Regulação Resposta Imune (Monitoria)

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Monitoria 8 – Regulação da resposta imune 
Arthur Pereira Garbin 
 
A regulação da resposta imune é importante, pois ela pode não só acabar com o invasor, mas 
também lesar as células do hospedeiro. 
Para abordar esse assunto, iremos ver a regulação referente a cada componente do sistema imune. 
 
1. Antígeno: dependendo da característica do Ag teremos uma resposta diferente. As características 
importantes são natureza, localização, dose e via de entrada. 
 
a) Natureza: refere-se à constituição do Ag. Pode ser protéico ou polissacarídico/ lipídico. 
Os Ag polissacarídicos/lipídicos não são apresentados pelas APC’s aos linfócitos e 
consequentemente não desenvolvem memória, os Ag desencadeiam uma resposta T-independente 
com produção de IgM e tem curta duração. 
Já os Ag protéicos desenvolvem uma resposta T-dependente e formação de memória 
imunológica de longa duração. 
 
b) Localização: referente a onde o Ag fica. Pode ser intracelular ou extracelular. 
A extracelular é geralmente desencadeado por bactérias e estimulam uma resposta humoral. 
Já os Ag intracelulares correspondem em geral a vírus e tem uma resposta 
predominantemente celular citotóxica, exercida pelas células CD 8+ e NK. Ocorre a eliminação do Ag 
e da célula infectada. 
 
c) Dose: influencia a amplitude da resposta imune. A dose ótima varia de pessoa para pessoa, mas em 
geral grandes quantidades de Ag de forma aguda induzem a resposta imune eficaz. No entanto se 
várias doses grandes forem aplicadas repetidamente levam a tolerância. Doses pequenas 
dificilmente induzem uma resposta imune eficaz. 
 
d) Via de entrada: relacionada à porta de entrada do Ag. Geralmente intradérmia e subcutânea são 
imunogênicas. Por outro lado, Ag introduzidos por via oral e intravenosa costumam desenvolver 
tolerância. Isso explica-se pois na pele tem uma grande quantidade de APC’s, enquanto no intestino 
temos muitas bactérias comensais e é preciso uma maior tolerância. 
 
 
antígenos
dose
altas Pode induzir
pequenas não costuma 
induzir
localização
intracelular
resposta 
citotóxica
extracelular resposta 
humoral
via de 
administração
oral/venosa tolerância
subcutânea reação imune
natureza
protéica
defesa 
eficiente
polissacarídio
defesa 
ineficiente
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Arthur Pereira Garbin 
 
2. Leucócitos polimorfonucleares: após a entrada do antígeno no hospedeiro, as primeiras células a chegarem 
no sítio de infecção são os leucócitos polimorfonucleares. São células de vida curta que raramente excedem 
24 horas e que morrem logo após liberarem os seus grânulos com toxinas. 
Reconhecem os antígenos por meio dos PAMPs (receptores padronizados), após são ativadas vias 
intracelulares que levam os grânulos de toxinas e enzimas (radicais livres, elastase, mieloperoxidase, 
proteinase, colagenase, etc.) até a superfície, liberando-as para o meio externo. 
 É importante observar que, ao mesmo tempo que tais toxinas destroem o antígeno, também causam 
dano tissular se ocorrer exposição prolongada ao antígeno ou a falta de mecanismos de controle (ex: artrite 
reumatóide, SARA). 
 
3. APC’s: indispensáveis para a resposta imune, pois apresentam o Ag junto ao MHC e moléculas 
coestimulatórias ao linfócito. Logo, se tem umas APC competente terá uma resposta imune eficiente. Por 
outro lado, se ela estiver deficiente pode levar a tolerância e não ativação dos linfócitos. 
Os linfócitos quando ativados produzem INF-gama que ativa os macrófagos que passam a ter duas 
funções: eliminar AG e limitar a duração da resposta imune. 
 
4. Regulação genética: a capacidade que um organismo tem de identificar e combater Ag estranhos é 
hereditária e varia de indivíduo para indivíduo. Existem duas categorias de genes: genes para receptores 
(que codificam receptores de células B e T) e genes da resposta imune ( que influenciam na qualidade e na 
extensão da resposta). 
Os genes da resposta imune se dividem em genes que codificam o MHC ou não. 
a) Genes que codificam MHC II: influenciam nas interações entre as células do sistema imune e seu 
processo de ativação, ou seja, interação na ponte antigênica entre MHC e linfócito. Se essa 
associação for fraca, o reconhecimento e a ativação dos linfócitos TH fica comprometida. 
b) Genes que codificam MHC I: regulam a ativação das células T citotóxicas e T supressoras. As 
moléculas de MHC podem ter função imunoregulatória quando se ligam a receptores TCR e também 
na interação com as células NK. Essa ligação inibe a ativação das células NK e dos linfócitos 
citotóxicos. 
c) Genes não relacionados ao MHC: menos polimorfos que os genes relacionados ao MHC, alterações 
na sua codificação podem levar ao desenvolvimento de doenças auto-imunes (diabetes melito 
insulino dependente, alergias, infecções,...). Estes genes afetam primariamente o metabolismo das 
APC’s, fazendo com que elas aumentem a sua atividade (aumento da atividade citotóxica, aumento 
da expressão de MHC II e capacidade oxidativa). 
 
 
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Arthur Pereira Garbin 
 
5. Anticorpos: regulam por meio de um mecanismo de retroalimentação, Quando tem muita IgG, o sistema 
imune inibe a produção de anticorpos e direciona mais pra uma formação de células de memória ou estado 
de tolerância. Por outro lado a IgM estimula o sistema imune a produzir uma resposta mais efetiva, amplifica 
a resposta. 
 
O IgG pode regular a resposta imune por dois meios: 
 
a) Bloqueio antigênico: é uma competição pelo Ag entre a IgG e o linfócito B. A IgG tem mais afinidade e se 
liga aos Ag, impedindo que o linfócito B reconheça o Ag. 
Exemplo de bloqueio antigênico é a vacina Rhogan. Injetando IgG para RH+ na mãe após o parto, 
os anticorpos se ligarão as proteínas de RH+ impedindo que os linfócitos B se liguem a ela e 
desenvolvam uma resposta imune com formação de memória. Previne a sensibilização primária por 
inativar os antígenos. 
Em crianças que ainda tem o IgG da mãe devem ser feitas vacinas de reforço, pois o anticorpo da 
mãe ainda circula no bebê e impede que o Ag se ligue ao linfócito B do bebê e, consequentemente, sua 
produção da resposta imune fica debilitada, pois não tem estímulo. 
 
b) Reação cruzada: mecanismo pelo qual os anticorpos inibem a diferenciação das células B por ligação 
cruzada entre o receptor do Ag e a porção Fc da mesma célula, ou seja, a IgG se liga ao Ag e o linfócito B 
reconhece o complexo IgG+Ag que impede que a célula produza novos anticorpos, mas estimula a 
proliferação com o aumento da afinidade. 
 
6. Rede idiotípica: anticorpos podem reconhecer porções antigênicas de outros anticorpos, chamadas de 
idiótopos (que nada mais são do que epítopos do anticorpo), e ligar-se a elas. Os Anticorpos antiidiotípicos 
(aqueles que se ligam nos “epítopos” dos outros) ligam-se na porção variável (dentro ou próximo do sítio de 
combinação com o Ag) do outro anticorpo. 
Se um antígeno tem um Anticorpo (Ac) contra ele, e este Ac tem um Ac antiidiotípico respectivo, 
este Ac antiidiotípico será semelhante ao antígeno. 
 
 
 
 
Nesse caso, se o Ag citado no início for um auto-Ag, o Ac antiidiotípico será semelhante a este auto-
ag e poderá mimetizar a sua função ao se ligar ao seu receptor. 
Regulam a ação do anticorpo e induzem tolerância (inibem a RI). Podem estar na gênese de algumas 
doenças auto-imunes (quando estimulam a RI). 
Assim, a teoria das redes idiotípicas entende que o sistema imune seria composto por uma rede 
regulada de células e moléculas que se reconhecem através dos anticorpos mesmo na ausência de 
antígenos. 
 
 
 
 “Antígeno A” Anticorpo p/ “Antígeno A”Anticorpo contra Anticorpo p/ “Antígeno A” 
(anticorpo antiidiotípico) 
semelhantes 
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7. Linfócitos: A ativação das células B e T controla o sistema imunológico para uma resposta adequada ao 
antígeno invasor, realizando esse processo tanto por eliminação direta do antígeno por células efetoras 
(resposta celular) quanto por anticorpos específicos (resposta humoral). Nesse processo, uma série de 
mecanismos regulatórios são necessários para modular a ativação das células T efetoras e a produção de 
anticorpos pelos linfócitos B. Aqui dividirei em 3 partes: linfócitos T reg, células NK/ linfócito CD8+ e 
linfócitos Th. 
 
a) Linfócitos T reguladores: são importantes nos mecanismos de tolerância periférica, atuando com 
supressão direta. Podem ser ativados por antígenos próprios e não-próprios e, uma vez ativados, 
suprimem as células T de maneira antígeno antígeno não-específica. 
 Seus efeitos supressivos funcionam tanto no sistema imune inato, quanto no adaptativo. Exerce 
sua função por mediadores químicos, principalmente IL-10 e TGF-beta, ou tolerizando APC’s por 
interações célula-célula. 
 
b) Linfócitos T CD4+: são subdividos em dois grupos - Th1, que produz INF-gama e IL-2, e Th2, que produz 
IL-4,IL-5,IL-6 e IL-10. Quando o grupo Th1 é ativado, desloca a resposta mais para uma reação do tipo 
celular com hipersensibilidade do tipo tardia, enquanto os Th2 tentam inibir essa resposta com 
produção de IL-10. Quando o grupo Th2 é ativado, ele produz uma reação mais do tipo humoral, com 
grande produção de imunoglobulinas, quando isso acontece, os Th1 liberam INF-gama numa tentativa 
de inibir o outro grupo. 
Fazendo uma analogia, podemos dizer que é uma balança em equilíbrio, quando tem um Ag 
invasor, desloca pro lado mais apropriado para aquele invasor, mas se não tem um dos fatores que faz o 
equilíbrio, a resposta é exagerada, caracterizando uma hipersensibilidade. 
 
 
c) Células NK/ linfócitos CD 8+: coexistem em equilíbrio dinâmico, mais uma vez a analogia da balança é 
válida. Numa infecção, se o linfócito T não reconhecer o Ag, as células NK irão suprir essa deficiência 
com uma resposta não específica, mas eficaz. No entanto, se os linfócitos reconhecem o Ag e são 
ativados, as células NK limitam a sua atividade, permitindo que os citotóxicos façam a principal defesa. 
Os linfócitos são capazes de controlar e ativar a resposta das células NK por meio de mediadores 
(IL-4 e TGF-beta) produzidos pelos Th2. 
Se tiver uma deficiência de células NK, terá propensão para infecções e para crescimento de 
células tumorais. As NK’s são essenciais para a ativação dos linfócitos. São elas quem decidem se o LT 
killer vai só proliferar ou se ele vai proliferar e se diferenciar (ocorre na presença das células NK). 
 
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8. Interações neuroimunoendócrinas: entre as células do sistema imune, os linfócitos são aqueles que mais se 
assemelham a uma célula neuroendócrina, apresentando, em sua superfície, receptores para peptídeos 
neuroendócrinos e hormônios hipotalâmicos, assim como também possuem a capacidade de produção 
desses neuropeptídeos. 
 O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal medeia a imunossupressão. Já os hormônios GH e Prolactina são 
imunoestimulatórios. Outros hormônios, incluindo Tiroxina e hormônios sexuais, têm efeitos 
imunorregulatórios. 
 Um controle particularmente importante é mediado pelos corticosteróides, endorfinas e encefalinas, 
todos sendo liberados durante situações de estresse, tendo ação imunossupressiva. Porém, os 
corticosteróides, em concentrações fisiológicas, podem aumentar a resposta imune. 
O Estrogênio pode exacerbar doenças auto-imunes (maior suscetibilidade das mulheres a essas doenças).