DA. A permeabilidade ao Ca+2 dos canais de Aβ pode levar à apoptose e sinalização aberrante. Foi calculado que um único canal de Aβ1-40 de 4 subunidades pode causar passagem do Na+ , provocando mudanças significativas no gradiente iônico intracelular. Foi previsto que o vazamento de Ca+2, Na+ e K+ pode ter sérias conseqüências para a homeostase celular em poucos segundos. A degradação do potencial de membrana pode também aumentar o influxo de Ca+2 pelos canais de Ca+2 sensíveis à voltagem na membrana celular. Cálculos semelhantes demonstraram que outros canais formados por toxinas podem matar bactérias ou células rapidamente somente pela via de vazamento de íons27, reforçando a idéia de que o vazamento de diversos íons através dos canais formados pelo Aβ pode levar à morte de células encefálicas, sendo esse fato importante na gênese da DA. A desregulação da homeostase do Ca+2 e a produção de radicais livres (estresse oxidativo) são elementos-chave da neurotoxicicidade14,28. Trabalhos atuais mostram que um mecanismo tóxico potencial 143 Rev Neurocienc 2009; 17(2): 141-5 revisão Rev Neurocienc 2008:in press foi estabelecido para o Aβ, alterando a atividade enzimática intracelular, com conseqüente estresse oxidativo dependente do cálcio extracelular. Alguns exemplos de enzimas envolvidas no metabolismo intermediário na DA que estão diminuídas são: NADPH-oxidase, glutamina-sintetase, creatina-cinase, DPH, aconitase, α-KGDH. Sendo evidenciado que, a primeira, quando ativada, levou a um estresse oxidativo intracelular, ou seja, o acúmulo de espécies reativas de oxigênio que causam danos à estrutura das biomoléculas, culminando com a depleção do glutation, agente anti-oxidante intracelular, tanto nos astrócitos como nos neurônios circunvizinhos, e, conseqüentemente, com apoptose22. Outra via descrita por Mattson et al. 14, envolvendo o Aβ, demonstrou que esse peptídeo interfere nas ATPases de movimentação iônica na membrana, na movimentação ativa de glicose, nos transportadores de glutamato, aumentando o influxo de Ca+2 pelos canais dependente de voltagem e operados por ligantes. E em alguns casos de DA familiar causada por mutações no gene da presenilina 1 e 2, localizados respectivamente nos cromossomos 14 e 1 e responsáveis por alterar a homeostase do Ca+2 do retículo endoplasmático, há grande quantidade de Ca+2 liberada por estimulação, possivelmente em decorrência da alteração dos receptores de canais de IP3 e de rianodina, Ca+2 ATPase e a proteína Herp14,29. Neste mesmo artigo de Mattson et al. 14, são evidenciadas anormalidades da regulação do Ca+2 em astrócitos, oligodendrócitos e micróglia num modelo experimental de DA. Há expressão da PPA modificada e mutações da presenilina alterando a homeostase do Ca+2 intracelular, o que pode contribuir para a disfunção e morte neuronal, onde o Aβ pode induzir à ativação celular e produção de citocinas inflamatórias em astrócitos e micróglia e pode também lesar e matar oligodendrócitos8,14. Mitocôndria e influência do Ph na formação do canal Tem sido sugerido que o Aβ aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio (íons oxigênio, radicais livres e peróxidos) na mitocôndria por lesão da cadeia respiratória mitocondrial22. Alternativamente, canais formados pelos Aβ podem se inserir em membranas mitocondriais e levar à apoptose. A dinâmica dos experimentos está em investigação30. É sugerido que a formação de canais pelo Aβ pode ocorrer preferencialmente em compartimentos de pH baixo, como nos lisossomos, que liberam componentes tóxicos no citosol quando sinalizados. É bom lembrar que estes mecanismos não são exclusivos e que a formação dos canais pode iniciar lesão por múltiplas vias.
CANAIS IÔNICOS E FIBROSE CÍSTICA
A Fibrose Cística (FC) ou mucoviscidose é uma doença genética autossômica recessiva grave em crianças que compromete o funcionamento de praticamente todos os órgãos e sistemas orgânicos, através da alteração da função das glândulas exócrinas (1,2) . Foi identificada e descrita, pela primeira vez, entre os anos de 1930 e 1940, como uma doença genética fatal da infância. Naquela época, 80% das crianças afetadas morriam no primeiro ano de vida, e a sobrevida após os cinco anos de idade era considerada muito rara. Nas últimas décadas, os avanços no diagnóstico e tratamento dessa patologia têm elevado a expectativa de vida desses pacientes, embora 15 a 20% dos portadores desse distúrbio morram antes de completar dez anos de idade (3) . A doença é mais comum nas crianças da raça branca (1: 2.500 nascimentos de caucasianos) (4,7) , enquanto sua incidência é considerada rara na raça negra (um para 17 mil negros americanos) e nos Orientais (1: 25.000) (8,7,2) . No Brasil, estudos realizados em cinco estados do Sul e Sudeste estimam uma incidência de 1: 10.000 recém-nascidos da raça caucasóide (9) . A doença é causada por mutações no gene que codifica uma proteína denominada regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), localizado no braço longo do cromossomo 7 (sete). No organismo, a proteína CFTR contribui para a regulação do fluxo iônico nas superfícies apicais das células epiteliais e é um canal de cloreto (7,10,13) . Na fisiopatologia, este gene mutante prejudica a secreção de cloreto na membrana apical das células epiteliais, e há aumento da reabsorção de sódio e água da luz do órgão afetado, o que concentra as secreções, tornando-as mais viscosas e espessas (14) . Clinicamente, a extensa disfunção das glândulas exócrinas, com alteração da qualidade das secreções respiratórias, digestivas e genitais, manifesta-se através de infecções pulmonares crônicas e recorrentes, insuficiência pancreática e infertilidade, entre outras alterações (2,11) . O diagnóstico é baseado nos achados clínicos, e confirmado pela demonstração laboratorial de concentrações anormalmente elevadas de cloreto no suor (> 60 mlEq/ l) (7,8,12) e pela análise genética (7,13) . O aumento da suspeição clínica e o diagnóstico através de análise genética têm levado à identificação de pacientes adolescentes e adultos com esta patologia (13,14) . O tratamento da FC inclui limpeza broncoalveolar vigorosa, antibioticoterapia, broncodilatadores, fisioterapia e suporte nutricional, incluindo reposição de enzimas pancreáticas. O uso de agentes inalantes para fluidificar as secreções das vias aéreas, ou mesmo o transplante pulmonar, tem contribuído de modo substancial para um melhor prognóstico e qualidade de vida desses pacientes (2,3,7) . A identificação e a clonagem do gene CFTR oferecem o potencial de terapia gênica (13,15) . 2 MATERIAIS E MÉTODOS Este trabalho tem como objetivo relatar as características genéticas, moleculares e sintomatológicas da FC, bem como seu tratamento e as consequências desta doença. Para tanto, foi realizada uma revisão bibliográfica utilizando o acervo disponível nos bancos de dados internacionais como SCIELO, PUBMED, HIGHWIRE, SCIRUS e outros. 3 RESULTADOS E DISCUSSÕES 3.1 O GENE DA FIBROSE CÍSTICA E CFTR O gene da FC está localizado no cromossomo 7 (sete), braço longo, locus q31 (cromossomo 7q31), éxon 10; é composto por aproximadamente250.000 pares de bases nitrogenadas e 27 éxons, e codifica uma proteína de 170 kDa e 1.480 aminoácidos denominada regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR). Mais de mil mutações diferentes do gene CFTR têm sido reportadas (4,7,12,16) . Com base nas anomalias fisiológicas do transporte transmembranar de íons observados na FC, o polipeptídeo codificado pelo gene da FC foi denominado de proteína CFTR. Sua seqüência primária de aminoácidos 2 indica que ela pertence à família ABC (ligadas ao trifosfato de adenosina cíclico – ATP) de proteínas de transporte que apresentam domínios de fosforilação por ATP (5,17) , entretanto, é um fato muito característico em CFTR a capacidade de que, sendo membro de uma família de proteínas transportadoras, funcione como um canal iônico (18) . O canal CFTR-cloreto é caracterizado por cinco domínios: dois domínios transmembrana (MSDs), cada um com seis sequências transmembranares, dois domínios de ligação de nucleotídeos (NBD 1 e NBD 2) e um domínio de regulação R que contém múltiplos sítios de fosforilação. Dentre estes sítios, as serinas Ser-660 e Ser-813 são essenciais para o funcionamento do canal (5) . “inserir figura 1 aqui”. Seu poro é formado por doze segmentos transmembranares (5,7) . Figura 1 – Topologia completa de CFTR. CFTR apresenta 12 regiões transmembrana (organizadas em 2 grupos de 6), 2 NBDs e o domínio R, ambos intracelulares (LINSDELL, 2006). Em condições normais, a CFTR é regulada positivamente por fosforilação. Diversas proteínas podem desempenhar esta função como cinase de tirosina, proteína cinase C – PKC e a proteína cinase dependente de guanosina monofosfato cíclico - GMPc (19) . Porém, esta fosforilação é mediada principalmente por Proteína Cinase A – PKA. Na via de fosforilação por PKA, essa proteína é ativada pelo aumento da concentração de AMPc via ciclase de adenilil (AC). Uma vez fosforilada, CFTR torna-se ativa e possibilita o efluxo de Clatravés da membrana apical da célula (20) . No organismo, a proteína CFTR se localiza nas superfícies apicais das células epiteliais, embora possa executar outras funções, além da condutância de íons. Os níveis mais elevados de expressão do gene CFTR são encontrados no pâncreas, nas glândulas salivares, sudoríparas e intestinais e no trato reprodutor (5,7) . Já foram mapeadas alterações de CFTR relacionadas diretamente com infertilidade masculina (ausência bilateral congênita de “vas deferens” – CBAVD) (21) , doença pulmonar média associada à bronquiectasia, pancreatite idiopática crônica (ICP) (22,23) . Outras doenças também estão relacionadas a alterações em CFTR, mas sofrem uma influência ambiental muito forte como sinusite (24) , aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) e asma, apesar dos dados serem conflitantes neste caso (21) . Embora não se conheça a maioria das anormalidades bioquímicas associadas às mutações da FC, quatro mecanismos gerais de disfunção protéica foram descritos. As mutações de classe I estão associadas a um defeito na produção da proteína (proteína ausente); as de classe II estão relacionadas com algum defeito no seu processamento em nível de retículo endoplasmático (RE) ou complexo de Golgi, acarretando um mau dobramento da F508) faz parte destaproteína. O mutante delta F508 ( classe; ele não promove uma dobra suficiente para permitir sua saída do RE (5) , e, em consequência, a proteína será degradada dentro da organela ao invés de prosseguir às células secretoras para exercer suas funções . É o defeito mais comum, contribuindo com cerca de 70% de todos os alelos FC nas populações caucasianas (4,5,7,12,17) . Mutações que perturbam a regulação da proteína nos NBDs e no domínio de fosforilação R compreendem a classe III, enquanto as mutações de classe IV estão situadas em MSDs e, compatível com esta localização, têm condução defeituosa de cloreto . A primeira mutação de FC identificada foi a F508 que consiste em uma deleção de três pares de bases nitrogenadas no éxon 10 do gene FC e acarreta a ausência de um resíduo de aminoácido (fenilalanina) na posição 508 da proteína codificada pelo gene (4,5,7,12) . Esta mutação ocorre em aproximadamente 70% dos cromossomos FC no Norte da Europa e nos Estados Unidos da América, embora tenha sido demonstrado que a frequência desta mutação sofre variações, principalmente entre grupos étnicos, 3 variando de 26% na Turquia a 88% na Dinamarca . No Brasil, estudos com 108 pacientes com FC demonstraram 44,5% de alelos afetados. Esta frequência menor da mutação F508 em relação aos achados na Europa e América do Norte deve-se, provavelmente, à elevada miscigenação racial brasileira .
Canais iônicos e Paralisias periódicas
As paralisias periódicas pertencem a um grupo de patologias denominadas doenças musculares dos canais iônicos, tendo-se até o momento identificado três tipos de canais iônicos cujos distúrbios seriam responsáveis pelo aparecimento destas doenças: os canais de cálcio, sódio e potássio (como algumas miotonias já descritas anteriormente). 
As paralisias periódicas por anormalidade dos canais de íons nos músculos (canalopatias) constituem miopatias metabólicas raras, particularmente na infância, com quadro clínico muito sugestivo. 
O canal de cálcio está relacionado a paralisias periódicas hipocalêmicas, ataxia episódica tipo 2 e enxaqueca hemiplégica familiar; o canal de sódio relaciona-se a paralisias periódicas hipercalêmicas, paramiotonia congênita e miotonia acetazolamida-responsiva, estando o canal de potássio associado a ataxia episódica tipo 1 e ataxia episódica com coreoatetose. 
A função principal dos canais iônicos é a condução, reconhecimento e a seleção de íons específicos. Eles se abrem e cerram a relação da resposta ao estímulo elétrico, mecânico e químico, atuando na excitação ou transmissão de tecidos diversos. 
As manifestações clínicas e moleculares das canalopatias são variadas e usualmente se evidenciam de forma contínua ou paroxística. 
A alteração dos canais de cálcio causa transtornos do músculo: a paralisia periódica com ou sem câmbios do potássio, miastenia ou desordens miastênicas, e a hipertermia maligna. Cloro e sódio produzem alterações como: as enfermidades miotônicas: Thomsen, Becker e paramiotonias, a paralisia sensível ao potássio, miotonia congênita flutuante e a Síndrome de Andersen. 
As canalopatias também produzem vários tipos de ataxia: episódica tipo 1, tipo 2, espinocerebelosa tipo 6 e outras. Movimentos paroxísticos anormais são causados por canalopatias: a distonia noturna episódica e a discinesia paroxística. Em algumas famílias se associam movimentos episódicos anormais e epilepsia. 
Várias síndromes epilépticas também estão relacionadas com os transtornos dos canais iônicos: a epilepsia noturna do lóbulo frontal, coreoatetose-epilepsia, as convulsões benignas neonatais, etc. 
Quanto à etiologia, as paralisias periódicas dividem-se em formas familiares e esporádicas, cuja apresentação fenotípica é indistinta: surtos de paresia muscular (para ou tetraparesia), mialgias e hiporreflexia, com arreflexia nos casos mais graves. 
As formas familiares são patologias genéticas, de penetrância autossômica dominante, a manifestação dos sintomas se dando por defeitos hereditários dos canais iônicos no sarcolema celular, estando as formas esporádicas relacionadas à disfunção dos canais iônicos causadas por distúrbios eletrolíticos. 
Uma série de alterações clínicas pode estar relacionada a forma esporádicas, como o hiperaldosteronismo, uso de drogas que causem perda renal de potássio, diabetes mellitus, acidose tubular renal, doença de Addison, hipertireoidismo e patologias gastrointestinais que levem a depleção de potássio. 
Portanto, os transtornos dos canais iônicos voltagem - dependentes se relacionam enfermidades com fenômenos episódicos ou permanentes no tecido muscular ou nervoso com manifestações clínicas e genéticas heterogêneas. 
TECIDO NERVOSO
O tecido nervoso compreende basicamente dois tipos de celulares: os neurônios eas células glias.
Neurônio: é a unidade estrutural e funcional do sistema nervoso que é especializada para a comunicação rápida. Tem a função básica de receber, processar e enviar informações.
Células Glias: compreende as células que ocupam os espaços entre os neurônios e tem como função sustentação, revestimento ou isolamento e modulação da atividade neural.
Neurônios são células altamente altamente excitáveis que se comunicam entre si ou com outras células efetuadoras, usando basicamente uma linguagem elétrica. A maioria dos neurônios possui três regiões responsáveis por funções especializadas: corpo celular, dendritos e axônios.
O Corpo Celular: é o centro metabólico do neurônio, responsável pela síntese de todas as proteínas neuronais. A forma e o tamanho do corpo celular são extremamente variáveis, conforme o tipo de neurônio. O corpo celular é também, junto com os dendritos, local de recepção de estímulos, através de contatos sinápticos.
Dendritos: geralmente são curtos e ramificam-se profusamente, a maneira de galhos de árvore, em ângulos agudos, originando dendritos de menor diâmetro. São os processos ou projeções que transmitem impulsos para os corpos celulares dos neurônios ou para os axônios.
Em geral os dendritos são não mielinizados. Um neurônio pode apresentar milhares de dendritos. Portanto, os dendritos são especializados em receber estímulos.
Axônios: a grande maioria dos neurônios possui um axônio, prolongamento longo e fino que se origina do corpo celular ou de um dendrito principal. O axônio apresenta comprimento muito variável, podendo ser de alguns milímetros como mais de um metro. São os processos que transmitem impulsos que deixam os corpos celulares dos neurônios, ou dos dendritos. A porção terminal do axônio sofre várias ramificações para formar de centenas a milhares de terminais axônicos, no interior dos quais são armazenados os neurotransmissores químicos. Portanto, o axônio é especializado em gerar e conduzir o potencial de ação.
Tipos de Neurônios:
São três os tipos de neurônios: Sensitivo, Motor e Interneurônio.
Um Neurônio Sensitivo conduz a informação da periferia em direção ao SNC, sendo também chamado neurônio aferente.
Um Neurônio Motor conduz informação do SNC em direção à periferia, sendo conhecido como neurônio eferente. Os neurônios sensitivos e motores são encontrados tanto no SNC quanto no SNP.
Neurônio Interneurônio são aqueles que conectam um neurônio a outro, sendo encontrados no SNC.
Portanto, o sistema nervoso apresenta três funções básicas
 Função Sensitiva: os nervos sensitivos captam informações do meio interno e externo do corpo e as conduzem ao SNC;
 Função Integradora: a informação sensitiva trazida ao SNC é processada ou interpretada;
 Função Motora: os nervos motores conduzem a informação do SNC em direção aos músculos e às glândulas do corpo, levando as informações do SNC.
Classificação do Neurônio quanto aos seus prolongamentos: a maioria dos neurônios possuem vários dendritos e um axônio, por isso são chamados de multipolares. Mas também existem os neurônios bipolares e pseudo-unipolares.
Nos neurônios bipolares, dois prolongamentos deixam o corpo celular, um dendrito e um axônio.
Nos neurônios pseudo-unipolares, apenas um prolongamento deixa o corpo celular.
Sinapses: Os neurônios, principalmente através de suas terminações axônicas, entram em contato com outros neurônios, passando-lhes informações. Os locais de tais contatos são denominados sinapses. Ou seja, os neurônios comunicam-se uns aos outros nas sinapses – pontos de contato entre neurônios, no qual encontramos as vesículas sinápticas, onde estão armazenados os neurotransmissores. A comunicação ocorre por meio de neurotransmissores – agentes químicos liberados ou secretados por um neurônio. Os neurotransmissores mais comuns são a acetilcolina e a norepinefrina. Outros neurotransmissores do SNC incluem a epinefrina, a serotonina, o GABA e as endorfinas.
Fibras Nervosas: uma fibra nervosa compreende um axônio e, quando presente, seu envoltório de origem glial. O principal envoltório das fibras nervosas é a bainha de mielina (camadas de substâncias de lipídeos e proteína), que funciona como isolamento elétrico. Quando envolvidos por bainha de mielina, os axônios são denominados fibras nervosas mielínicas. Na ausência de mielina as fibras são denominadas de amielínicas. Ambos os tipos ocorrem no sistema nervoso central e no sistema nervoso periférico, sendo a bainha de mielina formada por células de Schwann, no periférico e no central por oligodendrócitos. A bainha de mielina permite uma condução mais rápida do impulso nervoso e, ao longo dos axônios, a condução é do tipo saltatória, ou seja, o potencial de ação só ocorre em estruturas chamadas de nódulos de Ranvier.
Nervos: após sair do tronco encefálico, da medula espinhal ou dos gânglios sensitivos, as fibras nervosas motoras e sensitivas reúnem-se em feixes que se associam a estruturas conjuntivas, constituindo nervos espinhais e cranianos.
Curiosidades sobre o Sistema Nervoso Periférico
No sistema nervoso periférico, o axônio é envolvido por células especiais denominadas células de Schwann, que formam a bainha de mielina do axônio. O núcleo e o citoplasma das células de Schwann ficam por fora da bainha de mielina e constituem o neurilema. Essa estrutura é importante nos casos em que o nervo é seccionado, pois ela é responsável, em parte, pela regeneração do mesmo. Assim os nervos reconstituídos cirurgicamente, podem eventualmente restabelecer suas conexões, permitindo a recuperação da sensibilidade e dos movimentos.
O peso do encéfalo de um homem adulto é de 1.300 gramas e na mulher é de 1.200 gramas. Admite-se que no homem adulto de estatura mediana o menor encéfalo compatível com a inteligência normal seria de 900 gramas. Acima deste limite as tentativas de se correlacionar o peso do encéfalo com o grau de inteligência esbarram em numerosas exceções (este se refere ao peso corporal e não ao grau de inteligência, pois ainda não se conseguiu provar de forma alguma qual dos dois sexos é mais inteligente). A inteligência não se refere somente na quantidade de massa cinzenta, mas sim na capacidade que os seres humanos tem de entender, raciocinar, interpretar e relacionar o conhecimento sobre experiências vividas e não vividas e a capacidade adaptativa do ser humano a novas situações
 MEDULA ESPINHAL
Medula significa miolo e indica o que está dentro. Assim temos a medula espinhal dentro dos ossos, mais precisamente dentro do canal vertebral.
A medula espinhal é uma massa cilindroide de tecido nervoso situada dentro do canal vertebral sem entretanto ocupa-lo completamente. No homem adulto ela mede aproximadamente 45 cm sendo um pouco menor na mulher.
Cranialmente a medula limita-se com o bulbo, aproximadamente ao nível do forame magno do osso occipital. O limite caudal da medula tem importância clinica e no adulto situa-se geralmente em L2.
A medula termina afinando-se para formar um cone, o cone medular, que continua com um delgado filamento meníngeo, o filamento terminal.
Forma e Estrutura da Medula
A medula apresenta forma aproximada de um cilindro, achatada no sentido antero-posterior. Seu calibre não é uniforme, pois ela apresenta duas dilatações denominadas de intumescência cervical e intumescência lombar.
 Estas intumescências medulares correspondem às áreas em que fazem conexão com as grossas raízes nervosas que formam o plexo braquial e lombossacral, destinados à inervação dos membros superiores e inferiores respectivamente.
A formação destas intumescências se deve pela maior quantidade de neurônios e, portanto, de fibras nervosas que entram ou saem destas áreas.
A intumescência cervical estende-se dos segmentos C4 até T1 da medula espinhal e a intumescência lombar (lombossacral) estende-se dos segmentos de T11 até L1 da medula espinhal.
A superfície da medula apresenta os seguintes sulcos longitudinais, que percorrem em toda a sua extensão: o sulco mediano posterior, fissuramediana anterior, sulco lateral anterior e o sulco lateral posterior.
Na medula cervical existe ainda o sulco intermédio posterior que se situa entre o sulco mediano posterior e o sulco lateral posterior e que se continua em um septo intermédio posterior no interior do funículo posterior.
Nos sulcos lateral anterior e lateral posterior fazem conexão, respectivamente as raízes ventrais e dorsais dos nervos espinhais.
	SECÇÕES DA MEDULA ESPINHAL EM TODAS REGIÕES
	 
	Fonte: NETTER, Frank H.. Atlas de Anatomia Humana. 2ed. Porto Alegre: Artmed, 2000.
Na medula, a substância cinzenta localiza-se por dentro da branca e apresenta a forma de uma borboleta, ou de um “H”. Nela distinguimos de cada lado, três colunas que aparecem nos cortes como cornos e que são as colunas anterior, posterior e lateral. A coluna lateral só aparece na medula torácica e parte da medula lombar. No centro da substância cinzenta localiza-se o canal central da medula.
A substância branca é formada por fibras, a maioria delas mielínicas, que sobem e descem na medula e que podem ser agrupadas de cada lado em três funículos ou cordões:
Funículo Anterior: situado entre a fissura mediana anterior e o sulco lateral anterior.
Funículo Lateral: situado entre os sulcos lateral anterior e o lateral posterior.
Funículo Posterior: situado entre o sulco lateral posterior e o sulco mediano posterior, este ultimo ligado a substancia cinzenta pelo septo mediano posterior. Na parte cervical da medula o funículo posterior é dividido pelo sulco intermédio posterior em fascículo grácil e fascículo cuneiforme.
Conexões com os Nervos Espinhais:
Nos sulcos lateral anterior e lateral posterior fazem conexão com pequenos filamentos nervosos denominados de filamentos radiculares, que se unem para formar, respectivamente, as raízes ventrais e dorsais dos nervos espinhais. As duas raízes se unem para formação dos nervos espinhais, ocorrendo à união em um ponto situado distalmente ao gânglio espinhal que existe na raiz dorsal.
	RAÍZES NERVOSAS
	 
	Fonte: NETTER, Frank H.. Atlas de Anatomia Humana. 2ed. Porto Alegre: Artmed, 2000.
Existem 31 pares de nervos espinhais aos quais correspondem 31 segmentos medulares assim distribuídos:
8 cervicais
12 torácicos
5 lombares
5 sacrais
1 coccígeo
Encontramos 8 pares de nervos cervicais e apenas 7 vértebras cervicais porque o primeiro par de nervos espinhais sai entre o occipital e C1.
	RELAÇÃO DAS RAÍZES NERVOSAS COM AS VÉRTEBRAS
	 
	Fonte: NETTER, Frank H.. Atlas de Anatomia Humana. 2ed. Porto Alegre: Artmed, 2000.
 
Topografia da Medula:
A um nível abaixo da segunda vértebra lombar encontramos apenas as meninges e as raízes nervosas dos últimos nervos espinhais, que dispostas em torno do cone medular e filamento terminal, constituem, em conjunto, a chamada cauda equina.
Como as raízes nervosas mantém suas relações com os respectivos forames intervertebrais, há um alongamento das raízes e uma diminuição do ângulo que elas fazem com a medula. Estes fenômenos são mais pronunciados na parte caudal da medula, levando a formação da cauda equina.
Ainda como conseqüência da diferença de ritmos de crescimento entre a coluna e a medula, temos o afastamento dos segmentos medulares das vértebras correspondentes. Assim, no adulto, as vértebras T11 e T12 correspondem aos segmentos lombares. Para sabermos qual o nível da medula cada vértebra corresponde, temos a seguinte regra: entre os níveis C2 e T10, adicionamos o número dois ao processo espinhoso da vértebra e se tem o segmento medular subjacente. Aos processos espinhosos de T11 e T12 correspondem os cinco segmentos lombares, enquanto ao processo espinhoso de L1 corresponde aos cinco segmentos sacrais.
	Cone Medular
	 Filamento Terminal
	
	
Envoltório da Medula:
A medula é envolvida por membranas fibrosas denominadas meninges, que são: Dura-máter, Aracnoide e Pi-máter.
A Dura-máter e a mais espessa e envolve toda a medula, como se fosse uma luva, o saco dural. Cranialmente ela se continua na dura-máter craniana, caudalmente ela se termina em um fundo-de-saco ao nível da vértebra S2. Prolongamentos laterais da dura-máter embainham as raízes dos nervos espinhais, constituído um tecido conjuntivo (epineuro), que envolve os nervos.
	ENVOLTÓRIOS DA MEDULA ESPINHAL
	 
A Aracnoide espinhal se dispõem entre a dura-máter e a pia-máter. Compreende um folheto justaposto à dura-máter e um emaranhado de trabéculas aracnoideas, que unem este folheto à pia-máter.
A Pia-máter é a membrana mais delicada e mais interna. Ela adere intimamente o tecido superficial da medula e penetra na fissura mediana anterior. Quando a medula termina no cone medular, a pia-máter continua caudalmente, formando um filamento esbranquiçado denominado filamento terminal.
Este filamento perfura o fundo-do-saco dural e continua até o hiato sacral. Ao atravessar o saco dural, o filamento terminal recebe vários prolongamentos da dura-máter e o conjunto passa a ser chamado de filamento da dura-máter. Este, ao se inserir no periósteo da superfície dorsal do cóccix, constitui o ligamento coccígeo. A pia-máter forma, de cada lado da medula, uma prega longitudinal denominada ligamento denticulado, que se dispõem em um plano frontal ao longo de toda a extensão da medula.
A margem medial de cada ligamento continua com a pia-máter da face lateral da medula ao longo de uma linha continua que se dispõe entre as raízes dorsais e ventrais. A margem lateral apresenta cerca de 21 processos triangulares que se inserem firmemente na aracnóide e na dura-máter em um ponto que se alteram com a emergência dos nervos espinhais. Os dois ligamentos denticulados são elementos de fixação da medula e importantes pontos de referencia em cirurgias deste órgão.
Entre as meninges existem espaços que são importantes para a parte clínica médica devido às patologias que podem estar envolvidas com essas estruturas, tais como: hematoma extradural, meningites etc. O espaço epidural, ou extradural, situa-se entre a dura-máter e o periósteo do canal vertebral.
Contém tecido adiposo e um grande número de veias que constituem o plexo venoso vertebral interno. O espaço subdural, situado entre a dura-máter e a aracnoide, é uma fenda estreita contendo uma pequena quantidade de líquido. O espaço subaracnoideo contem uma quantidade razoavelmente grande de líquido cérebro-espinhal ou liquor. Alguns autores ainda consideram um outro espaço denominado subpial, localizado entre a pia-mater e o tecido nervoso.
A função básica do sistema cardiovascular é a de levar material nutritivo e oxigênio às células. O sistema circulatório é um sistema fechado, sem comunicação com o exterior, constituído por tubos, que são chamados vasos, e por uma bomba percussora que tem como função impulsionar um líquido circulante de cor vermelha por toda a rede vascular.
O sistema cardiovascular consiste no Sangue, no Coração e nos Vasos Sanguíneos.Para que o sangue possa atingir as células corporais e trocar materiais com elas, ele deve ser, constantemente, propelido ao longo dos vasos sanguíneos. O coração é a bomba que promove a circulação de sangue por cerca de 100 mil quilômetros de vasos sanguíneos.
Circulação Pulmonar e Sistêmica:
Circulação Pulmonar – leva sangue do ventrículo direito do coração para os pulmões e de volta ao átrio esquerdo do coração. Ela transporta o sangue pobre em oxigênio para os pulmões, onde ele libera o dióxido de carbono (CO2) e recebe oxigênio (O2). O sangue oxigenado, então, retorna ao lado esquerdo do coração para ser bombeado para circulação sistêmica.
Circulação Sistêmica – é a maior circulação; ela fornece o suprimento sanguíneo para todo o organismo. A circulação sistêmica carrega oxigênio e outros nutrientes vitais para as células, e capta dióxido de carbono e outros resíduos das células.
CORAÇÃO
Apesar de toda a sua potência, o coração, em forma de cone, é relativamente pequeno, aproximadamente do tamanho do punho fechado, cerca de 12 cm decomprimento, 9 cm de largura em sua parte mais ampla e 6 cm de espessura. Sua massa é, em média, de 250 g, nas mulheres adultas, e 300 g, nos homens adultos.
O coração fica apoiado sobre o diafragma, perto da linha média da cavidade torácica, no mediastino, a massa de tecido que se estende do esterno à coluna vertebral; e entre os revestimentos (pleuras) dos pulmões. Cerca de 2/3 de massa cardíaca ficam a esquerda da linha média do corpo. A posição do coração, no mediastino, é mais facilmente apreciada pelo exame de suas extremidades, superfícies e limites. A extremidade pontuda do coração é o ápice, dirigida para frente, para baixo e para a esquerda. A porção mais larga do coração, oposta ao ápice, é a base, dirigida para trás, para cima e para a direita.
Limites do Coração: A superfície anterior fica logo abaixo do esterno e das costelas. A superfície inferior é a parte do coração que, em sua maior parte repousa sobre o diafragma, correspondendo a região entre o ápice e aborda direita. A borda direita está voltada para o pulmão direito e se estende da superfície inferior à base; a borda esquerda, também chamada borda pulmonar, fica voltada para o pulmão esquerdo, estendendo-se da base ao ápice. Como limite superior encontra-se os grandes vasos do coração e posteriormente a traqueia, o esôfago e a artéria aorta descendente.
	LIMITES DO CORAÇÃO
	
 
	Fonte: NETTER, Frank H.. Atlas de Anatomia Humana. 2ed. Porto Alegre: Artmed, 2000.
Camadas da Parede Cardíaca:
Pericárdio: a membrana que reveste e protege o coração. Ele restringe o coração à sua posição no mediastino, embora permita suficiente liberdade de movimentação para contrações vigorosas e rápidas. O pericárdio consiste em duas partes principais: pericárdio fibroso e pericárdio seroso.
O pericárdio fibroso superficial é um tecido conjuntivo irregular, denso, resistente e inelástico. Assemelha-se a um saco, que repousa sobre o diafragma e se prende a ele.
O pericárdio seroso, mais profundo, é uma membrana mais fina e mais delicada que forma uma dupla camada, circundando o coração. A camada parietal, mais externa, do pericárdio seroso está fundida ao pericárdio fibroso. A camada visceral, mais interna, do pericárdio seroso, também chamada epicárdio, adere fortemente à superfície do coração.
Epicárdio: a camada externa do coração é uma delgada lâmina de tecido seroso. O epicárdio é contínuo, a partir da base do coração, com o revestimento interno do pericárdio, denominado camada visceral do pericárdio seroso.
VASOS SANGUÍNEOS
Formam uma rede de tubos que transportam sangue do coração em direção aos tecidos do corpo e de volta ao coração. Os vasos sanguíneos podem ser divididos em sistema arterial e sistema venoso:
Sistema Arterial: Constitui um conjunto de vasos que partindo do coração, vão se ramificando, cada ramo em menor calibre, até atingirem os capilares.
Sistema Venoso: Formam um conjunto de vasos que partindo dos tecidos, vão se formando em ramos de maior calibre até atingirem o coração.
Os vasos sanguíneos que conduzem o sangue para fora do coração são as artérias. Estas se ramificam muito, tornam-se progressivamente menores, e terminam em pequenos vasos determinados arteríolas.A partir destes vasos, o sangue é capaz de realizar suas funções de nutrição e de absorção atravessando uma rede de canais microscópicos, chamados capilares, os quais permitem ao sangue trocar substâncias com os tecidos.
Dos capilares, o sangue é coletado em vênulas; em seguida, através das veias de diâmetro maior, alcança de novo o coração. Esta passagem de sangue através do coração e dos vasos sanguíneos é chamada de CIRCULAÇÃO SANGUÍNEA.
Estrutura dos Vasos:
1- Túnica Externa: é composta basicamente por tecido conjuntivo. Nesta túnica encontramos pequenos filetes nervosos e vasculares que são destinados à inervação e a irrigação das artérias. Encontrada nas grandes artérias somente.
2- Túnica Média: é a camada intermediária composta por fibras musculares lisas e pequena quantidade de tecido conjuntivo
3- Túnica Íntima: forra internamente e sem interrupções as artérias, inclusive capilares. São constituídas por células endoteliais.
 
 
Os vasos sanguíneos são compostos por várias anastomoses, principalmente nos vasos cerebrais.
Anastomose: significa ligação entre artérias, veias e nervos os quais estabelecem uma comunicação entre si. A ligação entre duas artérias ocorre em ramos arteriais, nunca em troncos principais. Às vezes duas artérias de pequeno calibre se anastomosam para formar um vaso mais calibrosos. Freqüentemente a ligação se faz por longo percurso, por vasos finos, assegurando uma circulação colateral.
O Polígono de Willis (melhor estudado em “Vascularização do SNC”) é um exemplo de vasos que se anastomosam, formando um polígono. Esse processo ocorre no cérebro para garantir uma demanda adequada de oxigênio as células nervosas, ou seja, caso ocorra a obstrução de uma artéria cerebral, a região irrigada pelo vaso lesado ainda receberá sangue proveniente de outra artéria do polígono, preservando o tecido nervoso.
 
SISTEMA ARTERIAL
Conjunto de vasos que saem do coração e se ramificam sucessivamente distribuindo-se para todo o organismo. Do coração saem o tronco pulmonar (relaciona-se com a pequena circulação, ou seja leva sangue venoso para os pulmões através de sua ramificação, duas artérias pulmonares uma direita e outra esquerda) e a artéria aorta (carrega sangue arterial para todo o organismo através de suas ramificações).
Algumas artérias importantes do corpo humano:
1 – Sistema do Tronco Pulmonar: o tronco pulmonar sai do coração pelo ventrículo direito e se bifurca em duas artérias pulmonares, uma direita e outra esquerda. Cada uma delas se ramifica a partir do hilo pulmonar em artérias segmentares pulmonares.
Ao entrar nos pulmões, esses ramos se dividem e subdividem até formarem capilares, em torno alvéolos nos pulmões. O gás carbônico passa do sangue para o ar e é exalado. O oxigênio passa do ar, no interior dos pulmões, para o sangue. Esse mecanismo é denominado HEMATOSE.
2 – Sistema da Artéria Aorta (sangue oxigenado): É a maior artéria do corpo, com diâmetro de 2 a 3 cm. Suas quatro divisões principais são a aorta ascendente, o arco da aorta, a aorta torácica e aorta abdominal. A aorta é o principal tronco das artérias sistêmicas. A parte da aorta que emerge do ventrículo esquerdo, posterior ao tronco pulmonar, é a aorta ascendente.
O começo da aorta contém as válvulas semilunares aórticas.
A artéria aorta se ramifica na porção ascendente em duas artérias coronárias, uma direita e outra esquerda que vão irrigar o coração.
A Artéria Coronária Esquerda passa entre a aurícula esquerda e o tronco pulmonar. Divide-se em dois ramos: ramo interventricular anterior (ramo descendente anterior esquerdo) e um ramo circunflexo. A ramo interventricular anterior passa ao longo do sulco interventricular em direção ao ápice do coração e supre ambos os ventrículos. O ramo circunflexo segue o sulco coronário em torno da margem esquerda até a face posterior do coração, originando assim a artéria marginal esquerda que supre o ventrículo esquerdo.
A Artéria Coronária Direita corre no sulco coronário ou atrioventricular e dá origem ao ramo marginal direito que supre a margem direita do coração à medida que corre para o ápice do coração. Após originar esses ramos, curva-se para esquerda e contínuo o sulco coronário até a face posterior do coração, então emite a grande artéria interventricular posterior que desce no sulco interventricular posterior em direção ao ápice do coração, suprindo ambos os ventrículos.
SISTEMA VENOSO
É constituído por tubos chamados de veias que tem como função conduzir o sangue dos capilares para o coração. As veias, também como as artérias, pertencem a grande e a pequena circulação.
O circuito que termina no átrio esquerdo através das quatro veias pulmonares trazendo sangue arterial dos pulmões chama-se de pequena circulação ou circulação pulmonar.E o circuito que termina no átrio direito através das veias cavas e do seio coronário retornando com sangue venoso chama-se de grande circulação ou circulação sistêmica.
Algumas veias importantes do corpo humano:
Veias da circulação pulmonar (ou pequena circulação): As veias que conduzem o sangue que retorna dos pulmões para o coração após sofrer a hematose (oxigenação), recebem o nome de veias pulmonares.
São quatro veias pulmonares, duas para cada pulmão, uma direita superior e uma direita inferior, uma esquerda superior e uma esquerda inferior.
As quatro veias pulmonares vão desembocar no átrio esquerdo. Estas veias são formadas pelas veias segmentares que recolhem sangue arterial dos segmentos pulmonares.
Veias da circulação sistêmica (ou da grande circulação): duas grandes veias desembocam no átrio direito trazendo sangue venoso para o coração. São elas: veia cava superior e veia cava inferior. Temos também o seio coronário que é um amplo conduto venoso formado pelas veias que estão trazendo sangue venoso que circulou no próprio coração.
Veia Cava Superior: a veia cava superior tem o comprimento de cerca de 7,5 cm e diâmetro de 2 cm e origina-se dos dois troncos braquiocefálicos (ou veia braquiocefálica direita e esquerda).
Cada veia braquiocefálica é constituída pela junção da veia subclávia (que recebe sangue do membro superior) com a veia jugular interna (que recebe sangue da cabeça e pescoço).
Veia Cava Inferior: a veia cava inferior é a maior veia do corpo, com diâmetro de cerca de 3,5 cm e é formada pelas duas veias ilíacas comuns que recolhem sangue da região pélvica e dos membros inferiores.
Seio Coronário e Veias Cardíacas:
O seio coronário é a principal veia do coração. Ele recebe quase todo o sangue venoso do miocárdio. Fica situado no sulco coronário abrindo-se no átrio direito. É um amplo canal venoso para onde drenam as veias. Recebe a veia cardíaca magma (sulco interventricular anterior) em sua extremidade esquerda, veia cardíaca média (sulco interventricular posterior) e a veia cardíaca parva em sua extremidade direita. Diversas veias cardíacas anteriores drenam diretamente para o átrio direito.
CANALOPATIAS GERADAS POR DISFUNÇOES DOS CANAIS DE CLORETO
RESUMO
As canalopatias, podem ser definidas como doenças causadas por mutações em genes que codificam canais iônicos, associadas a uma diversidade de sintomas, devido ao ganho ou perda de mecanismos que comprometem a função da célula ou tecido onde os canais mutantes são expressos. O transporte deficiente de cloreto pode causar doenças diversas como fibrose cística, miotonia, doença de depósito lisossomal, surdez, perda de sal renal, cálculos renais e osteopetrose. Estes distúrbios são causados \u200b\u200bocorrem devido a mutações em genes de canais e transportadores de cloreto.
Introdução
Os canais iônicos são proteínas transmembranares formadoras de poros que controlam o movimento de íons através das membranas célulares, de acordo com seus gradientes eletroquímicos (CURRAN e MOHLER, 2015), atuam em diversos processos fisiológicos de transdução de informações entre o meio intra e extracelular, possibilitando funções como a propagação de informações do sistema nervoso, do tecido muscular, de órgãos sensoriais, dentre outras funções (ZIGMOND et al., 1999).
A diversidade funcional leva ao envolvimento dos canais de cloreto na regulação da pressão arterial, apoptose, liberação de radicais livres e cardioproteção, além de ter relação com várias patologias celulares (SUH, YUSPA, 2005; PLANELLS, JENTSCH, 2009). Diversos fenômenos químicos estão envolvidos no equilíbrio do corpo humano e qualquer distúrbio no funcionamento dos canais iônicos acarreta em grandes malefícios.
 As canalopatias são patologias humanas decorrentes da disfunção de canais iônicos, causados \u200b\u200bpor mutações na codificação de genes para canais iônicos ou proteínas de regulação de canais (SEITTER, KOSCHAK; 2017).
O transporte deficiente de cloreto pode causar uma variedade de doenças, como fibrose cística, miotonia, epilepsia, doença de depósito lisossomal, surdez, perda de sal renal, pedras nos rins e osteopetrose (PLANELLS, JENTSCH, 2009).
Nesse sentido, a presente revisão busca fazer um breve levantamento sobre os aspectos científicos mais consistentes acerca do papel dos canais iônicos.
Revisão
CANAIS IÔNICOS
Os canais iônicos são poros formados por proteínas integrais presentes nas membranas celulares que atravessam a membrana de dentro a fora (KANDEL, 2003), atuam em diversos processos fisiológicos de transdução de informações entre o meio intra e extracelular, possibilitando funções como a propagação de informações do sistema nervoso, tecido muscular, órgãos sensoriais, dentre outras funções (ZIGMOND et al., 1999), mantendo o funcionamento perfeito da vida celular e consequentemente da homeostasia no corpo humano.
            Diversos mecanismos fisiológicos dependem do bom funcionamento dos canais iônicos, todos os potenciais de ação gerados pelas células excitáveis do nosso organismo (canais de sódio, potássio e cálcio principalmente), os batimentos cardíacos, a manutenção da constituição dos nossos líquidos intracorporais e muitos outros mecanismos homeostáticos, diversas patologias tem a sua origem no mau funcionamento de alguns tipos de canais iônicos, como ocorre nas canalopatias epilépticas (PLANELLS, JENTSCH, 2009)
CANAIS DE CLORETO
Um canal de cloreto é um componente da membrana que permite a passagem dos íons Cl- através da membrana. Estes canais são seletivos para Cloro e têm propriedades de canal gating. São encontrados na membrana plasmática, retículo endoplasmático, complexo de Golgi, mitocôndria, lisossomos, núcleos e vesículas celulares (NILIUS, DROOGMANS, 2003; SUH, YUSPA, 2005).
Possuem diversas funções, como a regulação da excitabilidade elétrica, transporte de fluido trans-epitelial, homeostase de íons, níveis de pH e regulação do volume celular, bem como o ciclo celular (PREVARSKAYA, SKRYMA, SHUBA, 2010; CUDDAPAH, SONTHEIMER, 2010).
 O transporte deficiente de cloreto pode causar uma variedade de doenças, como fibrose cística, miotonia, epilepsia, doença de depósito lisossomal, surdez, perda de sal renal, pedras nos rins e osteopetrose (PLANELLS, JENTSCH, 2009).
CANALOPATIAS DO CANAL DE CLORETO
As canalopatias são patologias humanas decorrentes da disfunção de canais iônicos, causados \u200b\u200bpor mutações na codificação de genes para canais iônicos ou proteínas de regulação de canais (SEITTER, KOSCHAK; 2017), produzindo ganho ou perda de funções que comprometem a função da célula ou tecido onde os canais mutantes são expressos. No entanto, mutações prejudiciais nas propriedades funcionais não são o único mecanismo para as canalopatias. Os canais iônicos não são simplesmente proteínas transmembrana com um poro que permite que os íons fluam, são complexos heterogêneos multimoleculares provenientes de um processo de maturação compreendendo numerosas etapas, que ocorrem após os canais serem traduzidos. Perturbações desses processos podem dar origem a aberrações canais que causam condições patológicas (DIB-HAJJ E WAXMAN, 2010; CURRAN E MOHLER, 2015).
Os canais de cloreto desempenham um papel na regulação da membrana muscular e na manutenção do potencial de repouso. Sua inativação por mutações modifica o ciclo de excitabilidade da membrana muscular, retardando o retorno da membrana ao potencial de repouso após a despolarização. As canalopatias musculares esqueléticas formam um grupo de raros distúrbios musculares monogênicos. São mutações que interrompem a geração do potencial de ação do músculo esquelético resultando em miotonia, paralisias periódicas ou uma combinação de ambos. (STUNNENBERG, B. C. et al., 2018.)
A miotomia é caracterizada pela rigidez e por variáveis níveis de fraqueza muscular devido a uma hiperexcitabilidade elétrica da membrana muscular, onde após a contração voluntária, os músculos não relaxam adequadamente. Está diretamente relacionada com aativação repetitiva dos canais de sódio.	
Mutações no gene que codifica a proteína do canal de cloro podem causar osteopetrose. É caracterizada por fraturas, osteoartrite, deformidades esqueléticas e envolvimento de nervos cranianos (PLANELLS, JENTSCH; 2009). A falta de expressão da membrana plasmática deste canal prejudica gravemente sua caracterização biofísica. Pois, são de grande importância para a função lisossomal e para a reabsorção óssea pelos osteoclastos. 
A fibrose cística é caracterizada pelo transporte anormal de sal e água pelos epitélios. Levando a uma obstrução dos ductos das glândulas mucosas e à composição alterada de filmes de fluido que cobrem os epitélios pulmonares.  Podendo resultar em infecção pulmonar, insuficiência pancreática, níveis elevados de cloreto no suor, infertilidade e síndrome pseudo-Bartter (perda de sal com alcalose metabólica). É causada por uma mutação no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística que produz um canal de cloreto defeituoso nas membranas epiteliais (BOUCHER, 2007). 
Alterações nos canais de cloreto também podem ocasionar perda de sal surdez e aparecimento de pedras nos rins, devido a um comprometimento da reabsorção de NaCl no ramo ascendente espesso da alça de Henle. O canal de cloreto sofre mutação e em associada à perda de proteínas de baixo peso molecular na urina pode levar ao aparecimento de pedras nos rins (PLANELLS, JENTSCH; 2009).
Considerações finais
Os canais de cloreto estão relacionados com uma diversidade de processos fisiológicos, alterações nas proteínas formadoras desses canais podem gerar desordens de diversos tipos e causar doenças como fibrose cística, miotonia, doença de depósito lisossomal, surdez, perda de sal renal, cálculos renais e osteopetrose, diversos estudos permitiram o desenvolvimento de fármacos que permitem ao indivíduo uma melhor qualidade de vida. Estudar tais canais e a origem dessas disfunções possibilita avanços e descobertas em tratamentos adequados para os indivíduos
Epilepsia: Crises Parciais, Potencial de Ação e Mecanismo de ação de anticonvulsivantes bloqueadores do canal de sódio
O que é epilepsia?
Eventos clínicos de curta duração.
Descargas elétricas excessivas no cérebro (curto-circuito).
Crises Parciais
Locais específicos do cérebro.
Duram alguns segundos.
Consciente
Movimentos em um dos membros ou alterações na percepção dos sentidos.
Anticonvulsivantes previnem a descarga elétrica excessiva (2) (3)
Na sinapse, o influxo de Na+ combinado com o efluxo de K+ geram o potencial de ação normal. A entrada do Na+ e a saída do K+ gera uma despolarização da membrana. Isso abre canais específicos de entrada de Ca2+.
Os estímulos são enviados por impulsos elétricos. Os impulsos percorrem os neurônios através dos potenciais de ação.
Em repouso, o neurônio possui um gradiente eletroquímico e dinâmico devido à membrana celular. Este gradiente é devido às diferenças de concentrações de íons dentro e fora da célula e da carga negativa das proteínas.
Em repouso há mais íons Na+ no exterior e K+ no interior. O potássio entra na célula para compensar a carga negativa no interior da mesma. A membrana é mais permeável ao potássio do que ao sódio.
Quando um neurônio é estimulado, observa-se uma despolarização, onde a membrana torna-se positiva (devido à abertura dos canais de Na+ sensíveis à voltagem), seguida de uma repolarização, onde a membrana volta a ficar negativa. Essa variação de polarização transmembranar origina o potencial de ação.
POTENCIAL DE AÇÃO
No início do potencial de ação, ocorre a abertura dos canais de Na+ sensíveis à voltagem. Isso permite a entrada de Na+ causando uma despolarização da membrana plasmática, que faz com que mais canais de Na+ se abram.
À medida que a membrana despolariza, abrem-se alguns canais de K+sensíveis à voltagem. Em poucos ms (milissegundos), a voltagem chega a +30 mV. Quando isso ocorre, os canais de Na+ começam a se fechar e mais canais de K+ se abrem.
Isso faz com que o K+ saia da célula (efluxo), causando uma repolarização da membrana. O rápido efluxo de K+ causa a hiperpolarização, aproximando o potencial de membrana do potencial de equilíbrio do potássio. No decorrer da repolarização, os canais de K+ se fecham.
Paralelamente, a bomba Na/K ATPase ajusta o gradiente iônico, com a saída de 3 íons de Na+ e a entrada de 2 íons de K+, o que, juntamente com a carga negativa das proteínas, mantém a carga negativa no interior das células.
A bainha de mielina presente em alguns axônios permite que essa ação ocorra mais rapidamente. A bainha de mielina é descontínua, e nas regiões expostas ao meio extracelular há mais canais de Na+. Isso permite uma passagem mais rápida (saltatória) dos impulsos pelas regiões não mielinizadas.
Após o potencial de ação, os canais de Na+ dessensibilizam-se temporariamente, para que os impulsos sejam sentidos pelos canais de Na+posteriores e não pelos anteriores. E assim garante a direção da transmissão do impulso elétrico em um sentido.
CRISE EPILÉPTICA
Em certas ocasiões pode haver um desequilíbrio entre os sinais excitatórios e os inibitórios, de modo que ocorre uma hiperexcitabilidade dos neurônios, levando a uma crise epiléptica.
Os bloqueadores dos canais de Na+ inibem a abertura desses canais, impedindo o potencial de ação, atuando em regiões distintas do canal. Isso inibe o potencial de ação, diminuindo a atividade neuronal (4).
SINAPSE QUÍMICA
Quando um impulso elétrico chega e o potencial de ação acontece com a entrada de Na+, também há a abertura dos canais de Ca2+, entrando cálcio na célula. Esse Ca2+ interage com a calmodulina no interior da célula, que estimula as vesículas sinápticas (que contêm neurotransmissores) a liberar esses neurotransmissores na fenda sináptica.
Quando há um bloqueio do canal de Na+, não há ativação do canal de Ca2+. Sem o Ca2+, a calmodulina não se liga às vesículas sinápticas, que acabam não se rompendo para liberar os neurotransmissores (5).
 
Fonte:
1. UNIVESP. Epilepsia Conceitos Gerais – Disciplina de Neurociências e Doenças Neurológicas – Curso Ética Valores e Saúde na Escola Profa. Paula Fernandes USP. You Tube. [Online] [Citado em: 06 de Out de 2012.] http://www.youtube.com/watch?v=yxwTb9gLkzI&feature=relmfu.
2. UNIVESP. Aula 13 – Neurociências e Doenças Neurológicas (Epilepsia: Diagnóstico e Tratamento) Profa. Paula Fernandes – UNIVESP curso de Ética Valores e Saúde. You Tube. [Online] [Citado em: 6 de Out de 2012.] http://www.youtube.com/watch?v=UK7bqCEspRE&feature=plcp.
3. SIEPS. Anticonvulsivantes. Instituto de Ensino e Pesquisa em Saúde. [Online] [Citado em: 06 de Out de 2012.] http://www.youtube.com/watch?v=dZK-eBEAzqs.
4. Sociedade Portuguesa de Neurociências. Potencial de acção. [Online] [Citado em: 06 de Out de 2012.] http://www.youtube.com/watch?feature=endscreen&v=CoQBMyFe7LM&NR=1.
5. Rang, H P, et al. Farmacologia. [trad.] P L Voeux e A J M S Moreira. 5ª Edição. Rio de Janeiro : Elsevier, 2004.