Imunologia - Imunidade inata e adaptativa

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Imunologia
1) PROPRIEDADES GERAIS DA RESPOSTA IMUNE
Palavra IMUNIDADE vem do latim Imunitas; termo usado para senadores que eram protegidos judicialmente de qualquer tipo de processo que recaísse sobre eles (Imunidade parlamentar). 
Trazendo para o organismo, Imunidade é a proteção contra doenças, que nem sempre têm uma resposta imunológica boa (ex: inflamação). 
 Dor, desconforto
· Qual é o limite de uma resposta imunológica boa e eficiente para aquela que gera algo que é ruim para o corpo.
 
Imunidade pode ser dividida em dois grupos (no contexto de proteção), e é mediada pelo sistema imunológico, caracterizado por células (linfócitos, eosinófilos, basófilos, macrófagos) ou aglomerados de células que formam tecidos associados a mucosa, por exemplo, e tudo aquilo que elas produzem.
· Na resposta imunológica é preciso que a célula perceba algo errado/diferente e se comunique com outras células do problema, e para isso elas tem que possuir a capacidade de reconhecimento e de sinalização, que vai produzir moléculas que vão ser “jogadas” no meio e através da comunicação vai desencadear um processo inflamatório, uma migração de células para o local, combate de bactérias/vírus/fungo, etc.
· O sistema imunológico através dessas informações, de forma coletiva e extremamente coordenada, luta contra substancias estranhas ao corpo e reage. Exemplo: alergia a poeira (nem todos são alérgicos, pois existem mecanismos que um tolera e o outro não).
RESPOSTA IMUNOLÓGICA é uma reação a componentes de microrganismos, assim como algumas macromoléculas (proteínas, carboidratos, lipídios) e pequenas substancias químicas, que são todos conhecidos como elementos estranhos. Essa reação vai independer das consequências fisiológicas ou patológicas (pode ser uma reação boa, para eliminar o agente estranho, ou em determinadas condições ruim (patológica)). 
Mas existem determinados casos que fogem a essa regra de reação a elementos estranhos, porque há eventos em que o corpo não reconhece as próprias células e passa a trata-las como estranhas combatendo-as, gerando uma Doença autoimune. Exemplo: Lúpus (crônica).
História:
· Tucídides, general grego, século V a.C., começou a falar sobre imunidade “do organismo”. 
Descobriu a Memória Imunológica (imune na segunda vez a algo que se teve contato previamente - lembrança).
· China Antiga x Varíola: pegavam as casquinhas dos machucados das pessoas, acometidas de varíola, e trituravam. Posteriormente davam para as crianças cheirarem esse pó, deixando-as imunes a doença (1º noção a respeito de vacinas).
· Edward Jenner, 1796: observou que a varíola também acometia bovinos através de pústulas (pus) nas tetas das vacas, e que as ordenhadeiras ao estrarem em contato com esse pus desenvolviam pústulas em suas mãos (parecida com a da varíola humana). Porém eram localizadas e não deixavam as ordenhadeiras doentes, além de não contraírem de outras pessoas. 
Edward pegou pus da mão de uma ordenhadeira (varíola bovina) e colocou em uma agulha fina, aplicando em uma criança que teve poucas reações. Posteriormente, aplicou Varíola Humana na mesma criança, que não desenvolveu a doença. Criou imunidade contra a Varíola humana, com um processo chamado de Proteção cruzada (Vírus da Varíola bovina Vírus da Varíola humana, mas são da mesma família (estrutura parecida), o que faz com que crie uma memória imunológica e gere imunidade - bloqueia a ação do vírus). 
· 1º vacina na vida humana = BCG (proteção da tuberculose) - também de origem bovina (Micobacterium, mesmo gênero).
Mitos sobre vacinas e soros (Movimentos Antivacs):
1. Morte dos idosos, para não precisar pagar aposentadoria deles;
2. Muitas vacinas enfraquecem o indivíduo imunologicamente;
3. Vacina (placebo) causa Autismo;
4. Vacinas comumente causam efeitos colaterais perigosos;
Etc. 
Revolta da vacina (1904) – Oswaldo Cruz obriga vacinação no Brasil (para erradicar varíola).
· Conceito de vacinação: Gerar uma resposta protetora contra algo estranho ao corpo, gerando imunidade e bloqueando ação de vírus e bactérias. 
Imunização – dar algo para o indivíduo para ele se tornar imune a alguma coisa. 
Existem duas formas: 
· Imunização passiva: Sem memória imunológica/ com vida útil curta 
É aquela que eu NÃO estimulo o sistema imunológico, porque já vou administrar pronto os componentes necessários para lutar contra os agentes estranhos. É importante para quando estamos suscetíveis a contrair algo, servindo de proteção previa. 
Exemplos: Amamentação materna – mãe transfere anticorpos (proteínas) pré prontos para o filho. 
Soroterapia – possui anticorpos prontos, muito utilizado contra toxinas (veneno). 
 Ex: Soro antiofídico – neutraliza veneno da picada de cobra. 
- Possui especificidade contra um determinado agente estranho. 
· Imunização ativa: Possui memória imunológica 
Se há infecção por alguma coisa, naturalmente há um reconhecimento e um desenvolvimento de resposta imune contra ela, gerando uma memória imunológica. 
Já de forma artificial temos as vacinas, que são componentes ou microrganismos atenuados/enfraquecidos/mortos que não causam doenças, mas estimulam o sistema imunológico. 
VACINAS – Inserção de substancias estranhas no meu corpo que são reconhecidas pelo sistema imune, que vão gerar uma resposta especifica e vão gerar uma proteção duradoura no indivíduo. 
Entretanto, em indivíduos imunocomprometidos/imunossuprimidos não adianta dar um agente estranho para ele esperando uma resposta imunológica, porque não terá. Conclui-se então que a vacina não adianta para esses pacientes, principalmente se for um agente atenuado para uma pessoa imunocompetente que pode até desenvolver a doença (as invés de combater). 
Background genético = Reação individual a resposta imunológica. 
Critérios de qualidade de uma vacina:
- Tem que induzir uma resposta especifica contra determinado agente estranho;
- Tem que gerar resposta imunológica;
- Proteção contra futuros processos infecciosos contra o mesmo agente estranho;
-Deve ser segura, de baixo custo, estável e com poucos efeitos colaterais.
Imunidade Inata x Imunidade Adaptativa (uma depende da outra) 
Imunidade Inata: (Nasceu com você, já vem pronto!!) - RÁPIDA
Naturalmente já produzimos todos os componentes abaixo:
· Epitélio - possui células justapostas que não permite que os microrganismos passem. Com lesões/cortes, os microrganismos podem passar e os componentes celulares internos atacam/ou reconhecer esse agente estranho, mandando mensagens para os Fagócitos.
· Fagócitos/Células dendríticas/Macrófagos/Neutrófilos - Recebem as mensagens e age de forma fagocítica. (Englobam e eliminam esse agente estranho).
· Células NK (Natural Killer) - “Assassina”. 
· Proteínas do complemento - se ligam a agentes estranhos com o objetivo de eliminá-los.
Essas células estão formadas e prontas em repouso, até serem ativadas pelo reconhecimento dos agentes estranhos e pelas moléculas estimuladoras.
Imunidade Inata – responde quase imediatamente/ NÃO TEM MEMÓRIA 
· Possui as barreiras físicas (epiteliais) e alguns tipos de células que são capazes de produzir substancias para bloquear entrada indesejada. Por exemplo: produção de muco, que pode ser de proteção (barreira a mais para impedir entrada de microrganismos).
 Existem alguns casos que as barreiras epiteliais também produzem alguns componentes que tenha efeitos antimicrobianos (que degrada o agente estranho), por exemplo a lágrima (com enzina proteolítica – Lisozima).
· Células fagocitarias: 
· Macrófagos;
· Neutrófilos – são polimorfonucleares (aparenta ter 3 núcleos)
· Células NK – Possui funções que não são basicamente fagocitarias 
· Células dendríticas (DC)
· Proteínas do complemento – produzidas pelas células do sistema imune inato e “jogadas” na circulação sanguínea;
· Principais moléculas que “conversam” entre as células são chamadas de CITOCINAS, dentre elas as interleucinas (proteínas IL), normalmente numeradas, ex IL1, IL2 etc.Resposta imune inata: As células imunes inatas reconhecem organismos estranhos (só reconhecem PAMPs), e isso, basicamente através de algumas moléculas que são especificas de um mesmo microrganismo (ex difere bactéria de vírus ou fungos). Ou seja, não são tão específicas quanto a Resposta Imune adaptativa (pois não distinguem pequenas diferenças).
· PAMPs: É um Padrão Molecular Associado aos Patógenos, componentes exclusivos dos microrganismos, que estimula o sistema imunológico. Ele reconhece os elementos que não é natural do nosso organismo, e desenvolve uma resposta imune para combate-lo. 
Porém é necessário que algo reconheça esse PAMP, como um código de barra especifico. Esse reconhecimento é feito através de proteínas, normalmente associadas a membrana ou intracelulares, chamadas de PRRs (Receptores de Reconhecimento de Padrão). São exclusivas e especificas para cada componente (ex LPS bact. Gram neg), para cada PAMP tem-se um PRR.
Se os PAMPs entram e não são percebidos pelos PRRs da membrana, os internos (toda a célula) os reconhecem. E toda vez que são reconhecidos tem-se uma cascata de sinalização (ex morte celular programada) para que ocorra a ativação de uma proteína, que vai gerar Inflamação ou Resposta Antiviral (objetivos finais da resp imune inata), através das citocinas pró inflamatórias ou antivirais.
Diversidade de reconhecimento limitada (comparando com a imunidade imune adaptativa), porque não se tem grandes quantidades de receptores ao ponto de reconhecer “infinitas” PAMPs. Porém, às vezes, há junções de receptores para melhoria do reconhecimento dos PAMPs, que gera outras respostas.
· (Diversidade de reconhecimento) A resposta imune inata consegue reconhecer até 10^3 PAMPs diferentes, já a resposta imune adaptativa reconhece de 10^7 a 10^11 antígenos diferentes e até 10^3 PAMPs diferentes. 
· Existe um grupo de receptores chamado de Receptor semelhante a Toll (TLR). Temos 10.
A resposta imune inata não possui memória, pois ela já fica “pronta” esperando para reconhecer antígenos. Apesar de, recentemente, ser demonstrado que se houver um contato com uma bactéria gram negativa cujo receptor é o “X”, num segundo contato este mesmo receptor começa a ser produzido em grande quantidade; característica de uma resposta de memória. 
· Resposta imune segue uma curva: Contato com a agente estranho, resposta sendo desenvolvida, o agente estranho é eliminado e depois tem-se o retorno para a homeostase (sem agentes estranhos). 
Imunidade adaptativa: (Adquirida) – Não depende de contato prévio para produzir linfócitos, mas depende para gerar memória imunológica.
· Células: Dois tipos de Linfócitos: 
- Linfócitos B: reconhecem o agente estranho e se transformam em células produtoras e secretoras de anticorpos. Quando ativados, os Linfócitos B são chamados de Plasmócitos.
- Linfócitos T: quando ativados são chamados de células auxiliares, que ajudam outras células a eliminar mais facilmente os agentes estranhos.
Imunidade Adaptativa (adquirida):
· Os principais componentes são os Linfócitos B e T, e os anticorpos que são produzidos pelos Linfócitos B ativados. Tem-se ainda uma parte que são as células produzidas em grande quantidade com os anticorpos que se ligam aos agentes estranhos. 
· A especificidade da resposta imune adaptativa reconhece tanto antígenos microbianos quanto estruturas não microbianas (ex poeira/pólen). Ainda consegue-se separar subespécies, com seu receptor diferente.
· A diversidade de reconhecimento é gigantesca, por causa da recombinação gênica (um linfócito diferente do outro).
· Cada linfócito que é produzido no nosso corpo, ao ser produzido outro, muda. Somente as células que vão originar os Linfócitos B ou T conseguem fazer recombinação genética (divisão celular- meiose); são as chamadas células não produtoras de gametas. Essa divisão serve para os linfócitos produzirem os receptores de Linfócito B ou de Linfócito T. 
· Cada linfócito T/B produzido é único, e possui um receptor especifico (com determinada sequência de aminoácido) e individual, que reconhece os agentes estranhos. 
Receptor de Célula B: BCR
Receptor de Célula T: TCR
Todo linfócito B possui BCR e todo Linfócito T possui TCR, é o que os diferencia. E cada BCR/TCR consegue identificar um determinante antigênico (epítopo (características estruturais) do antígeno). 
- A formação desses receptores independe de ter ou não encontrado um antígeno. 
- Linfócitos são as células que possuem memória imunológica. (Anticorpo não possui memória, pois possui vida útil curta). 
- Repertório de Linfócitos: Cada pessoa tem um diferente. Podem ser extremamente variados, devido a recombinação genética (aleatória). Quando não teve contato com nenhum tipo de antígeno, são chamados de Linfócitos virgens – não fazem expansão clonal. 
· Memória imunológica (Linfócitos): exposição a um antígeno estranho aumenta sua capacidade de responder novamente àquele antígeno. 
· Células de memória precisam ter vida útil longa, e tem que ser estimuladas pelo agente estranho para perder ou diminuir sua capacidade de morte (apoptose), e aumentar sua capacidade de replicação (mitose).
· Células efetoras, combate o agente estranho, e as outras (replicadas) são de memória. 
· Expansão clonal: replicação sucessivas para reconhecer um mesmo agente estranho, por proliferação de células com o mesmo receptor (aumenta a eficiência e rapidez da resposta imune). Ex: ínguas (cheio de células em expansão clonal) – linfonodo infartado, ou baço inchado (órgãos linfoides secundários – onde repertório de linfócitos estão armazenados). 
· Depois de eliminar (matar) os agentes estranhos tem que voltar ao normal (homeostasia) – contração de resposta. 
· Ex: Processo inflamatório não pode ser continuo, pois pode gerar perda de função do tecido. Ou seja, resposta imune exacerbada gera danos patológicos. 
· Quando volta ao normal só fica as células de memória, e em um segundo contágio a resposta é muito mais alta, curta e rápida, com mais células efetoras. 
- Quanto mais velho a gente fica, mais memória imunológica a gente tem. 
· Resposta imune adaptativa não responde e não reage de forma prejudicial ao próprio corpo, porque durante o desenvolvimento dos linfócitos, quando vão formar seus receptores de membranas, eles já reconhecem tudo do nosso corpo (processo chamado de Tolerância imunológica) → Inativação de linfócitos capazes de reconhecer antígenos próprios.
· Tudo que é estranho meu organismo rejeita (ex: transplante/transfusão de órgãos/sanguínea precisa de compatibilidade). 
· Se tiver problema na tolerância imunológica, vai desenvolver uma Doença Autoimune.
Resumo Imunidade Adaptativa:
· Antígeno/Agente estranho reconhecido pelos linfócitos → Expansão Clonal → Transformam em células efetoras → Imunidade celular ou Imunidade humoral → Eliminado (contração de resposta) → Células de memória.
Diferenças entre elas: (Divisão didática: Uma complementa a outra.)
· Tempo: Resposta Imune Inata é rápida, e adaptativa é lenta (uma semana +/-)
· Memória imunológica: Imunidade Adaptativa possui e a Inata não.
· Na curva da resposta imune adaptativa, a memória será demonstrada pela intensidade muito maior e o tempo mais curto. Já na resposta imune inata, que não possui memória, o tempo e intensidade serão os mesmos.
· Imunidade adaptativa muitas vezes depende da Imunidade inata, pois recebe informações das células inatas. Mas acontecem de forma concomitante. (As respostas imunes inatas estimulam respostas imunes adaptativas e podem influenciar a natureza dessas respostas, para torná-las otimamente efetivas contra diferentes tipos de microrganismos)
· Os mecanismos da imunidade inata fornecem a defesa inicial contra infecções. As respostas imunes adaptativas se desenvolvem posteriormente e necessitam de ativação dos linfócitos.
· Propriedade gerais de resposta imunológica:
· As duas imunidades (inata e adaptativa) se subdividem em resposta imune mediada por células (imunidade celular), e resposta imune humoral (sem células).
· Na imunidade inata, as referênciasde imunidade celular são os fagócitos, células dendríticas, as NK, macrófagos, etc. Enquanto na imunidade adaptativa tem- se os linfócitos B e T. 
· Sangue “parado” – Separa-se em coágulo (células) e soro (liquido) que fica na parte de cima. No soro fica os anticorpos (que faz parte da imunidade humoral da adaptativa) e as proteínas do suplemento (imunidade humoral da inata). 
 
 Inata Celular (Fagócitos, NK, DC, etc)
IMUNIDADE Humoral (Proteínas suplementares)
 
 Adaptativa Celular (Linfócitos)
 
 Humoral (Anticorpos)
· Experimento com camundongos (2 grupos) – Prêmio Nobel
· Bactéria causadora da difteria produzia toxina diftérica que matava as pessoas enfermas. 
· Separou dois camundongos: Um com solução salina (água + cloreto de sódio) e outro com a toxina diftérica (doses subletais para reconhecimento da resposta imunológica). O segundo foi imunizado, o primeiro não.
· Retirada sanguínea dos dois camundongos: 1º - células e o soro (não imunizados) 2º - células e o soro (imunizados). 
· Separa mais 4 grupos de camundongos: injeta em todos a dose letal da toxina; mas antes faz uma imunização passiva (1- soro não imune, 2- células não imunes, 3- soro imune e 4- células imunes). 
· Substancias do soro protegeu das toxinas: podendo sem os anticorpos ou as proteínas do complemento (mas a última se liga na superfície da membrana do antígeno e não das toxinas, tornando impossível ser ela). Anticorpos (imunidade humoral) inibiram a ação letal da toxina. 
Conclusão: No soro dos camundongos existe antitoxina (anticorpos). 
Descobriram como diferenciar imunidade celular e humoral. 
2) CÉLULAS, ÓRGÃOS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
· Células do sistema imune – o sistema é baseado nessas células e no que elas produzem.
Origem das células: Medula óssea (todas as cél produzidas na med óssea tem capacidade de serem células troco → Células Troco Hematopoiética (CTH); se transformam em qualquer célula sanguínea). 
· Essas células recebem informações (estímulos necessários para expressar genes) e se diferenciam. 
Feto: Fígado fetal (antes de formarmos osso) → Transforma células tronco.
· Funções das células hematopoiéticas:
· Fagócitos: Neutrófilos e Macrófagos.
→ Célula tem que ser capaz de identificar/reconhecer e a partir disso englobar (colocar para dentro) o agente estranho, tendo como objetivo a destruição do mesmo.
*Neutrófilos: polimorfonuclear (núcleos com várias constrições). 
Possui uma região condensada. É a célula com a maior população sanguínea. 
Possui a função de “recrutar” mais células informatórias para o local favorecendo a fagocitose (destruição do agente estranho).
*Monócitos: núcleo em formato de feijão. 
Diferença entre monócito e macrófago: - Jovem: Monócito 
 - Ativada (identifica): Macrófago 
Em cada região corporal, as células macrofágicas, recebem nomes diferentes. Ex: células de kupffer (Fígado), macrófagos alveolares (pulmão). 
· Granulócitos: 
→Possuem muitos grânulos no citoplasma, que desencadeiam resposta imunológica (degranulem). Dentro desses grânulos possui a funcionalidade efetiva dessas células. Destroem através dos grânulos. 
*Mastócitos: Associados a pele e epitélio de mucosa (muitos vasos sanguíneos). 
Possui função de fazer com que os vasos sanguíneos façam vasodilatação, através da histamina. Isso aumenta a permeabilidade vascular (vasos abrem; para células de defesa saírem e ir até o local, ex: na inflamação). 
* Histamina - ALERGIA 
*Basófilos: ROXO
Grânulos ácido, atraem básicos. 
Possui função de vasodilatação, porém é muito menos populoso que os mastócitos.
 *Eosinófilos: VERMELHO
Grânulos básico, atraem ácidos. 
Possui função de “jogar” o conteúdo básico sobre o tegumento dos parasitas, que perde sua estrutura e é eliminado. 
· APCs (Células apresentadoras de antígenos):
→Especializadas em captar o agente estranho, pica-lo, carrega-lo (na sua membrana) e levar até os linfócitos T – que não consegue se ligar diretamente para reconhece-los, que estrará em expansão clonal. 
*Para um Linfócito T entrar em expansão clonal é preciso de uma célula APC; ele não reconhece sozinho.
→ São pontes da imunidade inata para imunidade adaptativa.
Principais APCs:
· Células dendríticas: está associada com os tecidos, limitando sua circulação sanguínea. 
· Macrófagos: fagocitam e apresentam os agentes estranhos aos linfócitos.
· Linfócitos B: capta um agente estranho, processa-o e leva-o até o Linfócito T.
· Linfócitos:
→Grande quantidade no sangue (2º tipo mais comum). Possuem núcleo arredondado, muito grande (bastante eucromatina), e são muito ativas.
→Somente 2% estão em circulação sanguínea, 65% nos órgãos linfoides e o restante na Medula óssea/tecidos mucosos. 
Subtipos de linfócitos:
· Linfócito B: células que possuem origem e maturação na medula óssea; quando ativado, se transforma em Plasmócito – produz/secreta anticorpo.
*Possui antígeno.
· Linfócito T: origem na medula óssea, e maturação no Timo (onde recebem estímulos para expressar um receptor de célula T (TCR) e desenvolvem moléculas CDs).
 Dois tipos:
 → CD4+ (CD8-)
 → CD8+ (CD4-)
Célula madura nunca têm as duas moléculas ao mesmo tempo. Importante para fenotipagem. 
· Tecidos da resposta imunológica:
· Tecidos linfoides (associados aos linfócitos – formação/maturação):
· Tecidos linfoides primários (centrais): local onde as células troncos hematopoiéticas dão origem aos linfócitos (célula progenitora de linfócito), e onde atingem a maturidade (com receptores).
 *Medula óssea e Timo.
- Medula óssea é o local da hematopoese: faz as células sanguíneas.
*Células virgens ou Naíves são aquelas que acabaram de serem formadas, e serão direcionadas para os órgãos linfoides secundários; caso haja contato com o agente estranho os linfócitos entram em expansão clonal e saem dos órgãos linfoides para irem até o local de infecção. 
· Tecidos linfoides secundários (periféricos): local onde ficam os linfócitos prontos, e onde se inicia as respostas imunológicas. 
 *Baço (muito vascularizado) e gânglio linfático
- Possui uma quantidade imensa de linfócitos B e T.
- Medula óssea → Célula tronco hematopoiética → Forma linfócitos (progenitor linfoide comum - PLC) ou demais células (progenitor mieloide comum - PMC).
- Progenitor linfoide comum → Timo (Linfócito T) ou medula óssea (Linfócito B)
 PMC (Progenitor Mieloide Comum) Todas as células
 
· Medula Ossea 
 
 PLC (Progenitor Linfoide Comum) Linf B (permanece 
 na medula óssea)
 Linf T (Timo) 
· Timo (todo enrugado) → Maturação de célula T.
Área cortical (distante do meio) e Região medular (meio).
→ Células do timo produzem o composto Interleucina-7 (IL-7), que estimula o PLC a produzir o TCR (receptor de célula T). 
· Gânglios Linfáticos: espalhados pelo corpo inteiro, favorece o desencadeamento da resposta imune.
→ Órgão encapsulado e muito vascularizado 
Região subcapsular (impermeia o órgão).
*Na região cortical possui Linfócitos B, e na região medular Linfócitos T. A resposta será desencadeada dos dois jeitos.
· Baço (“peneira de tudo que cai no sangue”).
→ Limpeza de células: Retira da circulação, células sanguíneas lesionadas e senescentes (velhas).→ Possui muitos linfócitos e é encapsulado.
*Na região cortical possui Linfócitos B, e na região medular Linfócitos T.
→ Possui polpa branca (rica em células) e polpa vermelha (rica em vasos sanguíneos).
→ Inicia resposta imune adaptativa contra antígenos capturados no sangue. 
· Sistema Imune regional – enquanto os linfoides estão associados a produzir/guardar linfócitos e desenvolver respostas mediadas por linfócitos, tem-se a pele.
· Pele – Barreira física contra os agentes estranhos; resposta imune inata
Epiderme = microrganismos não passam.
· Possui queratinócitos; células que formam estruturas mais grossa da pele, e produz peptídeos antimicrobianos.
· Têm muitas Células dendríticas (Células de Langerhans) prontas para combater o agente estranho caso tenha invasão. Entram na derme (vaso linfático), e levam os agentes estranhos até os linfócitos. Formando abaixo das células os linfócitos T intraepiteliais.
· Regiões associadas a mucosas, possuem aglomerados de linfócitos. Não possuem capsula revestindo, sem delimitação. 
· Aglomerado de linfócitos no trato gastrointestinal = Placa de Peyer. 
· Conjunto de células = MALT (tecido linfoide associado a mucosa).
Microbiota gastrointestinal possui muitas bactérias; devido a isso é necessário existir uma tolerância as mesmas, pois caso haja uma replicação exagerada é preciso atuar rapidamente sobre elas. Se existir bactérias não comensais, as células dendríticas captam-nas e levam a placa de Peyer (linfócitos), onde são destruídas. 
Doenças intestinais – Desequilíbrio desse processo (tolerância a bactérias).
· Células e tecidos que geram resposta imunológica (reação).
· Tecidos imunoprivilegiados – não possuem resposta imunológica, pois não podem serem lesionados. Têm barreiras que impedem linfócitos de entrar no tecido. Exs: Cérebro – Barreira hematoencefálica. (Torna difícil o combate do tumor cerebral);
 Olhos – Barreira hemato-ocular;
 Testículos – Barreira hematotecidual.
· Imuno competente X Imuno deficiente 
- Imuno competente têm a resposta imune muito bem efetiva, quando necessária. Possui quantidade normal de células e não depende de estimulação para resposta imunológica. 
- Imuno suprimido (deficiente/falta) – Causas: Infecção imunossupressora (Ex: Vírus HIV – destrói Linfócitos DC4), uso excessivo de corticoides por muito tempo, etc. 
3) IMUNIDADE INATA
Funções:
· É a primeira resposta aos agentes estranhos (microrganismos), impedindo-os de se espalharem e prevenindo processos de infecção. Além disso, controla a infecção caso aconteça (elimina os agentes estranhos).
· Reparo tecidual – toda vez que houver danos no tecido (por agentes físicos, ou componentes do próprio corpo), e reconhecimento de morte celular.
· Estimula a resposta imune adaptativa (ponte para resposta) – produção de anticorpos, formar células que auxiliam resposta inata, ativar células, etc.
· Reconhece microrganismos: 
- Possui especificidade de estruturas dos microrganismos, chamadas PAMPs (Padrões Moleculares de Patógenos) – moléculas compartilhadas por grupos de microrganismos relacionados. 
PAMPs: “tudo que o microrganismo tem e eu não tenho” (Exs: flagelina, LPS). São componentes essenciais aos micros. 
DAMPs (Padrões Moleculares Associados aos Danos) – “Tudo que uma célula apresentar relacionado a um dano”, as células da imunidade imune inata reconhecem e agem. Ex: Gota (cristais salinos produzidos pelo corpo). 
É preciso reconhecer esses PAMPs e DAMPs por receptores específicos, que estão espalhados nas células da resposta imune inata; os PRRs (Receptores de Reconhecimento de Padrões). 
- PRRs são proteínas codificadas por um gene. Não precisam passar por eventos antes de serem expressos, são de linhagem germinativa.
- Reconhecem até 1000 PAMPs/DAMPs diferentes – Diversidade de reconhecimento menor que da Imunidade Adaptativa. 
· Diversos tipos de receptores de imunidade inata:
· Receptores semelhantes a Toll (TLR) – mamíferos; possuem uma calda terminal capaz de reconhecer PAMPs/DAMPs (calda terminal manda sinais para ver o que deve ser feito). 
· Receptores semelhantes a NOD (NLR), etc.
· Receptores semelhantes a RIG – (reconhecem tudo que é de vírus) - receptores que induzem processo antiviral (induzem a produção de interferon do tipo I quando encontram estruturas virais).
· Receptores que reconhecem DNA - vírus de DNA (citoplasma) 
· Receptores de carboidratos – Não sinalizam, mas favorece a fagocitose dos agentes estranhos. 
→ Receptores TOLL x Receptores semelhantes a TOLL
- São receptores transmembrana;
- Possuem região de reconhecimento de PAMP/DAMP (lado de fora) e região de sinalização. (Reconhece PAMP e manda mensagem para outras células).
· Depois de reconhecer PAMP/DAMP, é ativado vias de sinalização intracelular, que culmina com a ativação dos Fatores de Transcrição (expressão de genes).
Sinalização: Pode gerar dois tipos de respostas:
· Resposta inflamatória 
· Antiviral 
*A translocação do Fator de Transcrição do citoplasma para o núcleo, que vai ativar genes pró-inflamatórios ou genes antivirais. 
· Fator de transcrição: 
1- Inflamatória: NF-κB – se liga na região promotora de genes pró-inflamatórios, exs: Citocinas (TNF, IL-1, IL-6) - células que conversam com células, e Quimiocinas (componentes quimioatratores). 
2- Antiviral: ILF - Fator regulador de Interferon (controlam expressão de genes). Ativam as moléculas Interferons do tipo I – IFN I (antivirais), que inibe síntese de proteína da célula. Interferem na resposta contra o vírus.
· Na região de reconhecimento (extracelular) possui um ligante, que é reconhecido pelo receptor. Toda vez que um receptor de imunidade inata interagir com seu ligante cognato, a parte intracelular (sinalização) muda de conformação. Mudando, algumas proteínas se ligarão a essa região. Uma vez ligadas podem interagir (chamam) com outras proteínas. São as Proteínas Adaptadoras; cada receptor de imunidade inata possui determinado de tipo de adaptador. Ex: MyD88. 
- MyD88 é uma proteína adaptadora “universal”, pois é usada por quase todos os TLRs para ativar o fator de transcrição NF-κB. Ela vai adaptar a interação do receptor com “x”, e chamar outras proteínas (IRAK – kinase, adiciona fosfato). Com a fosforilação ela se torna ativa e consequentemente ativa o NF-κB (fator de transcrição). 
- Proteína inibidora do NF-kB (bloqueia aminoácidos básicos) – NF-kB não vai para o núcleo, permanece no citoplasma, pois é bloqueada a estimulação do PAMP/DAMP. 
 *Proteína inibidora do NF-kB fosforilada (se dissocia) não interage com o NF-kB, que vai para o núcleo e se liga a região promotora. Ocorre a transcrição dos genes pró- inflamatórios. 
· A sinalização que vai ativar os Interferons (IFN) do tipo I, vão ativar o fator regulador de interferon (ILF), que vai para o núcleo transcreve-los. 
· IFN α e IFN β (tipo I) são produzidos – pode atuar sobre ela mesma e sobre as células vizinhas não infectadas - e vão gerar atividade antiviral. 
 *Sobre ela mesma = apoptose (vírus não consegue replicar); 
 Célula vizinha = produzem enzimas antivirais (ex: degrada o RNA viral).
· Células que possuem receptor desse tipo de interferon vão recebe-los. Se uma célula não infectada consegue reconhecer este interferon ela se tornará resistente a infecção do vírus.
· Inflamassoma (receptor na inflamação crônica) – produz gene pró-inflamatório que codifica proteína pró IL-1-β. Junta várias proteínas (ASP, Caspase I -desativada). 
Resumo:
· A resposta imune inata é formada por vários componentes corporais; com barreiras epiteliais (física) que possuem receptores que podem gerar inflamação do lado externo e induzir o microrganismo a sair. Mas se ele entrar, os fagócitos e as células apresentadoras de antígenos + NKs, que também possuem receptores específicos, vão eliminá-los. 
· Como a resposta imune inata vai estimular a resposta adaptativa¿ 
A resposta imune adaptativa é mediada pelos Linfócitos, que devem ser capazes de reconhecer os agentes estranhos. Porém a resp imune adapt precisa receber moléculaspró inflamatórias ou antivirais, da resposta imune inata, para ativar os linfócitos (e entrar em expansão clonal).
 - É necessário a presença do antígeno microbiano + presença das moléculas induzidas (citocinas inflamatórias ou antivirais) pela resposta imune inata, para que ocorra a resposta imune adaptativa.
· Regulação da resposta imune inata – limiar
Disparo de respostas regulatórias, que possuem função de limitar os danos teciduais (fisiologicamente). 
· Controle do feedback negativo: Se estiver produzindo muita inflamação haverá um sinal de parada da mesma, para evitar danos. (pico de inflamação e pico de desinflamação). 
· Mecanismos de anti- inflamação (indutores do bloqueio da ação): 
· Interleucina 10 (IL- 10); um dos principais bloqueadores da resposta inflamatória – inibe citocina.
· Antagonista natural de IL-1: Molécula que compete com IL-1- β, e vai se ligar ao mesmo receptor, nas células extremamente inflamatórias. (IL-1 é produzida frente a ativação do inflamassoma, que quando em excesso deve parar). 
* Pessoas com artrite reumatoide usam esse Antagonista, para evitar a resposta inflamatória.
· Ação da citosina TNF- α: é inflamatória, produzida logo após o NF-Kb ir para o núcleo. Na inflamação local é muito eficaz, pois faz com que os leucócitos cheguem até o local da infecção (através de permeabilidade dos vasos sanguíneos). E de forma sistêmica, gera uma resposta protetora, tendo um dos principais efeito a atuação na medula óssea para produzir mais leucócitos. Além de atuar no cérebro, levando à febre (que diminui o metabolismo de microrganismos). 
*Aumento de leucócito circulante: processo infeccioso. 
Portanto se tudo for em grande quantidade começa a surgir os efeitos patológicos do TNF- α (e das demais citocinas inflamatórias); gerando choque séptico – resposta inflamatória em toda região corporal (permeabilidade no corpo inteiro). Forma trombos (tentativa de barrar saída de liquido), débito cardíaco cai, etc = morte causada por resposta imune exacerbada. 
4) ANTÍGENOS E ANTICORPOS
· ANTICORPO é uma proteína em forma de Y produzida pelos Plasmócitos (Linfócitos B amadurecidos – Resposta imune humoral). Pode ser encontrado livre no sangue ou como receptor de superfície de Linfócito B – BCR (que quando ativado produz outros anticorpos iguais a ele). 
· Estrutura: Dividido em quatro cadeias polipeptídicas (2 leves e 2 pesadas), com duas regiões: Cadeia leve/Região variável (“bracinhos” Y) – reconhecimento e encaixe de um antígeno especifico; e Cadeia pesada/Região Constante (“rabinho”) – que vai definir o tipo de anticorpo (região efetora). 
Na região variável é onde ocorre a ligação do antígeno (causador da infecção), e na região constante é onde há ligação de fagócitos. 
* Duas enzimas → Separa regiões funcionais
 - Papaína (2 FAB / 1 FC) Região cristalizável (resposta efetiva)
 Fragmenta ligação ao antígeno
 
 - Pepsina
· Funções do anticorpo: Não possuem ações diretas para matar o invasor, eles funcionam como AJUDA para o sistema imunológico. 
· Opsonização (processo fundamental da resposta imune): anticorpo cobre o microrganismo invasor para facilitar que ele seja fagocitado (neutraliza-o). Facilita o “trabalho” das outras células imunes, pois dessa forma os antígenos não se espalham nos tecidos. 
· Neutralização: Anticorpo neutraliza receptores e enzimas (se ligam para não deixar vírus e bactérias se ligarem).
· Aglutinação: Quando o anticorpo entra em contato com uma substancia estranha, ele junta tudo em um aglomerado e aglutina, neutralizando-a.
· Fixação do sistema complemento: Outras proteínas que destroem parede celular de células estranhas. 
· Precipitação de antígenos: Ficam agregados em pequenas partículas e param de funcionar.
· Tipos diferentes de Anticorpos: Depende das cadeias pesadas.
· IgG (Imunoglobulina G) – produzidos pelos plasmócitos e células de memória, são os mais prevalentes; atravessa a placenta – passa para o feto. É o principal que opsoniza; 
· IgD – encontrado somente como receptor de célula B, não é circulante;
· IgA – Presente em mucosas e secreções serosas (leite materno – transferida para o bebe na amamentação);
· IgM (pentâmero) – Primeira classe de anticorpo a ser produzida (1º contato). Consegue capturar vários antígenos ao mesmo tempo;
· IgE – Presente em reações alérgicas (ex: rinite) e infecções parasitarias (microrganismo grandes).
· ANTÍGENOS: Substancias estranhas que provocam resposta imune em linfócitos específicos. É qualquer substancia que se liga a uma molécula de anticorpo, e possui um imunógeno (parte que desencadeia resposta imune).
· Antígenos podem ser conformacionais ou lineares. 
· A parte dos antígenos que é reconhecida pelos linfócitos ou anticorpos é o epítopo, e um antígeno pode possuir muitos deles (específicos). 
· Hapteno: moléculas pequenas de antígenos que não causam resposta imune, a não ser que esteja presa a outras substancias. 
· Superantígenos: estimulante potente de célula T, que provocam resposta imune exacerbada (Ex: Síndrome do choque toxico – bactéria produz um superantígeno). 
· Alérgenos: provocam reação alérgica, que podem ser tão fortes ao ponto de gerar um choque anafilático. 
· Autoantígeno: moléculas próprias que causam reação imune (doença autoimune).
→ RESPOSTA IMUNE INICIAL (primeiro contato com um antígeno especifico): pós exposição (10-12 dias) há produção de anticorpos específicos, sendo que o primeiro a ser produzido é o IgM. Depois disso, tem um pico de produção de IgM e o começo da produção do IgG. Pós infecção a produção cai, e só permanece IgG no sangue (memória). Numa segunda infecção a produção de IgM e IgG começará já nos primeiros 3 dias de contato, e os sintomas serão quase imperceptíveis. 
· Uso de anticorpos para diagnostico de doenças infecciosas (testes rápidos). Quando há uma infecção recente, o IgM estará positivo/alto. Depois de passar a infecção vê-se IgG no sangue (dosando isso eu consigo ver se já houve infecção prévia por um patógeno especifico – IgG negativo é quando nunca houve a doença).
 
· Doença do Soro: reação exagerada do sistema imune. A doença do soro é uma reação imunológica tardia de hipersensibilidade, devido à união de um anticorpo com um antígeno. o sistema imunológico da pessoa identifica uma proteína do soro do doador como estranha ao organismo e desenvolve anticorpos contra ela, os quais se ligam à proteína, criando “complexos imunológicos” que se depositam em vários tecidos e órgãos, originando os sintomas.
 
5) DESENVOLVIMENTO DE LINFÓCITOS
· Maturação dos linfócitos: Local especifico: Órgãos linfoides primários (Medula óssea e Timo) (→ Progenitor linfoides comuns → Linfócitos B ou T).
· Maturação é quando os linfócitos apresentam, na membrana plasmática, algumas características especificas de diferenciação, ex: Linfócitos T possuem os receptores de célula T (TCR) e os Linfócitos B os BCR, e depois vão para os órgãos linfoides secundários (prontos para desenvolver uma resposta efetiva contra os agentes estranhos). 
- O BCR é uma imunoglobulina associado a membrana, e o TCR só possui duas cadeias (alfa e beta).
· Desenvolvimento dos Linfócitos:
· Se for se desenvolver em um Linfócito B, a célula precisa expressar o gene que codifica o BCR, e Linfócito T o gene do TCR.
· Etapas: 
· Comprometimento de células progenitoras com linhagem de LT ou LB: Célula hematopoiética se transforma em Linfócito;
· Proliferação: Mitoses sucessivas (Aumentar progenitoras linfoides);
· Rearranjo gênico de receptores de antígenos: Progenitor Linfoide Comum faz rearranjo gênico/ recombinação genética;
· Eventos de seleção: Células com capacidade funcional;
· Subpopulação funcionais e fenotipicamente diferentes de LT e LB: exs: TCD4, TCD8, etc. 
Contato com Antígeno: A partir da maturação (antígenos próprios). Somente nos órgãos linfoides secundários começa a reconhecer Antígenos estranhos.
1. Comprometimento das células progenitoras: 
As células tronco hematopoiéticas (CTH) são pluripotentes,que podem se transformar em qualquer tipo de célula, dependendo do estimulo que ela recebe (fatores de transcrição). Se a célula progenitor linfoide comum está na Medula será um Linfócito B, e se estiver no Timo será um Linfócito T.
- Fonte das células tronco hematopoiética: Medula óssea ou fígado fetal. 
2. Proliferação das células progenitoras: 
Aumento do número (proliferação) de progenitores linfoides comuns, pela indução da Interleucina 7 (IL-7), nos órgãos linfoides primários. As células progenitoras possuem receptores para a IL-7 (que são produzidas na Medula ou no Timo), que quando ligada vai expandir (mitose). 
- Existem pessoas que possuem Mutação no gene que codifica a IL-7 ou seu receptor; sendo assim não estimulam a proliferação da célula progenitora, que consequentemente não produz linfócitos T – Doença de X-SCID (Imunodeficiência combinada grave ligada ao X).
3. Rearranjo dos genes codificadores de receptores de linfócitos:
· Recombinação V(D)J: vai gerar a possibilidade dos genes, que codificam os receptores, de se recombinarem para se expressar.
→ Cada receptor deve ser único para célula, através da organização dos genes, para reconhecer antígenos diferentes. 
→ Não depende do contato com o antígeno (pois é variável/aleatório).
→ Éxons possuem região variável (v), região de diversidade (d) e região de junção (j) – combinação dos três (aproximação de regiões, corte por uma enzima e junção), gera a Recombinação V(D)J. 
Ex: BCR e TCR possuem as três regiões ligada a uma região constante na membrana da célula. 
(“Um gene enorme com v,d e j gera linfócitos diferentes com outros v,d e j aleatórios”).
4. Seleção de linfócitos em desenvolvimento: (Pré-linfócito)
Pós recombinação, a RNA polimerase transcreve o gene e expressa o pré-linfócito (já com receptor) em uma proteína.; agora é o momento da seleção de linfócitos que fez isso corretamente. 
· Pontos de controle:
→ Produção bem-sucedida de uma das cadeias dos receptores.
→ Montagem do receptor completo.
Ex: No BCR é produzida duas cadeias pesadas (1º ponto de checagem) e depois as duas cadeias leves (2º ponto de checagem) = Montagem do receptor completo. No linfócito B primeiro é feito a cadeia β, depois a cadeia α. 
Depois de ver que a montagem está ok, a célula “desafia” os Linfócitos funcionalmente. Se for funcional, vai ser maturado (órgãos linfoides secundários) = Linfócito Maduro (pode reconhecer antígenos estranhos).
· Se não possuir capacidade de reconhecer/produzir cadeias = Pré-linfócito morre (recombinação não deu certo) – morte por negligencia. 
· Após serem formados, se reconhecerem “algo” muito forte nos órgãos linfoides primários (próprio) vão ser selecionadas negativamente = Linfócito morre, para não desenvolver uma doença autoimune. Tem que ter reconhecimento fraco do antígeno próprio (selecionada positivamente). 
- Em uma doença autoimune essa célula não morre (ERRO), porque nem todos os antígenos próprios estão nos linfoides primários e com a recombinação aleatória pode haver um receptor que reconheça algo próprio fora do linf primário. 
· A seleção negativa é dada por um processo normal de Apoptose (morte celular programada). 
· Linfócito B tem uma “segunda chance” (quando reconhece fortemente um antígeno próprio) de produzir receptores funcionais diferente e ser selecionado positivamente. 
· Processo dura de 3 a 5 dias (até maturação dos linfócitos). As células produzidas vão ficar armazenadas nos gânglios linfáticos e baço, até reconhecer antígeno estranho. 
· Idosos possuem Imunossenescência (deterioração natural do sistema imunológico produzido pelo envelhecimento) – “perda” de linfócitos. 
6) ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS, MHC E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS
- Nem toda resposta imunológica acontece com o contato prévio do antígeno. 
· Diferença de ativação do Linfócito B e do Linfócito T: 
· Linfócito B = reconhecimento direto
 -Antígeno interage diretamente com o BCR;
 -Resultado = Ativação do LB
· Linfócito T = reconhecimento indireto
 -Antígeno é apresentado ao TCR;
 -Molécula mediadora: MHC presente nas APCs (célula apresentadora de antígeno);
 -Resultado = Ativação do LT.
· Para ativar um Linfócito é preciso do reconhecimento do agente estranho (direta ou indiretamente). E esta ativação vai transformar os linfócitos (após a expansão clonal) em células efetoras funcionais (para eliminar antígenos) e uma população de células de memória. 
 Toda vez que há ativação de Linfócito é gerado Memória Imunológica. 
1. Ativação do Linfócito B: 
· BCRs: Receptor de célula B – reconhece o epítopo do antígeno;
· Reconhecimento direto na sua conformação nativa intacta (nos órgãos linfoides secundários) – ele reconhece as proteínas enoveladas dos antígenos originalmente, e não desnaturada. 
Possui uma ativação direta = Ativação Timo-independente (não depende de ação de outras células). 
· Linfócito B ativados = Plasmócito – secreta anticorpos, que neutraliza agentes estranhos, e volta a homeostase (como células de memória – posteriormente entram em expansão clonal direto).
2. Ativação do Linfócito T:
· TCRs: Receptores de célula T, que não reconhece os antígenos diretamente; 
· Funções primordiais das células T:
· Erradicação do microrganismo infeccioso, quando está dentro de uma célula, através do apoptose;
· Ativação de células do sistema imune (macrófagos, DCs, LBs...) – Ativação Timo-dependentes.
· Linfócitos T dependem da ação de células APCs (células apresentadoras de antígenos) para reconhecer e chegar nos órgãos linfáticos secundários = reconhecimento indireto; 
→ Células APCs carregam os antígenos através das moléculas MHC (Complexo Principal de Histocompatibilidade) para mostrar para o TCR.
Tipos de MHCs (carregam antígenos dentro dele):
· MHC de classe I 
· MHC de classe II
A escolha depende do local e tipo do antígeno (citoplasmático x endossomal); é um processo especializado e coordenado. 
· Célula apresentadora de antígenos (APC) – características: 
· Presença de complexos MHC-peptídeo (capaz de expressar a molécula de MHC na sua membrana) – pedaços de antígenos;
· Possuem moléculas coestimuladores;
· Têm que ser ativada pela Resposta Imune Inata – gera resposta inflamatória ou antiviral.
· Produção de citocinas (moléculas de comunicação).
· MHC - Complexo H-2